Флутриксан

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

Сорафениба тозилат                               274,0 мг

(в пересчете на сорафениб)                    200,0 мг

Вспомогательные вещества:

Кроскармеллоза натрия                          36,4 мг

Гипромеллоза                                          10,2 мг

Магния стеарат                                        1,7 мг

Натрия лаурилсульфат                           1,7 мг

Целлюлоза микрокристаллическая       до 340 мг

Состав оболочки:

Опадрай розовый 03F240070                 10,0 мг

в том числе:

Гипромеллоза                                     6,0 мг

Макрогол 3350                                    2,0 мг

Титана диоксид                                  1,73 мг

Краситель железа оксид красный     0,27 мг

Круглые, двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой розового цвета.

После приема таблеток сорафениба его средняя относительная биодоступность составляет 38–49%. Период полувыведения сорафениба составляет приблизительно 25–48 часов. Прием повторных доз сорафениба в течение 7 дней приводил к 2,5–7‑кратному увеличению накопления по сравнению с приемом однократной дозы.

Равновесные концентрации сорафениба в плазме достигаются в течение 7 дней, отношение максимальной/минимальной концентрации составляет менее 2. Фармакокинетику сорафениба в равновесном состоянии в дозе 400 мг 2 раза в сутки при приеме внутрь изучали у больных раком щитовидной железы, печеночно-клеточным раком и почечно-клеточным раком. Наиболее высокую экспозицию отмечали у больных раком щитовидной железы, хотя вариабельность экспозиции была высокой для всех видов опухолей. Клиническая значимость большей площади под кривой «концентрация–время» (AUC) у больных раком щитовидной железы не установлена.

Всасывание и распределение

Максимальные концентрации (C_max) сорафениба в плазме достигаются приблизительно через 3 часа после приема внутрь. При приеме вместе с пищей с умеренным содержанием жира биодоступность сорафениба приблизительно соответствует биодоступности при приеме натощак. При приеме с пищей с высоким содержанием жира биодоступность снижается приблизительно на 29% в сравнении с приемом препарата натощак.

При назначении пероральных доз, превышающих 400 мг 2 раза в сутки, средние C_max и площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) увеличиваются непропорционально. Связь с белками — 99,5%.

Метаболизм и выведение

Метаболизм сорафениба осуществляется, главным образом, в печени путем окисления, опосредованного изоферментом CYP3A4, а также путем глюкуронирования. опосредованного UGT1A9. Конъюгаты сорафениба могут расщепляться в желудочно-кишечном тракте благодаря активности бактериальной глюкуронидазы, что позволяет реабсорбироваться неконъюгированному лекарственному средству. Одновременное применение неомицина воздействует на этот процесс, уменьшая среднюю биодоступность сорафениба до 54%. При достижении равновесного состояния на сорафениб приходится приблизительно 70–85%. Идентифицировано 8 метаболитов сорафениба, 5 из них обнаружены в плазме. Основной циркулирующий в плазме метаболит сорафениба — пиридин N‑оксид обладает in vitro активностью, сходной с активностью сорафениба, и составляет приблизительно 9–16%.

После приема внутрь дозы 100 мг сорафениба в форме раствора в течение 14 дней выводится 96% от назначенной дозы, 77% выводится через кишечник, 19% — почками в форме глюкуронидов. Неизмененный сорафениб, в количестве 51% от назначенной дозы, определяется в кале.

Фармакокинетика в особых популяциях

Анализ демографических данных свидетельствует о том, что коррекции дозы препарата в зависимости от возраста или пола не требуется.

Дети

Данные по фармакокинетике препарата у детей отсутствуют.

