ГИДРОХЛОРОТИАЗИД Фармасинтез

Содержание

rxlist.com, 2024.

Гидрохлоротиазид представляет собой 3,4-дигидропроизводное хлоротиазида.

Химическое наименование: 6-хлор-3,4-дигидро-2Н-1,2,4-бензотиадиазин-7-сульфонамид 1,1-диоксид.

Химическая формула: C₇H₈CIN₃O₄S₂.

Молекулярная масса: 297,74 Да.

Гидрохлоротиазид представляет собой белый или практически белый кристаллический порошок, который мало растворим в воде, но легко растворим в растворе гидроксида натрия.

Механизм действия

Гидрохлоротиазид блокирует реабсорбцию ионов натрия и хлора и тем самым увеличивает количество натрия, проходящего через дистальные канальцы, и объем выводимой жидкости. Часть дополнительного натрия, поступающего в дистальные канальцы, обменивается там на ионы калия и водорода. При продолжительном применении гидрохлоротиазида и истощении запасов натрия компенсаторные механизмы имеют тенденцию увеличивать этот обмен и могут привести к чрезмерной потере ионов калия, водорода и хлора. Гидрохлоротиазид также снижает выведение кальция и мочевой кислоты, может повышать выведение йодидов и снижать СКФ. Было показано, что метаболические токсические эффекты, связанные с чрезмерным изменением баланса электролитов под действием гидрохлоротиазида, зависят от дозы.

Фармакодинамика

Считается, что выраженный антигипертензивный эффект тиазидов обусловлен снижением объема циркулирующей крови и сердечного выброса, вторичного по отношению к натрийуретическому эффекту, хотя также предполагается наличие прямого сосудорасширяющего механизма. При длительном применении объем плазмы крови возвращается к норме, но периферическое сопротивление сосудов снижается. Точный механизм антигипертензивного действия гидрохлоротиазида неизвестен.

Применение тиазидов не оказывает влияния на показатели нормального АД. Начало диуретического эффекта наблюдается в течение 2 ч после приема, максимальный эффект наблюдается примерно через 4 ч и сохраняет свою активность до 24 ч.

Фармакокинетика

Гидрохлоротиазид хорошо всасывается (от 65 до 75%) при пероральном приеме. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью абсорбция гидрохлоротиазида снижается.

C_max гидрохлоротиазида в плазме крови достигаются в течение 1–5 ч после приема и составляют от 70 до 490 нг/мл после перорального приема в дозах от 12,5 до 100 мг. Концентрация в плазме крови линейно зависит от принятой дозы. Концентрация гидрохлоротиазида в цельной крови в 1,6–1,8 раза выше по сравнению с таковой в плазме крови. Связывание с белками сыворотки крови составляет приблизительно от 40 до 68%. T_1/2 из плазмы крови составляет от 6 до 15 ч. Гидрохлоротиазид выводится преимущественно почками. После перорального приема в дозах от 12,5 до 100 мг от 55% до 77% принятой дозы выводится с мочой, а более 95% абсорбированной дозы выводится с мочой в неизмененном виде. У пациентов с заболеваниями почек концентрация гидрохлоротиазида в плазме крови повышается, а T_1/2 увеличивается.

При применении гидрохлоротиазида одновременно с приемом пищи его биодоступность снижается на 10%, C_max в плазме крови снижается на 20%, а T_max увеличивается с 1,6 до 2,9 ч.

Доклиническая токсикология

В ходе 2-летних исследований на мышах и крысах, проведенных под эгидой Национальной токсикологической программы, гидрохлоротиазид не продемонстрировал каких-либо доказательств наличия канцерогенного потенциала при введении с пищей самкам мышей (в дозах приблизительно до 600 мг/кг/сут) или самцам и самкам крыс (в дозах приблизительно 100 мг/кг/сут). Однако, по данным Национальной токсикологической программы, имеются недостоверные сведения и наличии гепатоканцерогенности у самцов мышей.

Гидрохлоротиазид не продемонстрировал генотоксического потенциала in vitro в тесте Эймса на мутагенность штаммов Salmonella typhimurium TA 98, TA 100, TA 1535, TA 1537 и TA 1538 и в тесте выявления хромосомных аберраций на клетках яичников китайского хомячка, а также in vivo в тестах с использованием хромосом зародышевых клеток мышей, хромосом клеток костного мозга китайского хомячка и обнаружения сцепленных с полом рецессивных летальных мутаций у Drosophila.

