Эвушелд

Содержание

rxlist.com, 2023.

grls.rosminzdrav.ru, 2023.

Тиксагевимаб, ингибитор прикрепления спайковых белков SARS-CoV-2, представляет собой моноклональное антитело человеческого IgG1_k, вырабатываемое в клетках яичника китайского хомячка (Chinese hamster ovary, CHO) с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Молекулярная масса составляет примерно 149 кДа.

Цилгавимаб, ингибитор прикрепления спайковых белков SARS-CoV-2, представляет собой моноклональное антитело человека IgG1_k, вырабатываемое в клетках CHO с помощью технологии рекомбинантной ДНК. Молекулярная масса составляет примерно 152 кДа.

Механизм действия

Тиксагевимаб и цилгавимаб представляют собой рекомбинантные человеческие моноклональные антитела класса IgG1_k, имеющие аминокислотные замены в кристаллизующемся фрагменте для увеличения T_1/2 и снижения эффекторной функции антител и потенциального риска антителозависимого усиления инфекции. Тиксагевимаб и цилгавимаб могут одновременно связываться с неперекрывающимися эпитопами рецептор-связывающего домена (Receptor Binding Domain, RBD) шиповидного белка SARS-CoV-2. Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб связываются с шиповидным белком с равновесными константами диссоциации К_D 2,76 пМ, 13,0 пМ и 13,7 пМ соответственно, блокируя его прикрепление к рецептору АПФ-2 человека, что приводит к предотвращению проникновения и эффективной нейтрализации вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб блокируют связывание RBD с рецептором АПФ-2 человека при IC₅₀ 0,32 нМ (48 нг/мл), 0,53 нМ (80 нг/мл) и 0,43 нМ (65 нг/мл) соответственно.

Противовирусная активность

По результатам анализа нейтрализации вируса SARS-CoV-2 с использованием клеток Vero Е6 было выявлено, что тиксагевимаб, цилгавимаб и комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб нейтрализуют вирус SARS-CoV-2 (изолят USA-WA1/2020) при полумаксимальной эффективной концентрации (ЕС₅₀) 60,7 пМ (9 нг/мл), 211,5 пМ (32 нг/мл) и 65,9 пМ (нг/мл) соответственно. Данные значения, полученные in vitro, коррелируют с полученной in vivo клинически эффективной концентрацией тиксагевимаба и цилгавимаба в виде набора в сыворотке крови — 2,2 мкг/мл.

Противовирусная резистентность

Был выполнен серийный пассаж в культуре клеток SARS-CoV-2 или рекомбинантного вируса везикулярного стоматита, кодирующего шиловидный белок SARS-CoV-2 (псевдовирус), в присутствии отдельно цилгавимаба и тиксагевимаба, а также в присутствии комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб. Устойчивые варианты вируса были определены в серии пассажей в присутствии цилгавимаба, но не тиксагевимаба или комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб.

В исследованиях нейтрализации с использованием рекомбинантного псевдовируса SARS-CoV-2, содержащего отдельные замены в шиповидном белке, обнаруженные в распространяющемся SARS-CoV-2, варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному тиксагевимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке F486S (>600 раз) и F486V (в 121–149 раз); варианты вируса со сниженной чувствительностью к одному цилгавимабу включали штаммы с аминокислотными заменами в шиповидном белке R346I (>200 раз), К444Е (>200 раз) и K444R (>200 раз).

Комбинация тиксагевимаб + цилгавимаб показала полную или практически полную нейтрализующую активность в отношении псевдотипированных вирусоподобных частиц и/или вариантов живого вируса SARS-CoV-2 с вариантами штаммов, содержащих все замены в шиповидном белке, а именно альфа (В.1.1.7), бета (В.1.351), гамма (Р.1), дельта (В.1.617.2), дельта [+K417N] (AY.1/AY.2), омикрон (ВА.2). Псевдотипированные вирусоподобные частицы с шиповидным белком и аутентичной сниженной чувствительностью к комбинации тиксагевимаб + цилгавимаб приведены в таблице 1.

Продолжается сбор данных для получения дополнительной информации о том, как малое снижение активности, наблюдаемое по результатам анализов аутентичного вируса SARS-CoV-2 или псевдотипированных вирусоподобных частиц, может коррелировать с клиническими исходами.

