Гримипенем^® (Grimipinem)

Порошок для приготовления раствора для инфузий.

Белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

По окончании 20‑ти минутной инфузии 500+500 мг имипенема/циластатина максимальная концентрация (С_max) имипенема в сыворотке крови составляет 21–58 мкг/мл; С_max циластатина — 31–49 мкг/мл, соответственно. 20% от введенной дозы имипенема и 40% циластатина обратимо связываются с белками плазмы крови. Имипенем быстро и хорошо распределяется в большинстве тканей и жидкостей организма. Наивысшие концентрации достигаются в плевральном выпоте, перитонеальной и интерстициальной жидкостях, репродуктивных органах. В низких концентрациях обнаруживается в спинномозговой жидкости. Объем распределения у взрослых — 0,23–0,31 л/кг, у детей 2–12 лет — 0,7 л/кг, у новорожденных — 0,4–0,5 л/кг. Оба компонента препарата выводятся преимущественно почками (70–76% в течении 10 ч) путем клубочковой фильтрации (2/3) и активной канальцевой секреции (1/3); 1–2% выводится через кишечник и 20–25% — внепочечным путем (механизм неизвестен). Блокирование канальцевой секреции имипенема циластатином приводит к ингибированию его почечного метаболизма и накоплению в моче в неизмененном виде. При в/в введении период полу выведения (Т_1/2) имипенема и циластатина у взрослых — около 1 часа, у новорожденных — 4,0–8,5 ч, у пожилых — 1,5 ч.

Имипенем и циластатин быстро и эффективно (73–90%) выводятся посредством гемодиализа (в течение 3‑часового сеанса прерывистой гемофильтрации удаляется 75% от полученной дозы).

Имипенем — бета-лактамный антибиотик широкого спектра действия, является производным тиенамицина и относится к группе карбапенемов. Подавляет синтез клеточной стенки бактерий и оказывает бактерицидное действие в отношении широкого спектра грамположительных и грамотрицательных аэробных и анаэробных микроорганизмов.

Циластатин натрия ингибирует дегидропептидазу — фермент, метаболизирующий имипенем в почках, что значительно увеличивает концентрацию неизмененного имипенема в мочевыводящих путях. Циластатин не имеет собственной антибактериальной активности, не угнетает бета-лактамазы бактерий.

Гримипенем^® устойчив к разрушению бактериальными бета-лактамазами, что делает его эффективным в отношении большинства микроорганизмов продуцентов бета-лактамаз, таких как Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp. и Enterobacter spp., резистентных к пенициллинам и цефалоспоринам.

Гримипенем^® активен в отношении:

грамотрицательных аэробных бактерий: Achromobacter spp., Acinetobacter spp., Aeromonas hydrophila, Alcaligenes spp., Bordetella bronchicanis, Bordetella bronchiseptica, Bordetella pertussis, Brucella melitensis, Campylobacter spp., Capnocytophaga spp., Citrobacter spp., Citrobacter diversus, Citrobacter freundii, Eikenella corrodens, Enterobacter spp., Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus ducreyi, Haemophilus influenzae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Haemophilus parainfluenzae, Hafnia alvei, Klebsiella spp. (Klebsiella oxytoca, Klebsiella ozaenae, Klebsiella pneumoniae), Moraxella spp., Morganella morganii, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы, продуцирующие бета-лактамазы), Neisseria meningitidis. Pasteurella spp., Pasteurella multocida, Plesiomonas shigelloides, Proteus spp., Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia spp., Providencia alcalifaciens, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas pseudomallei, Pseudomonas putida, Pseudomonas stutzeri, Salmonella spp., в т.ч. Salmonella typhi, Serratia spp. (Serratia proteamaculans, Serratia marcescens), Shigella spp., Yersinia spp., Yersinia enterocolitica, Yersinia pseudotuberculosis;