Положительные результаты были получены только в тестах на частоту сестринского хроматидного обмена на клетках китайского хомячка in vitro (кластогенность) и в анализе мутации в клетках лимфомы мыши (мутагенность) при концентрациях гидрохлоротиазида от 43 до 1300 мкг/мл, а также в анализе нерасхождения хромосом у Aspergillus nidulans при неустановленной концентрации гидрохлоротиазида.

Гидрохлоротиазид не оказывал негативного влияния на фертильность мышей и крыс обоих полов в исследованиях, в которых эти виды подвергались воздействию гидрохлоротиазида, введенного с пищей, в дозах до 100 и 4 мг/кг соответственно, до зачатия и на протяжении всего периода беременности.

Клинические исследования

В ходе 4-недельного двойного слепого плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах с участием 87 пациентов, у пациентов, принимавших гидрохлоротиазид, наблюдалось более значимое снижение показателей сАД и дАД в положении сидя по сравнению с таковыми у пациентов, принимавших плацебо. Согласно опубликованным данным плацебо-контролируемых исследований, сравнивающих эффективность доз 12,5 и 25 мг гидрохлоротиазида, при применении дозы 12,5 мг сохранялось в основном относительно плацебо-контроля снижение АД, наблюдавшееся при приеме дозы 25 мг.

Гидрохлоротиазид показан для лечения АГ как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными ЛС.

В отличие от калийсберегающих комбинированных диуретических ЛС, гидрохлоротиазид можно применять у пациентов, у которых недопустим риск развития гиперкалиемии, включая пациентов, принимающих ингибиторы АПФ.

Применение при беременности

Рутинное применение диуретиков у здоровых беременных женщин нецелесообразно и подвергает мать и плод ненужному риску. Диуретики не предотвращают развитие токсикоза беременных, и нет убедительных доказательств эффективности их применения при лечении развившегося токсикоза беременных.

Отеки во время беременности могут быть связаны с патологическими причинами или возникать вследствие физиологических и механических последствий беременности. Применение диуретиков во время беременности, так же как и в отсутствие беременности, показано для лечения отеков, связанных с патологическими причинами. Ортостатические отеки при беременности, возникающие вследствие снижения венозного возврата из-за увеличенной матки, следует лечить путем придания нижним конечностям возвышенного положения и использования компрессионных колготок (чулок); применение диуретиков для снижения внутрисосудистого объема в этом случае нелогично и ненужно. У большинства беременных женщин при нормально протекающей беременности может наблюдаться гиперволемия, не наносящая вреда ни плоду, ни матери (при отсутствии сердечно-сосудистых заболеваний), но сопровождающаяся отеками, включая генерализованные. Если такие отеки вызывают дискомфорт, то облегчение достаточно часто приносит отдых в положении лежа. В редких случаях такие отеки могут вызывать сильный дискомфорт, который не облегчается отдыхом. В таких случаях для облегчения дискомфорта может оказаться целесообразным короткий курс диуретиков.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Гидрохлоротиазид противопоказан пациентам с анурией; повышенной чувствительностью к гидрохлоротиазиду или другим ЛС на основе сульфаниламидов.

Беременность

Тератогенные эффекты. Исследования, в которых гидрохлоротиазид вводили перорально беременным мышам и крысам в соответствующие периоды основного органогенеза в дозах до 3000 и 1000 мг/кг соответственно, не выявили каких-либо доказательств негативного влияния на плод.

Однако адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. Поскольку результаты исследований репродуктивной функции на животных не всегда позволяют предсказать реакцию у человека, гидрохлоротиазид следует применять во время беременности только в случае крайней необходимости.

Нетератогенные эффекты. Тиазиды проникают через плацентарный барьер и определяются в пуповинной крови. Существует риск развития желтухи у плода или новорожденного, тромбоцитопении и, возможно, других побочных эффектов, которые наблюдались у взрослых.