Таблица 1

Данные по нейтрализации вариантов псевдовируса и аутентичного вируса SARS-CoV-2 комбинацией тиксагевимаб + цилгавимаб

^aДиапазон сниженной активности in vitro в нескольких группах сопутствующих аминокислотных замен и/или в испытательных лабораториях с использованием анализов исследовательского класса; средняя кратность изменения половины максимальной IC₅₀ моноклонального антитела, необходимой для снижения инфекции на 50% по сравнению с эталонным штаммом дикого типа.

^bБыли проанализированы псевдовирусы, экспрессирующие полноразмерный вариант шиловидного белка вируса SARS-CoV-2 и отдельные характерные замены в шиповидном белке, за исключением L452Q, включая альфа (+L455F, Е484К, F490S, Q493R и/или S494P) и дельта (+K417N), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.

^cБыли проанализированы аутентичные вирусы SARS-CoV-2, экспрессирующие полноразмерный вариант шиповидного белка, включая альфа (+Е484К или S494P), содержащие дополнительные указанные замены в RBD, которые больше не обнаруживаются или обнаруживаются на крайне низком уровне в этих линиях.

^dМаловероятно, что тиксагевимаб и цилгавимаб при совместном применении будут обладать активностью против данного варианта вируса.

^eИнформация в таблице соответствует данным, полученным «Монограм Байосаенс» (Сан-Франциско; в сотрудничестве с FDA). По данным, полученным в Оксфордском университете, кратность снижения чувствительности псевдовируса составила >10000, а IC₅₀ (нг/мл) псевдовируса составила >10000.

н/о — не определено;

RBD-рецептор — связывающий домен.

Неизвестно, как данные о чувствительности к нейтрализации псевдовируса или аутентичного вируса SARS-CoV-2 коррелируют с клиническим исходом.

В ходе клинического исследования PROVENT были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 21 пациента, инфицированного COVID-19 (6 пациентов получали тиксагевимаб и цилгавимаб, 15 пациентов получали плацебо). При значении доли аллелей >25% 14 пациентов были инфицированы вариантами вируса, вызывающими обеспокоенность или интерес, включая 8 пациентов со штаммом альфа (В.1.1.7) (8 пациентов из группы плацебо), 1 пациента со штаммом бета (В.1.351) (1 пациент, получавший тиксагевимаб и цилгавимаб), 3 пациентов со штаммом дельта (В.1.617.2) (3 пациентов из группы плацебо) и 2 пациентов со штаммом эпсилон (В. 1.429) (2 пациента, получавшие комбинацию тиксагевимаб + цилгавимаб). Кроме того, была обнаружена такая замена в RBD шиповидного белка с долей аллелей >3%, как V503F, в группе применения тиксагевимаба и цилгавимаба.

Возможно, что варианты, резистентные к тиксагевимабу и цилгавимабу, в совокупности могут проявлять перекрестную резистентность к другим моноклональным антителам, воздействующим на RBD вируса SARS-CoV-2. Тиксагевимаб + цилгавимаб в комбинации сохраняли активность против псевдовирусов, несущих отдельные замены в шиповидном белке вируса SARS-CoV-2 (E484D/K/Q, F490S, Q493R, S494P, K417E/N, D420N, K444Q, V445A, Y453F, L455F, N460K/S/T, F486V и Q493K), выделенных в вариантах с устойчивостью к другим моноклональным антителам, направленным против RBD шиповидного белка вируса SARS-CoV-2.

В ходе клинического исследования TACKLE были получены результаты секвенирования вируса, полученного при визите в клинику у 834 пациентов (413 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 421 пациент, получавший плацебо). При значении доли аллелей >25 % наблюдали пропорциональное соответствие в группах пациентов, инфицированных вариантами вируса, вызывающими обеспокоенность или интерес, включая пациентов со штаммом альфа (139 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 119 пациентов, получавших плацебо), бета (только 1 пациент в группе плацебо), гамма (37 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 46 пациентов, получавших плацебо), дельта (33 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 33 пациентов, получавших плацебо), лямбда (11 пациентов, получавших тиксагевимаб и цилгавимаб, и 9 пациентов, получавших плацебо) и мю (только 2 пациента в группе плацебо).