Почечная недостаточность

Фармакокинетику сорафениба изучали после приема однократной дозы 400 мг у больных с нормальной почечной функцией и больных, не нуждающихся в диализе, с легким (клиренс креатинина (КК) 50–80 мл/мин), среднетяжелым (КК от 30 до <50 мл/мин) и тяжелым (КК <30 мл/мин) снижением почечной функции. Влияние снижения почечной функции на фармакокинетику сорафениба не обнаружено. Для больных с легкой, среднетяжелой или тяжелой степенью почечной недостаточности, не нуждающихся в гемодиализе, необходимость в снижении дозировки отсутствует.

Печеночная недостаточность

Сорафениб выводится, главным образом, печенью. У больных печеночно-клеточным раком с легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелой (класс B по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности, фармакокинетические параметры сорафениба были такими же, как у больных с нормальной печеночной функцией. Фармакокинетика сорафениба у пациентов без печеночно-клеточного рака с легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) или среднетяжелой (класс B по классификации Чайлд-Пью) степенью печеночной недостаточности была сходной с фармакокинетикой сорафениба у здоровых людей. У больных с тяжелой степенью печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд-Пью) фармакокинетика сорафениба не изучена.

Сорафениб является мультикиназным ингибитором. Уменьшает пролиферацию опухолевых клеток in vitro.

Показано, что сорафениб подавляет многочисленные внутриклеточные киназы (c‑CRAF, BRAF и мутантную BRAF) и киназы, расположенные на поверхности клетки (KIT, FLT‑3, RET, VEGFR‑1, VEGFR‑2, VEGFR‑3 и PDGFR‑β). Полагают, что некоторые из этих киназ задействованы в сигнальных системах опухолевой клетки, в процессах ангиогенеза и апоптоза. Сорафениб подавляет рост опухоли при печеночно-клеточном раке, почечно-клеточном раке, дифференцированном раке щитовидной железы у человека.

–        Метастатический почечно-клеточный рак.

–        Печеночно-клеточный рак.

–        Местно-распространенный или метастатический дифференцированный рак щитовидной железы, резистентный к радиоактивному йоду.

–        Повышенная чувствительность к сорафенибу или любому другому компоненту препарата.

–        Беременность.

–        Период грудного вскармливания.

–        Детский возраст (эффективность и безопасность применения не установлены).

С осторожностью

Препарат следует применять с осторожностью при следующих заболеваниях:

–        кожные заболевания;

–        артериальная гипертензия;

–        повышенная кровоточивость или кровотечения в анамнезе;

–        нестабильная стенокардия;

–        перенесенный инфаркт миокарда;

–        комплексная терапия с иринотеканом и доцетакселом.

Беременность

Женщинам следует избегать наступления беременности в период лечения препаратом Флутриксан. Женщин с сохраненной репродуктивной способностью необходимо проинформировать о потенциальной опасности препарата сорафениб для плода, которая включает тератогенность, проблемы с выживанием плода и эмбриотоксичность. Во время и как минимум в течение 2 недель после терапии сорафенибом необходимо использовать надежные методы контрацепции.

Исследования сорафениба у беременных женщин не проводились. В исследованиях на животных показана репродуктивная токсичность сорафениба, включающая способность данного вещества вызывать пороки развития. В экспериментах на крысах показано, что сорафениб и его метаболиты проникают через плаценту. Предполагается, что сорафениб подавляет ангиогенез у плода.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли сорафениб с женским молоком. У животных отмечается выделение с молоком сорафениба и/или его метаболитов. Поскольку многие лекарственные средства выделяются с грудным молоком и влияние сорафениба на детей раннего возраста не изучено, женщинам следует отказаться от грудного вскармливания в период лечения препаратом Флутриксан.

Рекомендуемая суточная доза препарата Флутриксан составляет 800 мг (4 таблетки по 200 мг). Суточная доза назначается в два приема (2 таблетки 2 раза в сутки) либо в промежутках между приемами пищи, либо вместе с пищей, содержащей низкое или умеренное количество жира. При употреблении пищи с высоким содержанием жиров препарат следует принимать как минимум за 1 час до еды или через 2 часа после еды. Таблетки проглатывают, запивая стаканом воды.