грамположительных аэробных бактерий: Bacillus spp., Enterococcus faecalis, Erysipelothrix rhusiopathiae, Listeria monocytogenes, Nocardia spp., Pediococcus spp., Staphylococcus aureus (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназы), Staphylococcus epidermidis (включая штаммы, продуцирующие пенициллиназы), Staphylococcus saprophyticus, Streptococcus agalactiae, Streptococcus pneumoniae, Streptococcus pyogenes, зеленящих стрептококков, включая альфа- и гамма- гемолитические штаммы, стрептококков групп С и G;

грамотрицательных анаэробных бактерий: Bacteroides fragilis, Bacteroides spp. (включая Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron, Bacteroides uniformis, Bacteroides vulgatus), Bilophila wadsworthia, Fusobacterium spp. (в т.ч. Fusobacterium necrophorum, Fusobacterium nucleatum), Porphyromonas asaccharolytica, Prevotella bivia, Prevotella disiens, Prevotella intermedia, Prevotella melaninogenica, Veillonella spp.;

грамположительных анаэробных бактерий: Actinomyces spp., Bifidobacterium spp., Clostridium spp. (в т.ч. Clostridium perfringens), Eubacterium spp., Lactobacillus spp., Mobiluncus spp., микроаэрофильных стрептококков, Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp. (включая Propionibacterium acnes);

др. микроорганизмов: Mycobacterium fortuitum, Mycobacterium smegmatis.

In vitro действует синергидно с аминогликозидами в отношении некоторых штаммов Pseudomonas aeruginosa.

Нечувствительны к Гримипенему^®: штаммы Staphylococcus spp., устойчивые к метициллину, Stenotrophomonas maltophilia, Enterococcus faecium и некоторые штаммы Burkholderia cepacia.

Антибиотик (карбапенем + почечной дегидропептидазы блокатор).

Инфекции нижних дыхательных путей, вызванных Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Acinetobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Haemophilus influenzae, Haemophilus parainfluenzae, Klebsiella spp., Serratia marcescens.

Инфекции мочевыводящих путей, вызванных Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa.

Интраабдоминальные инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus spp., Pseudomonas aeruginosa, Bifidobacterium spp., Clostridium spp., Eubacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp.

Гинекологические инфекции, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Streptococcus agalactiae (Group В streptococci), Enterobacter spp., Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Klebsiella spp., Proteus spp., Bifidobacterium spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Propionibacterium spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis.

Бактериальная септицемия, вызванная Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis.

Инфекции костей и суставов, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Enterobacter spp., Pseudomonas aeruginosa.

Инфекции кожи и мягких тканей, вызванные Enterococcus faecalis, Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы), Staphylococcus epidermidis, Acinetobacter spp., Citrobacter spp., Enterobacter spp., Escherichia coli, Klebsiella spp., Morganella morganii, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Pseudomonas aeruginosa, Serratia spp., Peptococcus spp., Peptostreptococcus spp., Bacteroides spp., включая В. fragilis, Fusobacterium spp.

Бактериальный эндокардит, вызванный Staphylococcus aureus (пенициллиназо-продуцирующие штаммы).

Профилактика послеоперационных инфекционных осложнений.

Повышенная чувствительность к любому из компонентов препарата; повышенная чувствительность к другим карбапенемам; тяжелые реакции гиперчувствительности (например, анафилактические реакции, тяжелые кожные реакции) на любые другие бета-лактамные антибиотики (например, пенициллины или цефалоспорины).

Дети до 3 месяцев. Дети с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл). Пациенты с клиренсом креатинина менее 5 мл/мин/1,73 м² (за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 часов после инфузии препарата будет проводиться гемодиализ).

С осторожностью

Заболевания центральной нервной системы, период лактации, пожилой возраст.

Вводится в/в капельно. Лекарственная форма для в/в применения не должна вводиться внутримышечно.

Средняя терапевтическая доза для взрослых с массой тела большей или равной 70 кг и нормальной функцией почек (клиренс креатинина (КК) 70 мл/мин/1,73 м² и более) — 1–2 г/сут (в расчете на имипенем), разделенная на 3–4 введения; максимальная суточная доза — 4 г или 50 мг/кг, в зависимости от того, какая доза будет меньшей.