Фармакодинамика

По результатам исследования PROVENT, после однократного в/м введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба средние геометрические титры (Geometric mean titres, GMT) нейтрализующих антител через 7 (n=891), 28 (n=954), 57 (n=43) дней после введения были аналогичны GMT, наблюдавшимся в исследовании I фазы у здоровых добровольцев, и были в 16, 22, 17 раз выше соответственно, чем GMT, полученные по результатам анализа плазмы пациентов, выздоровевших после COVID-19 (GMT=30,8).

Иммуногенность

По результатам исследования PROVENT, после однократного введения тиксагевимаба и цилгавимаба в виде набора (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) на 183-й день у 0,8 % пациентов (6 из 716) наблюдали появление антител к тиксагевимабу, у 1,1 % пациентов (7 из 644) к цилгавимабу и у 1,3 % (10 из 743) к тиксагевимабу и цилгавимабу в виде набора. Отсутствовали данные о взаимосвязи наличия антител к лекарственному препарату и эффективности и безопасности. По результатам исследования TACKLE, на 169-й день после введения дозы тиксагевимаба и цилгавимаба в виде набора (300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба), у 5,2 % (14 из 271) пациентов, у которых оценивалось наличие антител к лекарственному препарату, были выявлены антитела к тиксагевимабу, у 10,7% (33 из 307) — к цилгавимабу и у 10,7% (37 из 346) — к тиксагевимабу и цилгавимабу в виде набора.

Фармакокинетика

Фармакокинетика тиксагевимаба и цилгавимаба сопоставима, линейна и пропорциональна дозе в диапазоне от 150 мг тиксагевимаба, 150 мг цилгавимаба до 1500 мг тиксагевимаба, 1500 мг цилгавимаба при однократном в/в введении. Пропорциональность доз подтверждена результатами популяционного анализа значений фармакокинетических параметров у здоровых добровольцев и пациентов, включенных в клиническое исследование TACKLE, после в/м введения цилгавимаба и тиксагевимаба.

Всасывание

После в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба здоровым добровольцам, среднее (коэффициент вариации, %) значение С_mах составило 16,5 мкг/мл (35,6%) для тиксагевимаба и 15,3 мкг/мл (38,5%) для цилгавимаба при Т_mах 14 дней. Согласно расчетам, абсолютная биодоступность после в/м введения однократной дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба составила 68,5% для тиксагевимаба и 65,8 % для цилгавимаба. После в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба пациентам с COVID-19 легкой и среднетяжелой степени, принимавшим участие в исследовании TACKLE, среднее (коэффициент вариации, %) значение С_mах тиксагевимаба составило 21,9 мкг/мл (61,7%), а С_mах цилгавимаба — 20,3 мкг/мл (63,6 %), которые были достигнуты при Т_max 15 дней.

Распределение

На основании данных фармакокинетического моделирования центральный V_d тиксагевимаба составил 2,72 л, а цилгавимаба — 2,48 л. Периферический V_d тиксагевимаба составил 2,64 л, а цилгавимаба — 2,57 л.

Метаболизм

Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб будут расщепляться на пептиды малого размера и аминокислоты путем катаболизма таким же образом, как и эндогенные антитела IgG.

Выведение

Клиренс тиксагевимаба составил 0,041 л/сут, клиренс цилгавимаба — 0,041 л/сут, при этом вариабельность у пациентов составила 21% и 29% соответственно. Расчетный средний конечный Т_1/2 в популяции составил 89 дней для тиксагевимаба и 84 дня для цилгавимаба. В исследовании PROVENT после однократного в/м введения 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба медиана концентрации тиксагевимаба и цилгавимаба в виде набора в сыворотке крови на 183-й день составила 8,3 мкг/мл (от 1,3 до 19,5 мкг/мл). В исследовании TACKLE после однократного в/м введения 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба геометрическая средняя концентрация в сыворотке крови на 29-й день составила 37,2 мкг/мл. На основании популяционного фармакокинетического моделирования ожидается, что C_min в сыворотке крови через 9 мес после однократного в/м введения дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба будут равны концентрациям в сыворотке крови через 6 мес после однократного в/м введения дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба. Инфекция COVID-19 не влияла на клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба. Отсутствовала клинически значимая разница в клиренсе тиксагевимаба или цилгавимаба у пациентов с COVID-19, включенных в исследование TACKLE, и пациентов, включенных в исследования профилактики COVID-19.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Пациенты с нарушением функции почек. Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции почек на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся в неизмененном виде с мочой. Таким образом, ожидается, что нарушение функции почек не окажет значительного влияния на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба. Кроме того, ожидается, что диализ также не повлияет на фармакокнетику тиксагевимаба и цилгавимаба.