Лечение продолжают до тех пор, пока сохраняется клиническая эффективность препарата или до появления его неприемлемого токсического действия. Развитие возможных нежелательных лекарственных реакций может потребовать временного прекращения и/или уменьшения дозы сорафениба.

Снижение дозы у больных метастатическим почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком

При необходимости доза препарата Флутриксан может быть снижена до 400 мг 1 раз в сутки или до 400 мг через день.

Таблица 1.

Рекомендации по снижению дозы препарата Флутриксан при развитии кожной токсичности

Снижение дозы у больных дифференцированным раком щитовидной железы

При необходимости снижения дозы препарата Флутриксан до 600 мг в сутки препарат принимают 2 раза в день (2 таблетки и 1 таблетка с интервалом 12 часов).

При необходимости доза препарата Флутриксан может быть дополнительно снижена до 400 мг в сутки (1 таблетка 2 раза в день) или до 200 мг 1 раз в день. После уменьшения выраженности нежелательных реакций, за исключением гематологических, доза препарата Флутриксан может быть увеличена.

Таблица 2.

Рекомендуемые дозы препарата Флутриксан для больных с дифференцированным раком щитовидной железы, требующих снижения дозы

Таблица 3.

Рекомендации по снижению дозы препарата Флутриксан при развитии кожной токсичности

* Если в течение 28 дней терапии препаратом Флутриксан в сниженной дозе кожная токсичность не превысит 1‑ю степень, возможно увеличение дозы препарата Флутриксан на один дозовый уровень по сравнению с уменьшенной дозой.

Отдельные группы больных

Дети

Безопасность и эффективность применения препарата Флутриксан у детей не установлена.

Коррекция дозы в зависимости от возраста больного (старше 65 лет), пола и массы тела не требуется.

Снижение функции печени

Больным со снижением функции печени классов A и B по классификации Чайлд-Пью коррекция дозы не требуется. Лечение препаратом Флутриксан больных со снижением функции печени класса C по классификации Чайлд-Пью не изучено.

Снижение функции почек

Больным с легкой, среднетяжелой и тяжелой степенью почечной недостаточности (без гемодиализа) не требуется снижения дозы препарата Флутриксан. Использование препарата Флутриксан в лечении больных, находящихся на гемодиализе, не изучено. У пациентов с риском возникновения нарушения функции почек необходимо мониторировать водно-электролитный баланс.

Перечисленные ниже нежелательные явления, отмеченные при применении сорафениба в ходе клинических исследований или на основе данных постмаркетингового применения, распределены по частоте возникновения в соответствии со следующей градацией: очень часто (≥1/10), часто (от ≥1/100 до <1/10), нечасто (от ≥1/1000 до <1/100), редко (от ≥1/10000 до <1/1000).

Для нежелательных эффектов, выявленных в процессе постмаркетинговых наблюдений и для которых не удается надежно оценить частоту или установить причинную связь с приемом препарата, указано «частота неизвестна».

В каждой частотной группе нежелательные явления представлены в порядке уменьшения их значимости.

Со стороны системы кроветворения:

Очень часто — лимфопения.

Часто — лейкопения, нейтропения, анемия, тромбоцитопения.

Со стороны сердечно-сосудистой системы:

Очень часто — кровотечения (включая кровотечения из желудочно-кишечного тракта*, дыхательных путей* и кровоизлияние в головной мозг*), повышение артериального давления.

Часто — хроническая сердечная недостаточность*, ишемия миокарда и/или инфаркт миокарда*, приливы.

Нечасто — гипертонический криз*.

Редко — удлинение интервала QT.

Частота неизвестна — аневризма, расслоение артерии.

Со стороны дыхательной системы:

Часто — ринорея, дисфония.