В зависимости от тяжести инфекции, рекомендуются следующие дозы Гримипенема^®: при легком течении инфекции и неосложненных инфекциях мочевыводящих путей — по 250 мг (здесь и далее – в расчете на имипенем) 4 раза в сутки; среднетяжелом течении — 500 мг 3 раза в сутки или 1 г 2 раза в сутки; тяжелом течении — 500 мг 4 раза в сутки; при инфекции, угрожающей жизни больного, — 1 г 3–4 раза в сутки.

Для профилактики послеоперационных инфекций — 1 г Гримипенема^® во время вводного наркоза. В случае хирургического вмешательства с высокой степенью риска развития инфекции (операция на толстой и прямой кишке) дополнительно вводят по 500 мг через 8 и 16 ч после окончания операции.

Для больных с КК менее 70 мл/мин/1,73 м² и/или массой тела менее 70 кг следует пропорционально уменьшить дозу (см. таблицу ниже).

Таблица 1. Дозирование Гримипенема^® у пациентов с массой тела менее 70 кг и/или нарушением функции почек (расчет доз по имипенему).

Больным с КК менее 5 мл/мин/1,73 м² назначают только в случае, если каждые 48 ч проводится гемодиализ. У пациентов, находящихся на гемодиализе, Гримипенем^® следует вводить в дозах, рекомендуемых для больных с клиренсом креатинина 6–20 мл/мин/1,73 м², сразу после сеанса гемодиализа и через 12‑часовые интервалы с момента завершения процедуры.

У детей, начиная с 3‑месячного возраста, с массой тела до 40 кг, разовая доза составляет 15 мг/кг, которую вводят каждые 6 часов. Максимальная суточная доза составляет 2 г.

Детям с массой тела 40 кг и более назначают те же дозы, что и взрослым (таблица 1.)

Правила приготовления раствора и введения

Гримипенем^® (имипенем 500 мг и циластатин 500 мг), флаконы стеклянные 125 мл.

Для приготовления инфузионного раствора во флакон, содержащий 0,5 г имипенема, добавляют 100 мл растворителя. В качестве растворителя следует использовать следующие инфузионные среды: 0,9% раствор натрия хлорида, 5% раствор декстрозы, водный раствор, содержащий 5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида. Полученный раствор (концентрация имипенема 5 мг/мл) необходимо встряхивать до образования прозрачной жидкости. Различия окрашенности раствора от желтого до бесцветного не влияют на активность препарата.

Гримипенем^® (имипенем 500 мг и циластатин 500 мг), флаконы стеклянные 30 мл.

Приготовление инфузионного раствора проводят в два этапа:

1)   для первичного растворения во флакон с порошком антибиотика добавляют 10 мл одного из следующих растворителей: 0,9% раствора натрия хлорида, 5% раствора декстрозы, водного раствора, содержащего 5% декстрозы и 0,9% натрия хлорида; затем флакон встряхивают, добиваясь образования однородной суспензии;

2)   полученную суспензию с помощью стерильного шприца переносят во флакон, содержащий 100 мл совместимой инфузионной среды, использованной для первичного растворения.

Для того, чтобы полностью перенести содержимое флакона с антибиотиком в раствор для инфузий, описанные выше этапы повторяют еще раз.

Вводят внутривенно капельно.

Длительность инфузии зависит от выбранной дозы: 250–500 мг вводят за 20–30 мин; 750–1000 мг — за 40–60 мин.

Готовый раствор для инфузий (концентрация имипенема 5 мг/мл и менее) может храниться при комнатной температуре в течение 4 ч или в течение 24 ч в холодильнике при температуре 4 °С.

Терапия имипенем/циластатином обычно хорошо переносится; побочные реакции при соблюдении указанных дозировок и режимов введения развиваются редко и в большинстве случаев купируются самостоятельно.

Со стороны нервной системы:

Миоклония, психические нарушения, галлюцинации, спутанность сознания, эпилептические припадки, парестезии.

Со стороны мочевыделительной системы:

Олигурия, анурия, полиурия, острая почечная недостаточность (редко).

Со стороны пищеварительной системы:

Тошнота, рвота, диарея, псевдомембранозный колит, гепатит (редко).