По данным популяционного фармакокинетического анализа, клиренс тиксагевимаба и цилгавимаба у пациентов с нарушением функции почек легкой (n=978) или умеренной (n=174) степени не отличается от такового у пациентов с нормальной функцией почек. Популяционная модель фармакокинетики не позволяет сделать какие–либо выводы, поскольку было недостаточно пациентов (n=21) с тяжелым нарушением функции почек.

Пациенты с нарушением функции печени. Специальные исследования по изучению влияния нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. Ожидается, что влияние нарушения функции печени на фармакокинетику тиксагевимаба и цилгавимаба будет незначительным. Ожидается, что тиксагевимаб и цилгавимаб подвергаются катаболизму в различных тканях путем протеолитического расщепления до аминокислот и превращения в другие белки, поэтому не ожидается, что нарушение функции печени повлияет на экспозицию тиксагевимаба и цилгавимаба.

Пациенты пожилого возраста. Среди 2560 пациентов, включенных в объединенный анализ фармакокинетики 21% (n=534) были в возрасте 65 лет и старше, а 4,2% (n=107) — в возрасте 75 лет и старше. Отсутствуют значимые клинические различия фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у пожилых (≥65 лет) и молодых пациентов.

Детский возраст. Оценка фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба у лиц младше 18 лет не проводилась. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования и симуляции, ожидается, что при применении препарата согласно рекомендуемой схеме дозирования концентрация тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови детей в возрасте 12 лет и старше и с массой тела не менее 40 кг будет сопоставима с концентрацией в сыворотке крови взрослых пациентов, поскольку в клинических исследованиях для изучения применения для профилактики и для лечения COVID-19 участвовали взрослые пациенты с аналогичной массой тела.

Пациенты с избыточной массой тела. По результатам популяционного фармакокинетического моделирования наблюдалось снижение концентрации тиксагевимаба и цилгавимаба в сыворотке крови пациентов с избыточной массой тела. Среднее прогнозируемое значение концентрации в сыворотке крови взрослых пациентов с массой тела >95 кг после одной дозы тиксагевимаба 150 мг и цилгавимаба 150 мг в/м было приблизительно на 37% ниже, чем у взрослых пациентов с массой тела 65 кг.

Другие особые группы пациентов. По данным популяционного фармакокинетического анализа, пол, возраст, раса, этническая принадлежность, наличие сердечно-сосудистых заболеваний, сахарного диабета и недостаточность иммунной системы не оказывают клинически значимого влияния на профиль фармакокинетики тиксагевимаба и цилгавимаба.

Препарат показан к применению у взрослых пациентов от 18 лет с целью:

• доконтактной профилактики новой коронавирусной инфекции COVID-19 у пациентов:

- которые в настоящее время не инфицированы SARS-CoV-2 и, насколько известно, не контактировали с лицом, инфицированным SARS-CoV-2, и имеют умеренное или тяжелое снижение иммунитета вследствие патологического состояния или применения иммуносупрессивных лекарственных препаратов или терапии, и у них отсутствует адекватный иммунный ответ на вакцинаницию против COVID-19;

- которым не рекомендована вакцинация имеющейся вакциной против COVID-19 в соответствии с одобренным или утвержденным графиком, вследствие ранее перенесенной тяжелой нежелательной реакции (например, тяжелая аллергическая реакция) на вакцину(ы) против COVID-19 и/или компонент(ы) вакцины против COVID-19 (см. «Меры предосторожности»);

• лечения новой коронавирусной инфекции COVID-19 легкой и средней степени тяжести с повышенным риском прогрессирования заболевания до тяжелой формы (см. «Меры предосторожности»).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• повышенная чувствительность к тиксагевимабу или цилгавимабу;
• детский возраст до 18 лет;
• беременность;
• период грудного вскармливания.