Нечасто — явления, сходные с интерстициальными заболеваниями легких* (включая пневмонит, лучевой пневмонит, острый респираторный дистресс-синдром, интерстициальная пневмония, пульмонит, воспаление легких).

Со стороны ножи и кожных придатков:

Очень часто — сухость кожи, кожная сыпь, алопеция, ладонно-подошвенная эритродизестезия, эритема, кожный зуд.

Часто — кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, эксфолиативный дерматит, акне, шелушение кожи, гиперкератоз, фолликулит.

Нечасто — экзема, мультиформная эритема.

Редко — возвратный лучевой дерматит, синдром Стивенса-Джонсона, лейкоцитокластический васкулит, токсический эпидермальный некролиз*.

Со стороны системы пищеварения:

Очень часто — диарея, тошнота, рвота, запор, анорексия.

Часто — стоматит (включая сухость слизистой оболочки полости рта и глоссодинию), диспепсия, дисфагия, гастроэзофагеальный рефлюкс.

Нечасто — гастрит, панкреатит, прободение желудочно-кишечного тракта*, повышение концентрации билирубина (включая желтуху), холецистит, холангит.

Редко — лекарственный гепатит*.

Со стороны нервной системы:

Часто — периферическая сенсорная нейропатия, дисгевзия.

Нечасто — синдром задней обратимой энцефалопатии*.

Частота неизвестна — энцефалопатия°.

Психические нарушения:

Часто — депрессия.

Со стороны органа слуха:

Часто — звон в ушах.

Со стороны костно-мышечной системы:

Очень часто — артралгия.

Часто — миалгия, мышечные спазмы.

Редко — рабдомиолиз, некроз челюсти.

Со стороны урогенитальной системы:

Часто — почечная недостаточность, протеинурия.

Редко — нефротический синдром.

Со стороны репродуктивной функции:

Часто — эректильная дисфункция.

Нечасто — гинекомастия.

Со стороны эндокринной системы:

Часто — гипотиреоз.

Нечасто — гипертиреоз.

Со стороны иммунной системы:

Нечасто — анафилактические реакции, реакции повышенной чувствительности (включая кожные реакции и крапивницу).

Редко — ангионевротический отек.

Нарушения лабораторных показателей:

Очень часто — гипофосфатемия, увеличение активности липазы и амилазы.

Часто — транзиторное повышение активности трансаминаз (аспартатаминотрансфераза, аланинаминотрансфераза), гипокальциемия, гипокалиемия, гипонатриемия, гипогликемия.

Нечасто — дегидратация, транзиторное повышение активности щелочной фосфатазы, отклонение от нормального значения международного нормализованного отношения (МНО) и протромбина.

Прочие:

Очень часто — повышенная утомляемость, болевой синдром различной локализации (в том числе боль в ротовой полости, боль в животе, боль в костях, боль в области опухоли, головная боль), снижение массы тела, инфекции, повышение температуры тела.

Часто — астения, гриппоподобный синдром, воспаление слизистых оболочек.

*– Неблагоприятные реакции могут иметь угрожающие жизни последствия или летальный исход. Такие явления происходили либо нечасто, либо реже чем нечасто.

°– Случаи были зарегистрированы в постмаркетинговых условиях.

В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы заметно чаще наблюдались ладонно-подошвенная эритродизестезия, диарея, алопеция, снижение массы тела, гипертензия, гипокальциемия, кератоакантома/плоскоклеточный рак кожи, чем у пациентов с почечно-клеточным раком и печеночно-клеточным раком.

Индукторы CYP3A4

Препараты, индуцирующие активность CYP3A4 (например, рифампицин, фенитоин, карбамазепин, фенобарбитал, дексаметазон и препараты, содержащие экстракт травы зверобоя) могут увеличивать метаболизм сорафениба и, таким образом, снижать его концентрацию в организме.

Продолжительный одновременный прием сорафениба совместно с рифампицином приводил к уменьшению AUC (площадь под кривой «концентрация–время») сорафениба в среднем на 37%.