Со стороны органов кроветворения и системы гемостаза:

Эозинофилия, лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз, тромбоцитопения, тромбоцитоз, моноцитоз, лимфоцитоз, базофилия, снижение гемоглобина, удлинение протромбинового времени; ложноположительная проба Кумбса.

Изменения лабораторных показателей:

Повышение активности «печеночных» трансаминаз и щелочной фосфатазы, гипербилирубинемия, гиперкреатининемия, повышение концентрации азота мочевины.

Аллергические реакции:

Кожная сыпь, зуд, крапивница, мультиформная экссудативная эритема (в т.ч. синдром Стивенса‑Джонсона), ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (редко), эксфолиативный дерматит (редко), лихорадка, анафилактические реакции.

Местные реакции:

Гиперемия кожи, болезненный инфильтрат в месте введения, тромбофлебит.

Прочие:

Кандидоз, нарушение вкуса.

Фармацевтически несовместим с солями молочной кислоты (лактатом), растворами других антибиотиков.

При одновременном применении с пенициллинами и цефалоспоринами возможна перекрестная аллергия; с другими бета-лактамными антибиотиками (пенициллинами, цефалоспоринами и монобактамами) наблюдается антагонизм действия.

При одновременном применении с ганцикловиром повышается риск развития генерализованных судорог.

Лекарственные средства, блокирующие канальцевую секрецию, незначительно увеличивают концентрацию в плазме и Т_1/2 имипенема (если требуются высокие концентрации имипенема, применять эти лекарственные средства одновременно не рекомендуется).

Препарат содержит 37,5 мг натрия (1,6 мэкв). Как и в случае с другими бета-лактамными антибиотиками, Pseudomonas aeruginosa может достаточно быстро выработать резистентность к имипенему + [циластатину] в процессе лечения. Поэтому в процессе лечения инфекций, вызванных синегнойной палочкой, рекомендуется проводить периодические тесты на чувствительность к антибиотику сообразно клинической ситуации.

С целью профилактики развития резистентности и поддержания эффективности препарат Гримипенем^® рекомендуется использовать для лечения инфекций, вызванных доказано (или предположительно) чувствительными к имипенему микроорганизмами. При наличии информации об идентифицированном возбудителе и его чувствительности к антибиотикам врач руководствуется ею для выбора оптимального антибиотика, а при отсутствии таковой эмпирический выбор антибактериального препарата осуществляется на основании локальных эпидемиологических данных и данных о чувствительности.

Имеются данные о частичной перекрестной аллергии при применении имипенема + [циластатина] и других бета-лактамных антибиотиков пенициллинов и цефалоспоринов. Для большинства антибиотиков группы бета-лактамов сообщалось о возможности развития тяжелых реакций (включая анафилаксию). Перед началом лечения препаратом Гримипенем^® следует тщательно расспросить пациента о предшествующих реакциях гиперчувствительности на бета-лактамные антибиотики; при возникновении аллергической реакции препарат следует отменить и принять соответствующие меры.

При одновременном применении карбапенемов, включая имипенем, с вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия, возможно снижение концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. В результате этого взаимодействия концентрация вальпроевой кислоты может упасть ниже терапевтического уровня, что увеличивает риск развития судорожного припадка. Увеличение дозы вальпроевой кислоты или дивальпроата натрия может оказаться недостаточным для преодоления последствий взаимодействия. Одновременное применение имипенема и вальпроевой кислоты/дивальпроата натрия не рекомендуется. У пациентов, получающих противосудорожную терапию вальпроевой кислотой или дивальпроатом натрия, следует рассмотреть возможность лечения инфекций антибиотиками других групп (не карбапенемами). При необходимости применения препарата Гримипенем^® может потребоваться проведение дополнительной противосудорожной терапии.