Период лактации

Тиазиды выделяются в грудное молоко у женщин. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, следует принять решение о прекращении грудного вскармливания или приема гидрохлоротиазида с учетом важности данной терапии для матери.

Было показано, что побочные эффекты, связанные с применением гидрохлоротиазида, являются дозозависимыми. В ходе контролируемых клинических исследований побочные эффекты, которые наблюдались при приеме гидрохлоротиазида в дозе 12,5 мг 1 раз/сут, были сопоставимы с таковыми при приеме плацебо.

Следующие побочные эффекты наблюдались при приеме гидрохлоротиазида в дозах 25 мг и выше; в каждой категории побочные эффекты перечислены в порядке уменьшения степени тяжести.

Организм в целом: слабость.

Со стороны ССС: артериальная гипотензия, включая ортостатическую (может усугубляться приемом алкоголя, барбитуратов, наркотиков или антигипертензивных ЛС).

Со стороны пищеварительной системы: панкреатит, желтуха (внутрипеченочная холестатическая желтуха), диарея, рвота, сиаладенит, судороги, запор, раздражение желудка, тошнота, анорексия.

Со стороны системы кроветворения: апластическая анемия, агранулоцитоз, лейкопения, гемолитическая анемия, тромбоцитопения.

Реакции гиперчувствительности: анафилактические реакции, некротизирующий ангиит (васкулит и кожный васкулит), респираторный дистресс-синдром, включая пневмонит и отек легких; фоточувствительность, повышенная температура тела, крапивница, кожная сыпь, пурпура.

Со стороны обмена веществ: нарушение баланса электролитов (см. «Меры предосторожности»), гипергликемия, гликозурия, гиперурикемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы: мышечный спазм.

Со стороны нервной системы/психики: вертиго, парестезия, головокружение, головная боль, возбужденное состояние.

Со стороны почек: почечная недостаточность, нарушение функции почек, интерстициальный нефрит (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны кожи: многоформная эритема, включая синдром Стивенса-Джонсона; эксфолиативный дерматит, включая токсический эпидермальный некролиз; алопеция.

Со стороны органов чувств: преходящее затуманивание зрения, ксантопсия.

Со стороны мочеполовой системы: импотенция.

В случае развития побочных эффектов средней или тяжелой степени тяжести следует снизить дозу тиазида или прекратить терапию.

При одновременном применении следующие ЛС могут взаимодействовать с тиазидными диуретиками.

Алкоголь, барбитураты или наркотики: возможно усиление ортостатической гипотензии.

Противодиабетические ЛС (для перорального приема и инсулин): может потребоваться коррекция дозы противодиабетического ЛС.

Другие антигипертензивные ЛС: аддитивный эффект или потенцирование.

Колестирамин и колестиполовые смолы: колестирамин и колестиполовые смолы связывают гидрохлоротиазид и снижают его всасывание из ЖКТ на 85% и 43% соответственно.

Кортикостероиды, АКТГ: усиление электролитного истощения, особенно гипокалиемии.

Прессорные амины (например, норадреналин): возможно снижение ответа на терапию прессорными аминами, однако не до такой степени, чтобы исключить их применение.

Недеполяризующие миорелаксанты (например, тубокурарин): возможно усиление восприимчивости к действию миорелаксантов.

Препараты лития: как правило, не следует назначать одновременно с диуретиками. Диуретические ЛС снижают почечный клиренс лития и значительно повышают риск токсического действия лития. Перед одновременным применением с гидрохлоротиазидом следует ознакомьтесь с инструкцией по применению препаратов лития.

НПВС: у некоторых пациентов применение НПВС может снизить диуретический, натрийуретический и антигипертензивный эффект петлевых, калийсберегающих и тиазидных диуретиков. При одновременном применении гидрохлоротиазида и НПВС необходимо тщательно наблюдать пациентов, чтобы определить, достигнут ли желаемый диуретический эффект.

Влияние на результаты лабораторных исследований: перед проведением исследований функции паращитовидных желез прием тиазидов следует прекратить (см. «Меры предосторожности»).

Симптомы: наиболее частыми признаками передозировки являются признаки и симптомы, связанные с истощением запасов электролитов (гипокалиемия, гипохлоремия, гипонатриемия) и обезвоживанием в результате чрезмерного диуреза. На фоне применения препаратов наперстянки, гипокалиемия может усугубить нарушения сердечного ритма.