Беременность

Данные о применении тиксагевимаба и цилгавимаба у беременных женщин ограничены. Доклинические исследования репродуктивной токсичности тиксагевимаба и цилгавимаба не проводились. В исследовании перекрестной реактивности тиксагевимаба и цилгавимаба на тканях плода человека связывание обнаружено не было.

Известно, что антитела человеческого IgG₁ проникают через плацентарный барьер, следовательно, тиксагевимаб и цилгавимаб могут передаваться от матери к развивающемуся плоду. Неизвестно, дает ли потенциальное применение тиксагевимаба и цилгавимаба пользу или создает риск для развивающегося плода. Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидыша неизвестен. У всех беременностей есть фоновый риск врожденного порока, потери или других неблагоприятных исходов.

Тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора противопоказаны во время беременности.

Женщинам детородного возраста следует использовать эффективные методы контрацепции во время применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора, и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы.

Грудное вскармливание

Неизвестно, экскретируются ли тиксагевимаб и цилгавимаб в женское молоко и молоко животных. Отсутствуют данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на выработку молока. Известно, что материнские Ig присутствуют в женском молоке. Нельзя исключить риск для ребенка, получающего грудное вскармливание. Тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора противопоказано применять при грудном вскармливании. В случае применения препарата следует прекратить грудное вскармливание.

Фертильность

Данные о влиянии тиксагевимаба и цилгавимаба на фертильность человека отсутствуют.

Краткая характеристика профиля безопасности

В общей сложности в рамках исследований III фазы по изучению профилактического действия тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора 4210 взрослых пациентов получили 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба в/м. Наиболее частыми нежелательными реакциями (>1%) являлись реакции в месте введения (1,3% ) и гиперчувствительность (1,0%). В исследовании III фазы по изучению применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора, для лечения COVID-19 участвовали 452 негоспитализированных взрослых пациента с COVID-19 легкой или среднетяжелой степени, которым вводили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба в/м. Общий профиль безопасности у пациентов, которые получили 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба для лечения COVID-19 легкой или среднетяжелой степени, был в целом сопоставим с общим профилем безопасности у пациентов, получивших препарат в дозе 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19.

Наиболее частой нежелательной реакцией (>1%) была реакция в месте введения (2,4%).

Нежелательные реакции

Нежелательные реакции сгруппированы по системно-органным классам MedDRA и представлены в таблице 2. Внутри каждого класса нежелательные реакции перечислены в порядке убывания частоты, а внутри одной категории частоты — в порядке убывания серьезности. Частота возникновения нежелательных реакций представлена в следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000); частота неизвестна (на основании имеющихся данных частоту оценить невозможно).

Таблица 2

Нежелательные реакции

^aЧастота приведена на основании объединенных данных клинических исследований по применению дозы 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба для профилактики COVID-19.

^bЧастота возникновения нежелательных реакций для дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба на основании данных клинического исследования TACKLE: гиперчувствительность — нечасто; реакция в месте введения — отсутствуют данные; реакция в месте инъекции — часто.

^cСогласно обобщенным данным пострегистрационных исследований и обращения препарата на рынке, данную нежелательную реакцию наблюдали в период пострегистрационного применения/обращения на рынке тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора. Достоверно определить частоту возникновения данной реакции невозможно, поскольку сообщения о ней были спонтанными и возникали в популяции, размер которой неизвестен. Поэтому частота возникновения данной нежелательной реакции определена как «частота неизвестна (на основании имеющихся данных частоту оценить невозможно)».

^dНежелательные реакции, регистрируемые как реакции, связанные с введением препарата, включали головную боль, озноб и покраснение, дискомфорт или болезненные ощущения в области инъекции.

Повторное введение

В открытом дополнительном исследовании 305 пациентам, которым ввели первую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба в исследовании PROVENT, ввели вторую дозу 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба через 10–14 мес после введения первой дозы. Средний период последующего наблюдения после введения второй дозы составил 17 дней. Общий профиль безопасности у пациентов, которым ввели вторую дозу тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора, был сопоставим с таковым после введения первой дозы.

Дети

Данные о применении препарата у детей младше 18 лет отсутствуют.

Исследования взаимодействия тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора с другими лекарственными препаратами не проводились.