При применении почти всех антибактериальных препаратов возможно развитие псевдомембранозного колита, который по тяжести может варьировать от легкого до опасного для жизни. В связи с этим пациентам, имеющим в анамнезе воспалительные заболевания желудочно-кишечного тракта, в особенности колит, антибиотики следует назначать с осторожностью. Важно рассматривать возможность такого диагноза, как псевдомембранозный колит у пациентов, поступающих с диареей после применения антибактериальных препаратов. Хотя исследования показывают, что главной причиной «колита, связанного с антибиотиками» является токсин, вырабатываемый Clostridium difficile, следует принимать во внимание и другие возможные причины. При подозрении или подтверждении диагноза псевдомембранозного колита необходимо рассмотреть возможность прекращения введения препарата и проведение специфической терапии. Нельзя применять лекарственные средства, тормозящие перистальтику кишечника.

Функции печени. Вследствие риска развития печеночной токсичности, (повышение активности трансаминаз, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит). При применении препарата, особенно у пациентов с заболеваниями печени, следует тщательно контролировать функцию печени. Коррекции дозы не требуется.

Центральная нервная система. Как и в случае других бета-лактамных антибиотиков, при применении имипенема + [циластатина] сообщалось о побочных реакциях со стороны ЦНС: миоклония, состояния спутанности сознания и судороги, особенно в тех случаях, когда были превышены дозы, рекомендованные с учетом функции почек и массы тела. Обычно подобные явления отмечались у пациентов с исходно имевшимися поражениями ЦНС (травмами головного мозга или судорогами в анамнезе) и/или у пациентов с нарушенной функцией почек, у которых возможна кумуляция препарата. Для предупреждения нежелательных реакций со стороны ЦНС следует строго придерживаться рекомендуемых доз. У пациентов с судорожными расстройствами следует продолжать противосудорожную терапию. При возникновении тремора, миоклонии или судорог пациентов следует подвергнуть неврологическому обследованию и (по показаниям) назначить противосудорожную терапию, если она еще не была назначена. Если симптомы со стороны ЦНС сохраняются, то следует уменьшить дозу препарата Гримипенем^® или отменить препарат.

Препарат Гримипенем^® не следует вводить внутривенно пациентам с КК менее 5 мл/мин/1,73 м² за исключением тех случаев, когда не позднее чем через 48 ч после инфузии препарата будет проводиться гемодиализ.

Пациентам, которым проводится гемодиализ, применение препарата Гримипенем^® рекомендовано только в случаях, когда польза от лечения превышает потенциальный риск развития судорог.

Применение у детей. Детям старше 3‑х месяцев препарат применяется по тем же показаниям, что и взрослым пациентам. Данных по эффективности и безопасности применения имипенема + [циластатина] у детей до 3‑х месяцев и с нарушенной функцией почек (сывороточный креатинин более 2 мг/дл) недостаточно.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Исследований о влиянии препарата на способность управлять транспортными средствами, механизмами не проводилось. Некоторые побочные эффекты, связанные с применением препарата (например, галлюцинации, головокружение, сонливость и вертиго), могут влиять на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами.

Порошок для приготовления раствора для инфузий 500 мг + 500 мг.

(500 мг + 500 мг) препарата во флаконы стеклянные вместимостью 30 мл.

(500 мг + 500 мг) препарата во флаконы или бутылки стеклянные вместимостью 125 мл.

1 флакон вместимостью 30 мл с инструкцией по применению или 1 флакон (бутылку) вместимостью 125 мл в комплекте с соединительной трубкой (или без нее) и инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По рецепту врача.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не использовать после истечения срока годности.

Наименование, адрес производителя лекарственного препарата и адрес места производства лекарственного препарата

Владелец регистрационного удостоверения, производитель:

ООО «ПФК «Пребенд», Россия

Юридический адрес:

129301, г. Москва, проспект Мира, д. 186, корпус 1, пом. 4, ком. 2, 2А.

Тел./факс: 8 (495) 765-48-61.

Интернет: www.prebend.ru

Адрес места производства:

630096, г. Новосибирск, ул. Дукача, д. 4, корпус 2, 3.

Организация, принимающая претензии от потребителей:

ООО «ПФК «Пребенд», Россия

630096, г. Новосибирск, ул. Дукача, д. 4.

Тел.: 8 (383) 363-97-23.

Факс: 8 (383) 334-09-82.

E-mail: pfk@prebend.ru