Ингибиторы CYP3A4

Клинические фармакокинетические взаимодействия сорафениба с ингибиторами цитохрома CYP3A4 маловероятны.

Субстраты CYP2C9

Одновременный прием сорафениба и варфарина не привел к изменению средних значений протромбинового времени и международного нормализованного отношения (МНО) по сравнению с плацебо. Однако рекомендуется регулярное определение МНО всем больным, получающим сочетанную терапию варфарином и сорафенибом.

Субстраты специфических изоферментов из группы цитохрома P₄₅₀

Одновременное назначение мидазолама, декстрометорфана и омепразола, являющихся субстратами цитохромов CYP3A4, CYP2D6 и CYP2C19, соответственно, и 4‑недельного курса сорафениба не приводило к изменению уровня экспозиции перечисленных препаратов. Эти наблюдения свидетельствую о том, что сорафениб ни ингибирует, ни индуцирует изоферменты из группы цитохрома P₄₅₀. В результате одновременного применения сорафениба и паклитаксела имело место увеличение, а не снижение экспозиции 6‑ОН‑паклитаксела, активного метаболита паклитаксела, который образуется с помощью CYP2C8. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2C8. Одновременное применение сорафениба и циклофосфамида приводило к незначительному снижению экспозиции циклофосфамида, однако при этом не наблюдалось снижения системной экспозиции 4‑ОН‑циклофосфамида, являющегося активным метаболитом циклофосфамида, который образуется в основном с помощью CYP2B6. Эти данные свидетельствуют о том, что сорафениб in vivo может не являться ингибитором CYP2B6.

Комбинация с другими противоопухолевыми препаратами

Сорафениб не оказывает клинически значимого влияния на фармакокинетику гемцитабина, цисплатина, карбоплатина, оксалиплатина и циклофосфамида.

Паклитаксел/ карбоплатин

Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м²) и карбоплатина (AUC = 6) совместно с сорафенибом (≤400 мг 2 раза в день), с 3‑дневными интервалами в приеме сорафениба до и после назначения паклитаксела и карбоплатина, не оказывало никакого существенного влияния на фармакокинетику паклитаксела. Одновременное применение паклитаксела (по 225 мг/м² 1 раз в 3 недели) и карбоплатина (AUC = 6) с сорафенибом (по 400 мг 2 раза в день без перерыва в применении сорафениба) приводило к увеличению экспозиции сорафениба на 47%, паклитаксела — на 29% и 6‑ОН производного паклитаксела — на 50%. Фармакокинетика карбоплатина оставалась неизменной.

Эти данные показывают, что нет необходимости корректировать дозировку при применении паклитаксела и карбоплатина вместе с сорафенибом с 3‑дневными интервалами в приеме сорафениба. Остается неизвестным клиническое значение увеличения экспозиции сорафениба и паклитаксела при одновременном применении с сорафенибом без перерыва в его применении.

Капецитабин

Одновременное применение капецитабина (по 750–1050 мг/м² 2 раза в день с 1‑го по 14‑й день через каждый 21‑й день) и сорафениба (по 200 или 400 мг 2 раза в день без перерывов в приеме) не приводило к существенным изменениям в экспозиции сорафениба, однако экспозиция капецитабина увеличивалась на 15–50%, а экспозиция фторурацила (метаболит капецитабина) возрастала на 0–52%. Остается неизвестным клиническое значение этого небольшого или умеренного увеличения в экспозиции капецитабина и фторурацила при одновременном приеме сорафениба.

Доксорубицин/ иринотекан

Одновременное назначение сорафениба и доксорубицина приводит к увеличению AUC доксорубицина на 21%. При одновременном назначении сорафениба и иринотекана, активный метаболит которого SN‑38 в дальнейшем метаболизируется с участием UGT1A1, отмечалось увеличение AUC SN‑38 на 67–120% и увеличение AUC иринотекана на 26–42%. Остается неизвестным клиническое значение данных наблюдений.