Лечение: в случае передозировки следует проводить симптоматическую и поддерживающую терапию. Необходимо индуцировать рвоту или провести промывание желудка. Следует провести коррекцию уровня дегидратации, электролитного дисбаланса, печеночной комы и артериальной гипотензии в соответствии с установленными процедурами. При нарушении дыхания показана ингаляция кислорода или ИВЛ.

Степень выведения гидрохлоротиазида при гемодиализе не установлена.

LD₅₀ у мышей и крыс при пероральном введении гидрохлоротиазида составляет более 10 г/кг.

Перорально.

Для контроля АГ: начальная доза гидрохлоротиазида (в виде капсул) для взрослых составляет 1 капсулу 1 раз/сут, как в качестве монотерапии, так и в комбинации с другими антигипертензивными ЛС. Применение в общей суточной дозе, превышающей 50 мг, не рекомендуется.

Сахарный диабет и гипогликемия

Возможно развитие латентного сахарного диабета, поэтому у пациентов с сахарным диабетом, принимающих тиазиды, может потребоваться коррекция дозы инсулина.

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушенной функцией почек может наблюдаться развитие кумулятивного эффекта тиазидов. У таких пациентов применение тиазидов может спровоцировать развитие азотемии.

Состояние водно-электролитного баланса

В опубликованных результатах исследований клинически значимая гипокалиемия у пациентов, принимавших гидрохлоротиазид в дозе 12,5 мг, наблюдалась значительно реже, чем у пациентов, принимавших более высокие дозы. Тем не менее, у пациентов, подверженных риску развития гипокалиемии, следует регулярно контролировать содержание электролитов в сыворотке крови. Пациентов следует наблюдать на предмет признаков нарушения водно-электролитного баланса, т.е. гипонатриемии, гипохлоремического алкалоза, а также гипокалиемии и гипомагниемии.

Клинические признаки или симптомы нарушения водно-электролитного баланса включают сухость во рту, жажду, слабость, выраженную вялость, сонливость, возбужденное состояние, мышечные боли или спазмы, мышечную слабость, артериальную гипотензию, олигурию, тахикардию, а также желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота.

Может развиться гипокалиемия, особенно при повышенном диурезе при тяжелом циррозе печени, одновременном применении кортикостероидов или АКТГ или после длительной терапии. Нарушение адекватного перорального приема электролитов также будет способствовать развитию гипокалиемии. Гипокалиемия и гипомагниемия могут спровоцировать возникновение желудочковой аритмии или сенсибилизировать или повысить реакцию сердца на токсическое действие препаратов наперстянки. Развития гипокалиемии можно избежать или скорректировать приемом калийсодержащих ЛС или увеличением потребления пищевых продуктов, богатых калием.

Дилюционная гипонатриемия опасна для жизни и может возникать у пациентов, склонных к отекам, в жаркую погоду; действенной терапией является ограничение потребления жидкости, а не введение соли, за исключением редких случаев, когда гипонатриемия опасна для жизни. При фактическом истощении запасов соли терапией выбора является соответствующая заместительная терапия.

Гиперурикемия

У некоторых пациентов, принимающих тиазидные диуретики, может развиться гиперурикемия или обостриться течение подагры.

Нарушение функции печени

Тиазиды следует с осторожностью применять у пациентов с нарушениями функции печени. Они могут вызвать развитие печеночной комы у пациентов с нарушениями функции печени тяжелой степени.

Заболевания паращитовидной железы

Тиазиды снижают выведение кальция, а у некоторых пациентов, получающих длительную терапию тиазидами, наблюдались патологические изменения в паращитовидных железах, сопровождающиеся гиперкальциемией и гипофосфатемией.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения гидрохлоротиазида у детей не установлены.

Пожилой возраст. У пациентов пожилого возраста (т.е. >65 лет) при применении гидрохлоротиазида может наблюдаться более выраженное снижение АД и усиление побочных эффектов. Поэтому рекомендуется начинать лечение с минимально возможной дозы гидрохлоротиазида (12,5 мг). При необходимости дальнейшего титрования дозы ее следует повышать с шагом 12,5 мг.