Тиксагевимаб и цилгавимаб не выводятся почками и не метаболизируются ферментами печени; поэтому взаимодействие с сопутствующими лекарственными препаратами, которые выводятся с мочой или являются субстратами, индукторами или ингибиторами ферментов цитохрома Р450, маловероятно.

На основании данных популяционного фармакокинетического моделирования, вакцинация после применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора не оказала клинически значимого влияния на выведение тиксагевимаба + цилгавимаба.

Специфическое лечение передозировки тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора отсутствует. В случае передозировки оказывают общую медицинскую помощь, которая включает мониторинг показателей жизненно важных функций организма и наблюдение за общим состоянием пациента.

В клинических исследованиях при в/м введении дозы 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба и в/в введении дозы 1500 мг тиксагевимаба и 1500 мг цилгавимаба не наблюдалось дозолимитирующее токсическое действие.

В/м.

Применение тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала.

Доза для взрослых пациентов от 18 лет составляет 150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба при доконтактной профилактике COVID-19 и 300 мг тиксагевимаба и 300 мг цилгавимаба при лечении COVID-19. Дозу следует вводить в/м двумя отдельными последовательными инъекциями.

Применение тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора возможно только по назначению врача и под наблюдением квалифицированного медицинского персонала. При развитии нежелательной реакции необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию

После применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора наблюдали серьезные реакции гиперчувствительности, включая анафилаксию (см. «Побочные действия»). При появлении признаков и симптомов клинически значимой реакции гиперчувствительности или анафилаксии следует немедленно прекратить применение препарата и назначить терапию соответствующими лекарственными препаратами и (или) поддерживающую терапию.

Клинически значимые нарушения гемостаза

Как и любые препараты, вводимые путем в/м инъекций, тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора следует с осторожностью вводить пациентам с тромбоцитопенией или любыми нарушениями свертываемости крови.

Сердечно-сосудистые, тромбоэмболические осложнения

В клиническом исследовании PROVENT у пациентов в группе, получивших тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора, более часто отмечались серьезные сердечно-сосудистые нежелательные явления по сравнению с группой плацебо (0,7% в сравнении с 0,3%), в частности коронарные события (например, инфаркт миокарда). Меньшее различие наблюдалось в отношении серьезных тромбоэмболических явлений (0,5% в сравнении с 0,2%). У большинства пациентов имелись сердечно-сосудистые факторы риска и/или сердечно-сосудистые заболевания в анамнезе, которые могли бы объяснить развитие данных явлений. Причинно-следственная связь между применением тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора и данными явлениями не установлена.

У лиц с высоким риском сердечно-сосудистых или тромбоэмболических событий следует учитывать соотношение риска и пользы перед началом применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора. Пациентов следует предупредить о признаках или симптомах, указывающих на сердечно-сосудистые события (в частности, боль в груди, одышка, слабость, головокружение или обморок), и необходимости немедленно обратиться за медицинской помощью при появлении таких симптомов.

Противовирусная резистентность

Клинические исследования тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора проводились, когда преобладали штаммы альфа, бета, гамма и дельта вируса SARS-CoV-2. Эффективность тиксагевимаба и цилгавимаба в отношении некоторых циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2 со сниженной чувствительностью in vitro не установлена (см. «Фармакология»).

Исходя из клинических данных в исследовании PROVENT, ожидаемая продолжительность защитного действия после однократного введения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора (150 мг тиксагевимаба и 150 мг цилгавимаба) составляет не менее 6 мес. В связи с наблюдаемым снижением нейтрализующей активности in vitro в отношении субвариантов штамма омикрон ВА.1, ВА.1.1 (BA.1+R346K), ВА.4 и ВА.5 продолжительность защитного действия тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора против этих субвариантов в настоящее время неизвестна.