Доцетаксел

Одновременное применение доцетаксела (по 75 или 100 мг/м² однократно через каждый 21‑й день) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день со 2‑го по 19‑й день в течение 21‑дневного цикла) с 3‑дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC и C_max доцетаксела соответственно на 36–80% и 16–32%. При одновременном назначении сорафениба и доцетаксела следует соблюдать осторожность.

Неомицин

Одновременное применение неомицина, несистемного антибактериального препарата для эрадикации желудочно-кишечной флоры, приводит к воздействию на энтерогепатическую циркуляцию сорафениба с последующим снижением экспозиции сорафениба. У здоровых добровольцев, получавших неомицин в течение 5 дней, средняя биодоступность сорафениба снижалась до 54%. Клиническая значимость этих данных не известна. Влияние других антибиотиков на фармакокинетику сорафениба не изучалось, предполагается, что это влияние будет определяться способностью антибиотиков снижать активность глюкуронидазы.

Комбинация с ингибиторами протонного насоса

Омепразол

Одновременное применение омепразола не оказывает влияния на фармакокинетику сорафениба. Корректировка дозы сорафениба не требуется.

Симптомы

Возможно усиление побочных явлений, особенно диареи и кожных реакций.

Лечение

Симптоматическое. Антидот сорафениба не известен.

Лечение препаратом Флутриксан следует проводить под наблюдением специалиста, имеющего опыт применения противоопухолевых препаратов.

Во время терапии препаратом Флутриксан необходимо периодически контролировать показатели периферической крови (включая лейкоцитарную формулу и тромбоциты). Наиболее частыми нежелательными реакциями при приеме сорафениба были кожные реакции в области конечностей (ладонно-подошвенная эритродизестезия) и сыпь. В большинстве случаев они были 1‑й и 2‑й степени тяжести и проявлялись, главным образом, в течение первых шести недель лечения сорафенибом. Для лечения кожных токсических реакций можно использовать местные препараты с симптоматическим действием. При необходимости временно прекращают лечение и/или изменяют дозу препарата Флутриксан или, в тяжелых или повторяющихся случаях кожных реакций, терапию препаратом Флутриксан отменяют.

У больных, получавших лечение сорафенибом, было зарегистрировано повышение частоты артериальной гипертензии. Артериальная гипертензия обычно носила легкий или умеренный характер, наблюдалась в начале лечения и поддавалась лечению стандартными антигипертензивными препаратами. Во время лечения препаратом Флутриксан следует регулярно контролировать артериальное давление и при необходимости корректировать его повышение антигипертензивной терапией. В случаях развития тяжелой или стойкой артериальной гипертензии или при появлении гипертонических кризов, несмотря на проведение адекватной антигипертензивной терапии, следует рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Флутриксан.

Сорафениб может привести к увеличению риска кровотечений. Тяжелые кровотечения возникают редко. При появления любого кровотечения, требующего медицинского вмешательства, рекомендуется рассмотреть вопрос о прекращении лечения препаратом Флутриксан.

Использование ингибиторов VEGF у пациентов с гипертензией или без нее может способствовать развитию аневризмы и/или расслоения артерии. До начала лечения препаратом Флутриксан у пациентов с такими факторами риска, как гипертензия или аневризма в анамнезе, следует тщательно оценить риск развития данных состояний. Снижение уровня глюкозы, которое в отдельных случаях сопровождалось клиническими симптомами и требовало госпитализации в связи с потерей сознания, было зарегистрировано в ходе лечения сорафенибом. При симптоматической гипогликемии терапию сорафенибом следует приостановить. Следует регулярно контролировать уровень глюкозы в крови у пациентов с диабетом для оценки необходимости коррекции дозы антидиабетического препарата.

Перед началом лечения врачам рекомендуется тщательно оценить прогноз у каждого пациента с дифференцированным раком щитовидной железы с учетом размера поражения, симптомов, связанных с заболеванием, и частоты прогрессирования. При развитии нежелательных реакций может потребоваться приостановка терапии или снижение дозы сорафениба. В клиническом исследовании сорафениба у 37% пациентов имела место приостановка терапии и у 35% пациентов — снижение дозы уже во время первого цикла терапии сорафенибом.

Редукция дозы снижала выраженность нежелательных реакций только в отдельных случаях, поэтому рекомендуется проводить повторную оценку соотношения «польза–риск» с учетом противоопухолевой активности и переносимости терапии.

Учитывая потенциальный риск кровотечения, у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы перед назначением препарата Флутриксан следует провести местное лечение опухолевых инфильтратов трахеи, бронхов и пищевода.

При совместном назначении варфарина и сорафениба у некоторых пациентов отмечались редкие эпизоды кровоточивости или повышение Международного Нормализованного Отношения (МНО). При совместном назначении варфарина или фенпрокумона и препарата Флутриксан необходимо регулярное определение протромбинового времени, МНО, клинических признаков кровоточивости.

В случае проведения хирургических вмешательств рекомендуется временное прекращение терапии препаратом Флутриксан с позиций предосторожности. Клинические наблюдения, касающиеся возобновления приема сорафениба после хирургических вмешательств, очень немногочисленны. Поэтому решение о возобновлении терапии препаратом Флутриксан после хирургических вмешательств должно основываться на клинической оценке адекватности заживления раны.

В рандомизированном плацебо-контролируемом двойном слепом исследовании частота ишемии и/или инфаркта миокарда, возникших на фоне лечения, была выше в группе пациентов, принимавших сорафениб (4,9%), по сравнению с группой пациентов, получавших плацебо (0,4%). В другом исследовании частота случаев ишемии и/или инфаркта миокарда, возникших на фоне лечения, в группе пациентов, принимавших сорафениб, соответствовала 2,7%, а в группе пациентов, получавших плацебо, составляла 1,3%. Пациенты с нестабильной болезнью коронарных артерий или недавним инфарктом миокарда не были включены в данные исследования. При возникновении ишемии и/или инфаркта миокарда следует временно или постоянно прекратить терапию препаратом Флутриксан.

Установлено, что применение сорафениба приводит к удлинению интервала QT/QTc, что может повысить риск развития желудочковых аритмий. Следует применять препарат Флутриксан с осторожностью у следующих пациентов с текущим удлинением интервала QTc или с риском развития такого состояния: с врожденным синдромом удлиненного интервала QT; получающих терапию антрациклинами в высокой общей дозе; принимающих определенные антиаритмические средства или другие лекарственные препараты, ведущие к удлинению интервала QT; а также у пациентов с электролитными нарушениями, включая гипокалиемию, гипокальциемию или гипомагниемию. При применении препарата Флутриксан у таких пациентов следует проводить периодический электрокардиографический контроль и измерять концентрацию электролитов (магний, калий, кальций).

Прободение желудочно-кишечного тракта встречается нечасто и описано менее чем у 1% больных, получавших сорафениб. В некоторых случаях эти события не были связаны с опухолями в брюшной полости. В случае прободения желудочно-кишечного тракта лечение препаратом Флутриксан следует отменить.

Нет никаких данных о лечении сорафенибом больных с тяжелым нарушением функции печени (класс C по классификации Чайлд-Пью). Поскольку сорафениб выводится, главным образом, печенью, у больных с тяжелым нарушением функции печени возможно усиление действия препарата.

При применении сорафениба у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы рекомендуется контролировать концентрацию кальция в крови. В клинических исследованиях у пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, особенно имеющих гипопаратиреоз в анамнезе, отмечались более частые и тяжелые проявления гипокальциемии, чем у пациентов с почечно-клеточным и печеночно-клеточным раком. Гипокальциемия 3‑й и 4‑й степени тяжести зарегистрирована соответственно у 6,8% и 3,4% пациентов с дифференцированным раком щитовидной железы, получавших сорафениб. При тяжелой гипокальциемии следует назначить соответствующее лечение для предотвращения таких осложнений, как удлинение интервала QT или желудочковая тахикардия типа «пируэт».

У части больных дифференцированным раком щитовидной железы, получавших лечение сорафенибом в клинических исследованиях, концентрация тиреотропного гормона превысила 0,5 мЕд/л. При применении сорафениба у таких пациентов следует контролировать концентрацию тиреотропного гормона.

С осторожностью назначают препарат Флутриксан вместе с препаратами, которые метаболизируются/выводятся преимущественно с участием UGT1A1 (например, иринотекан).

Одновременное применение доцетаксела (75 или 100 мг/м²) и сорафениба (200 или 400 мг 2 раза в день) с 3‑дневными интервалами до и после назначения доцетаксела сопровождается увеличением AUC доцетаксела на 36–80%. При одновременном назначении препарата Флутриксан и доцетаксела следует соблюдать осторожность. Одновременное применение неомицина может привести к снижению биодоступности сорафениба.

В двух рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях при сравнении безопасности и эффективности применения в качестве первой линии двухкомпонентной химиотерапии на основе препаратов платины (карбоплатин/паклитаксел и отдельно гемцитабин/цисплатин) в комбинации с сорафенибом или без него у пациентов с поздней стадией немелкоклеточного рака легких (НМРЛ) не удалось получить данные по улучшению общей выживаемости. Данные по безопасности, в целом, соответствовали ранее описанным результатам. Однако, в обоих исследованиях в группе пациентов с плоскоклеточным раком легкого, получавших двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины в комбинации с сорафенибом, была отмечена более высокая смертность по сравнению с группой пациентов, получавших только двухкомпонентную химиотерапию на основе препаратов платины (паклитаксел/карбоплатин: отношение рисков 1,81, 95%; доверительный интервал 1,19–2,74; гемцитабин/цисплатин: отношение рисков 1,22, 95%; доверительный интервал 0,82–1,80). Определяющей причины этого явления выявлено не было.

Имеются данные о случаях почечной недостаточности у пациентов пожилого возраста. При лечении препаратом Флутриксан у таких пациентов следует контролировать функцию почек.

Пациенты с почечно-клеточным раком группы высокого риска согласно прогностической шкале Центра по лечению рака Слоун-Кеттеринг (шкала MSKCC) не были включены в клиническое испытание III фазы и оценка соотношения «польза–риск» у таких пациентов не проведена.

Данный препарат содержит менее 1 ммоль (23 мг) натрия в 1 дозе, то есть по сути не содержит натрия.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Нет данных о влиянии сорафениба на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Тем не менее, следует учитывать профиль побочных эффектов препарата.

По 56 таблеток во флаконах из полиэтилена, укупоренных крышками из полиэтилена с осушителем и контролем первого вскрытия. На флакон наклеивают самоклеящуюся этикетку из бумаги этикеточной.

По одному флакону с инструкцией по медицинскому применению помещают в пачку из картона.

По рецепту.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Производитель/ Владелец регистрационного удостоверения

Государственное научное учреждение «Институт биоорганической химии Национальной академии наук Беларуси», Республика Беларусь.

Адрес места производства:

г. Минск, ул. Академика В.Ф. Купревича, 5, корпус 2.

Организация, принимающая претензии потребителей

Публичное акционерное общество «Фармсинтез», Россия

188663, Ленинградская область, Всеволожский район, городской поселок Кузьмоловский, станция Капитолово, № 134, литер 1.

Тел.: +7 (812) 329-92-36, +7 (812) 329-80-80.

E-mail: dpoznyak@pharmsynthez.com