Инфекция после доконтактной профилактики или отсутствие эффективности лечения в связи с противовирусной резистентностью

Циркулирующие варианты вируса SARS-CoV-2 могут обладать резистентностью к моноклональным антителам, в т.ч. к тиксагевимабу и цилгавимабу. Сведения о нейтрализующей активности тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора в отношении вируса SARS-CoV-2 in vitro представлены в разделе «Фармакология» (таблица 1). Пациенты, которым назначены тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора для профилактики, должны быть проинформированы о возможном развитии инфекции, несмотря на введение препарата. Следует сообщить пациентам о необходимости срочного обращения за медицинской помощью при появлении признаков или симптомов COVID-19 (наиболее частыми симптомами являются повышение температуры тела, кашель, утомляемость, потеря вкуса или обоняния; наиболее тяжелыми симптомами являются затрудненное дыхание или одышка, потеря речи, способности передвигаться или спутанность сознания и боль в грудной клетке).

Решение о применении тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора для лечения COVID-19 следует принимать с учетом имеющихся сведений о характеристиках циркулирующих вариантов вируса SARS-CoV-2, в т.ч. их географическом распространении.

Вакцинация против новой коронавирусной инфекции COVID-19

Доконтактная профилактика тиксагевимабом + цилгавимабом в виде набора не заменяет вакцинацию у людей, для которых вакцинация против COVID-19 рекомендована. Лицам, которым рекомендована вакцинация против COVID-19, включая лиц с умеренным и тяжелым снижением иммунитета, которым может быть показана вакцинация против COVID-19, она должна быть проведена. У людей, которым была проведена вакцинация против COVID-19, тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора следует применять не менее чем через 2 нед после вакцинации.

Патологические состояния или терапия, которые могут привести к умеренному или тяжелому снижению иммунитета либо недостаточной иммунной реакции на вакцинацию против COVID-19, включают, но не ограничиваются перечисленным:

- активная терапия по поводу сóлидной опухоли и гематологических злокачественных опухолей;

- пересадка трансплантата сóлидного органа и применение иммуносупрессивной терапии;

- иммунотерапия с использованием Т-клеток с химерными антигенными рецепторами (Chimeric antigen receptor, CAR) или трансплантация гемопоэтических стволовых клеток (в течение 2 лет после трансплантации или иммуносупрессивной терапии);

- умеренный или тяжелый первичный иммунодефицит (например, синдром ДиДжорджи, синдром Вискотта-Олдрича);

- прогрессирующая или нелеченая ВИЧ-инфекция (люди с ВИЧ и количеством клеток CD4 <200/мм³, СПИД в анамнезе без восстановления иммунитета или клиническими проявлениями симптомного течения ВИЧ);

- активная терапия высокими дозами ГКС (т.е. >20 мг/сут преднизолона или аналогичного препарата в течение >2 нед), алкилирующими препаратами, антиметаболитами, трансплантат-связанными иммуносупрессивными препаратами, противоопухолевыми химиотерапевтическими препаратами, классифицированными как тяжелые иммуносупрессивные препараты, блокаторами фактора некроза опухоли (TNF) и иными биологическими препаратами, которые являются иммуносупрессивными или иммуномодулирующими (например, анти-В-клеточные препараты).

Критерии риска прогрессирования заболевания до тяжелой формы

Группы риска прогрессирования COVID-19 до тяжелой формы составляют пациенты, соответствующие любому из указанных критериев:

- возраст 65 лет и старше;

- возраст младше 65 лет и хотя бы одно из сопутствующих заболеваний/состояний:

a. онкологическое заболевание;

b. хроническое заболевание легких или среднетяжелая или тяжелая форма бронхиальной астмы;

c. ожирение (ИМТ >30);

d. артериальная гипертензия;

e. сердечно-сосудистые заболевания (в т.ч. инсульт в анамнезе);

f. сахарный диабет;

g. хроническое заболевание почек;

h. хроническое заболевание печени;

i. иммуносупрессия, связанная с трансплантацией сóлидного органа или костного мозга, иммунодефицитом, ВИЧ-инфекцией, применением ГКС или иммуносупрессивных препаратов;

j. СКА;

k. пациент является курильщиком или курил в прошлом.

Применение при беременности и в период грудного вскармливания

Отсутствуют данные о применении тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора у беременных женщин. Противопоказано применение тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора у беременных женщин. Женщины детородного возраста должны использовать эффективные методы контрацепции во время применения тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора и в течение не менее 30 дней после введения последней дозы. Противопоказано применение тиксагевимаба + цилгавимаба в виде набора во время грудного вскармливания.

Влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами

Тиксагевимаб + цилгавимаб в виде набора не оказывает или оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами.