ИЗОФЛУРАН

Содержание

rxlist.com, 2024.

Изофлуран является ЛС для проведения общей ингаляционной анестезии и представляет собой негорючую жидкость, вводимую через испаритель.

Изофлуран представляет собой прозрачную, бесцветную, стабильную жидкость, не содержащую добавок и химических стабилизаторов. Изофлуран имеет слабо выраженный резкий, затхлый, эфирный запах. Состав образцов, хранившихся под непрямыми солнечными лучами в прозрачном бесцветном стекле в течение 5 лет, а также образцов, подвергавшихся в течение 30 ч прямому воздействию длинноволнового УФ-света (2А, 115В, 60 циклов), определенный методом газовой хроматографии, не изменялся. Изофлуран в нормальном растворе метоксида натрия в метаноле, сильное основание, в течение более 6 мес практически не влиял на уровень щелочи, что свидетельствует о стабильности сильного основания. Изофлуран не разлагается в присутствии смеси едкого натра и окиси кальция (при нормальных рабочих температурах) и не вызывает коррозии алюминия, олова, латуни, железа или меди.

Фармакодинамика

При применении изофлурана введение в анестезию и восстановление после анестезии происходят быстро. В связи с наличием у изофлурана слабо выраженного резкого запаха может снижаться скорость введения в анестезию, хотя, по-видимому, это не вызывает повышения слюноотделения и выделения трахеобронхиального секрета. Изофлуран быстро подавляет фарингеальные и ларингеальные рефлексы. При применении изофлурана глубина анестезии легко контролируется. Изофлуран является ДВ, вызывающим выраженное угнетение дыхания. При увеличении дозы анестетика дыхательный объем уменьшается, а частота дыхания остается неизменной. Такое угнетение частично обратимо при хирургической стимуляции, даже на достаточно глубоком уровне анестезии. Изофлуран вызывает угнетение дыхательного ответа, сходное таковому при применении диэтилового эфира и энфлурана, хотя с меньшей частотой, чем при применении энфлурана.

На этапе введения в анестезию показатели АД снижаются, но возвращаются к норме при хирургической стимуляции. Постепенное увеличение глубины анестезии приводит к соответствующему снижению показателей АД. Использование закиси азота в комбинации с изофлураном снижает концентрацию изофлурана во вдыхаемой смеси, необходимую для достижения желаемой стадии анестезии, и может уменьшить артериальную гипотензию, наблюдаемую при применении только изофлурана. Сердечный ритм остается стабильным. При контролируемой вентиляции легких и нормальных показателях PaCO₂ сердечный выброс остается постоянным, несмотря на увеличение глубины анестезии, в первую очередь за счет увеличения ЧСС, которое компенсирует снижение систолического объема крови. Гиперкапния, которая сопровождает самостоятельное дыхание во время проведения анестезии изофлураном, еще больше увеличивает ЧСС и повышает сердечный выброс до показателей, которые превышают таковые до засыпания.

При нормальном уровне анестезии изофлуран вызывает мышечную релаксацию, часто достаточную для проведения интраабдоминальных хирургических вмешательств. Полной мышечной релаксации можно достичь путем введения низких доз миорелаксантов. Все широко используемые миорелаксанты заметно потенцируются изофлураном, причем этот эффект наиболее выражен при использовании недеполяризующих миорелаксантов. Неостигмин подавляет действие недеполяризующих миорелаксантов в присутствии изофлурана. Все широко используемые миорелаксанты совместимы с изофлураном.

В ходе некоторых исследований на животных изофлуран вызывал вазодилатацию коронарных сосудов на уровне артериол; вероятно, изофлуран также является дилататором коронарных сосудов у человека. В исследованиях на животных было показано, что изофлуран, как и некоторые другие дилататоры коронарных артериол, перераспределял кровоток от области миокарда, зависящей от коллатералей, к его областям с нормальной перфузией (коронарное «обкрадывание»). В проведенных на сегодняшний день клинических исследованиях, оценивающих ишемию миокарда, инфаркт миокарда и наступление смерти в качестве показателей исхода, не было установлено связи между способностью изофлурана расширять коронарные артериолы и развитием коронарного «обкрадывания» или ишемии миокарда у пациентов с коронарной болезнью сердца.

Фармакокинетика

Изофлуран подвергается минимальной биотрансформации в организме человека. В период восстановления после анестезии только 0,17% абсорбированного изофлурана может быть выведено в виде метаболитов с мочой.

Фармакогеномика

Гены RYR1 и CACNA1S являются полиморфными, и многочисленные патогенные мутации связаны с предрасположенностью к злокачественной гипертермии у пациентов, которым вводили ЛС для ингаляционной анестезии, включая изофлуран. По описаниям клинических случаев, а также в исследованиях ex vivo были выявлены многочисленные мутации RYR1 и CACNA1S, ассоциированные с предрасположенностью к злокачественной гипертермии. Патогенность мутаций следует оценивать на основании уже имеющегося клинического опыта, функциональных исследований, информации о распространенности или других данных (см. «Противопоказания», «Меры предосторожности»).

Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных

Согласно опубликованным результатам исследований животных применение анестезирующих средств в период быстрого роста головного мозга или синаптогенеза приводит к обширной потере клеток нейронов и олигодендроцитов в развивающемся мозге, а также к изменениям в морфологии синапсов и нейрогенезу. На основании сравнения видов, считается, что период уязвимости к этим изменениям коррелирует с воздействием в III триместре беременности и в течение первых нескольких месяцев жизни, но у человека может продолжаться примерно до 3-летнего возраста.

У приматов воздействие 3-часового режима анестезии, обеспечивающего легкий уровень анестезии хирургической стадии, не увеличивало потерю нейронов, однако режимы анестезии продолжительностью 5 ч и более увеличивали потерю нейронов. Данные, полученные на грызунах и приматах, свидетельствуют о том, что потеря нейронов и олигодендроцитов связана с незначительными, но продолжительными когнитивными нарушениями в обучении и памяти. Клиническое значение этих доклинических данных неизвестно, и медицинские работники должны оценивать соотношение преимущества соответствующей анестезии у новорожденных и детей младшего возраста, которым требуются процедуры, с потенциальными рисками, которые, предположительно, могут быть на основании доклинических данных (см. «Меры предосторожности», Нейротоксичность анестетиков у детей и Особые группы пациентов).

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Канцерогенность. Лабораторных мышей Swiss/ICR подвергали воздействию изофлурана, чтобы определить, может ли такое воздействие вызывать неоплазию. Изофлуран вводили в дозах 1/2, 1/8 и 1/32 МАК в 4 случаях внутриутробного воздействия и 24 — воздействия на детенышей в течение первых 9 нед жизни. Мышей забивали в возрасте 15 мес. Частота возникновения опухолей у этих мышей была сходна с таковой у интактных мышей в контрольной группе, которые подвергались воздействию той же газовой смеси, но без анестетика.

Мутагенность. Изофлуран продемонстрировал отрицательные результаты в микроядерном тесте на клетках мыши in vivo и в тесте выявления хромосомных аберраций в лимфоцитах у человека in vitro. Согласно опубликованным результатам исследований, изофлуран продемонстрировал отрицательные результаты в тесте обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) in vitro для всех тестируемых штаммов (штаммы Salmonella typhimurium TA98, TA100 и TA1535) c метаболической активацией или без нее.

Нарушение фертильности. Самцы и самки крыс линии Sprague-Dawley подвергались воздействию изофлурана в концентрациях 0%, 0,15% и 0,60% (0, 1/8 и 1/2 МАК) 2 ч в день в течение 14 последовательных дней до спаривания. Изофлуран не оказывал влияния на фертильность как у самцов, так и у самок крыс.

Изофлуран показан для проведения вводной и поддерживающей общей анестезии.

Данных, достаточных для обоснования применения изофлурана при проведении акушерских операций, не получено.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение изофлурана противопоказано у пациентов при:

– наличии противопоказаний к проведению общей анестезии;

– наличии подтвержденной гиперчувствительности к изофлурану или другим галогенсодержащим ЛС;

– наличии подтвержденной или предполагаемой генетической предрасположенности к злокачественной гипертермии (см. «Меры предосторожности», Злокачественная гипертермия и «Фармакология», Фармакогеномика);

– наличии в анамнезе подтвержденного гепатита, вызванного применением галогенсодержащих ингаляционных анестетиков, или при наличии в анамнезе необъяснимых нарушений функции печени средней или тяжелой степени тяжести (например, желтуха, сопровождающаяся повышением температуры и/или эозинофилией) после проведения анестезии с применением изофлурана или других галогенсодержащих ингаляционных анестетиков.

Беременность

Обзор рисков. Адекватных и хорошо контролируемых исследований у беременных женщин не проводилось. В исследованиях репродуктивной функции на животных наблюдалась эмбриофетальная токсичность у беременных мышей, подвергавшихся воздействию изофлурана в концентрации 0,075% (увеличение постимплантационных потерь) и в концентрации 0,3% (увеличение постимплантационных потерь и снижение показателя живорождений) во время органогенеза.

Опубликованные результаты исследований на беременных приматах показывают, что введение анестезирующих и седативных ЛС, блокирующих NMDA-рецепторы и/или усиливающих активность ГАМК в период пика развития головного мозга, увеличивает апоптоз нейронов в развивающемся головном мозге потомства при применении в течение более 3 ч. Данные о воздействии на приматов во время беременности, соответствующих периодам до III триместра у человека, отсутствуют (см. Данные, полученные на животных).

Предполагаемый фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша для указанной популяции неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных пороков развития, выкидыша или других неблагоприятных исходов. В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные на животных.Беременных крыс подвергали воздействию изофлурана в концентрациях 0%, 0,1% или 0,4% в течение 2 ч в день во время органогенеза (с 6-го по 15-й день гестации). При таких условиях воздействие изофлурана не вызывало пороков развития или проявления токсичности для самок.

Беременных мышей подвергали воздействию изофлурана в концентрациях 0%, 0,075% или 0,30% в течение 2 ч в день во время органогенеза (с 6-го по 15-й день гестации). Изофлуран повышал токсическое действие на плод (более высокие показатели постимплантационных потерь в группах воздействия изофлурана в концентрациях 0,075 и 0,3%, и значительно более низкий показатель живорождений в группе воздействия изофлурана в концентрации 0,3%). При таких условиях воздействия изофлурана не наблюдалось пороков развития или проявлений токсичности для самок.

Беременных крыс подвергали воздействию изофлурана в концентрациях 0%, 0,1% или 0,4% в течение 2 ч в день на поздних сроках беременности (с 15-го по 20-й день гестации). Во время воздействия на животных наблюдалась незначительная седация. О возникновении каких-либо побочных эффектов у потомства или признаков токсичности для самок не сообщалось. В данном исследовании не оценивали нейроповеденческие функции, включая способность к обучению и память, у потомства первого поколения (F1).

Согласно опубликованным результатам исследования на приматах, введение анестезирующей дозы кетамина в течение 24 ч на 122-й день беременности увеличивало апоптоз нейронов в развивающемся головном мозге плода. Согласно опубликованным результатам других исследований, введение изофлурана или пропофола в течение 5 ч на 120-й день беременности приводило к усилению апоптоза нейронов и олигодендроцитов в развивающемся головном мозге потомства. Применительно к процессу развития головного мозга этот период времени соответствует III триместру беременности у человека. Клиническое значение данных результатов неясно; однако исследования на ювенильных животных показывают, что апоптоз нейронов коррелирует с долговременными когнитивными нарушениями (см. «Меры предосторожности», Нейротоксичность анестетиков у детей и Особые группы пациентов, «Фармакология», Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных).

Период лактации

В связи с недостаточностью данных о выведении изофлурана с грудным молоком у женщин, перед назначением изофлурана женщинам в период лактации следует тщательно оценивать преимущества и потенциальные риски для каждой конкретной пациентки.

В ходе контролируемых клинических исследований, проводимых среди взрослых пациентов и детей, подвергавшихся воздействию изофлурана, наблюдались следующие побочные эффекты. Исследования проводились с применением различных схем и режимов премедикации, других анестетиков и хирургических вмешательств различной продолжительности.

Наиболее серьезными побочными эффектами были тревожное возбуждение, аритмия, задержка дыхания, повышение уровня печеночных ферментов, артериальная гипотензия и ларингоспазм.

Наиболее частыми побочными эффектами (частота возникновения ≥5%), приведенными в таблице 1, были тревожное возбуждение, задержка дыхания, озноб/дрожь, кашель, делирий, ларингоспазм, тошнота и рвота.

Побочные эффекты с частотой возникновения от 1 до 5% приведены в таблице 2.

Побочные эффекты с частотой возникновения менее 1% приведены в таблице 3.

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Таблица 1

Побочные эффекты с частотой возникновения ≥5%

¹ Отражает количество пациентов, не получавших ЛС для в/в введения или миорелаксантов для интубации (т.е., пациентов, получавших ингаляционную вводную анестезию).

² Отражает количество пациентов с задокументированными измерениями температуры тела.

Таблица 2

Побочные эффекты с частотой возникновения от 1 до 5%

¹ Отражает количество пациентов, не получавших ЛС для в/в введения или миорелаксантов для интубации (т.е., пациентов, получавших ингаляционную вводную анестезию).

Таблица 3

Побочные эффекты с частотой возникновения менее 1%

¹ Отражает количество пациентов, опрошенных врачом в период восстановления после анестезии.

² Отражает количество задокументированных ЭЭГ.

³ Отражает количество пациентов, не получавших ЛС для в/в введения или миорелаксантов для интубации (т.е., пациентов, получавших ингаляционную вводную анестезию).

Также наблюдались следующие побочные эффекты, но в связи с наличием ограниченных данных нет возможности достоверно определить частоту их возникновения.

Со стороны крови и лимфатической системы: повышение количества лейкоцитов в крови.

Со стороны обмена веществ и питания: повышение содержания глюкозы в крови.

Со стороны психики: спутанность сознания, повышенная возбудимость.

Со стороны нервной системы: атаксия, головокружение, сонливость, снижение умственной деятельности.

Со стороны сосудов: артериальная гипотензия (интраоперационная); АГ (интраоперационная).

Со стороны гепатобилиарной системы: повышение уровня билирубина в крови; снижение клиренса бромсульфталеина; повышение уровня АЛТ; повышение уровня АСТ; повышение уровня ЩФ в крови; повышение уровня ЛДГ в крови.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: миалгия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: астения; повышенная утомляемость.

Данные пострегистрационного периода

В пострегистрационный период применения изофлурана наблюдались следующие побочные эффекты, перечисленные по системно-органным классам органов в соответствии с международным словарем MedDRA классификации побочных реакций, а затем по предпочтительному термину в порядке уменьшения степени тяжести.

Поскольку данные об этих побочных эффектах получены из спонтанных сообщений от популяции неопределенного размера, нет возможности достоверно оценить частоту их возникновения или установить причинно-следственную связь с воздействием изофлурана.

Со стороны крови и лимфатической системы: повышение уровня карбоксигемоглобина.

Со стороны иммунной системы: анафилактические реакции.

Со стороны обмена веществ и питания: гиперкалиемия у пациентов с миопатиями.

Со стороны психики: синдром отмены (после многодневного воздействия; симптомы включают судороги, галлюцинации, атаксию, тревожное возбуждение, спутанность сознания).

Со стороны нервной системы: отек головного мозга, повышение ВЧД, мигрень, миоклонус, нистагм, разный размер зрачков, головная боль.

Со стороны ССС: остановка сердца, фибрилляция желудочков, полиморфная желудочковая тахикардия типа «пируэт», инфаркт миокарда, ишемия миокарда, полная AV-блокада, AV-блокада II степени, фибрилляция предсердий, удлинение интервала QT на ЭКГ, AV-блокада I степени, желудочковая тахикардия, желудочковая экстрасистолия, тахикардия, брадикардия, снижение сердечного выброса.

Со стороны сосудов: приливы крови.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: апноэ, гипоксия, бронхоспазм, обструкция дыхательных путей, угнетение дыхания, гиперкапния, стридор, икота.

Со стороны ЖКТ: панкреатит.

Со стороны гепатобилиарной системы: некроз печени, печеночная недостаточность, фульминантный гепатит, холестатический гепатит, гепатит, стеатоз печени, желтуха, повышение уровня ГГТ.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: кожная сыпь.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной ткани и костей: рабдомиолиз.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: острая почечная недостаточность¹, олигурия².

Общие расстройства и нарушения в месте введения: злокачественная гипертермия, гипотермия.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций¹: нежелательное пробуждение во время анестезии; одышка, бронхоспазм, стридор, кашель, головокружение, парестезия, реакции со стороны печени, приливы крови, кожная сыпь, контактный дерматит, эритема, периорбитальный отек, раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы, головная боль.

¹ Все побочные эффекты, классифицированные в рамках данного системно-органного класса, за исключением «нежелательного пробуждения во время анестезии», представляли собой случайное воздействие на лиц, не являвшихся пациентами.

² Сообщалось о случаях возникновения острой почечной недостаточности и олигурии после проведения анестезии изофлураном. Данные явления могут быть вторичными по отношению к артериальной гипотензии или другим побочным эффектам изофлурана.

Наркотические анальгетики снижают МАК изофлурана. Наркотические анальгетики, такие как фентанил и его аналоги, в сочетании с изофлураном могут приводить к синергическому снижению АД и частоты дыхания.

Закись азота снижает МАК изофлурана (см. «Способ применения и дозы»).

Изофлуран значительно усиливает расслабляющий эффект всех широко применяемых миорелаксантов и снижает необходимые дозы ЛС, блокирующих нервно-мышечную передачу. В целом анестезирующие концентрации изофлурана в равновесном состоянии снижают ED₉₅ сукцинилхолина, атракуриума, панкурония, рокурония и векурония примерно на 25–40% или более по сравнению с анестезией N₂O/опиоидами. Если требуется дополнительное расслабление, возможно применение дополнительных доз миорелаксантов.

Изофлуран по своему действию аналогичен севофлурану в отношении повышения чувствительности миокарда к аритмогенному действию экзогенно введенного эпинефрина. Дозы эпинефрина более 5 мкг/кг при подслизистом введении могут вызывать множественные желудочковые аритмии. Изофлуран может привести к выраженной артериальной гипотензии у пациентов, получающих антагонисты кальция.

Одновременное применение бета-блокаторов может усилить сердечно-сосудистые эффекты ингаляционных анестетиков, включая артериальную гипотензию и отрицательный инотропный эффект.

Одновременное применение ингибиторов МАО и ингаляционных анестетиков может повысить риск нестабильности гемодинамики в ходе хирургического вмешательства или других медицинских процедур.

В случае передозировки или при подозрении на передозировку необходимо предпринять следующие действия:

–  прекратить введение изофлурана, обеспечить проходимость дыхательных путей, начать вспомогательную или контролируемую вентиляцию легких с использованием кислорода;

–  контролировать сердечно-сосудистую функцию и устранять признаки плохой перфузии органов-мишеней в соответствии с клиническими показаниями.

Ингаляционно.

Изофлуран должен вводиться только квалифицированными специалистами, прошедшими обучение по методам проведения общей анестезии.

Необходимо обеспечить немедленный доступ к оборудованию для поддержания свободной проходимости дыхательных путей, ИВЛ, обогащения кислородом и сердечно-сосудистой (сердечно-легочной) реанимации.

Изофлуран вводится ингаляционно. Для введения изофлурана следует применять только испарители, специально разработанные и предназначенные для использования с изофлураном.

МАК изофлурана снижается с увеличением возраста пациента.

Доза изофлурана для проведения вводной и поддерживающей анестезии должна подбираться индивидуально и титроваться для достижения желаемого эффекта в соответствии с возрастом и клиническим состоянием пациента.

Премедикация

Премедикацию следует подбирать в соответствии с потребностями конкретного пациента, принимая во внимание, что изофлуран слабо стимулирует секрецию, а показатель ЧСС имеет тенденцию к увеличению.

Введение в анестезию

При введении в анестезию применение изофлурана в среде кислорода или в сочетании со смесями кислорода и закиси азота может вызывать кашель, задержку дыхания, ларингоспазм и бронхоспазм, которые усиливаются с увеличением концентрации изофлурана. Таких трудностей можно избежать путем введения обеспечивающих снотворный эффект доз барбитуратов ультракороткого действия. Изофлуран в концентрации во вдыхаемой смеси от 1,5 до 3,0% обычно вызывает хирургическую стадию анестезии за 7–10 мин.

Поддерживающая анестезия

Доза изофлурана для проведения вводной и поддерживающей анестезии должна подбираться индивидуально и титроваться для достижения желаемого эффекта в соответствии с возрастом и клиническим состоянием пациента.

Хирургическая стадия анестезии может поддерживаться при концентрации изофлурана 1,0–2,5% при одновременном применении с закисью азота. При применении изофлурана только в среде кислорода может потребоваться увеличение концентрации изофлурана на 0,5–1,0%. Если требуется более выраженная мышечная релаксация, возможно дополнительное введение доз миорелаксантов.

На этапе поддержания анестезии и при отсутствии дополнительных осложняющих факторов показатель АД находится в обратной зависимости от концентрации изофлурана. Чрезмерное снижение АД может быть обусловлено глубиной анестезии и в таких случаях скорректировано путем снижения концентрации изофлурана во вдыхаемой смеси.

Периоперационная гиперкалиемия

Применение средств для ингаляционной анестезии в редких случаях связано с повышением уровня калия в сыворотке крови, что приводит к аритмии сердца и летальному исходу у детей в послеоперационный период. Наиболее уязвимыми оказываются пациенты как с латентной формой, так и с явными клиническими признаками нервно-мышечного заболевания, в частности с миодистрофией Дюшенна. В большинстве, но не во всех этих случаях, прослеживалась связь с одновременным применением сукцинилхолина. У таких пациентов также наблюдалось значительное повышение уровня креатининкиназы в сыворотке крови и в некоторых случаях — изменения в моче, соответствующие миоглобинурии. Несмотря на сходство клинической картины со злокачественной гипертермией, ни у одного из этих пациентов не было признаков или симптомов мышечной ригидности или гиперметаболического статуса. Рекомендуется немедленное и эффективное лечение гиперкалиемии и резистентной аритмии, а также последующее обследование на наличие латентной формы нервно-мышечного заболевания.

Злокачественная гипертермия

У предрасположенных пациентов применение ингаляционных анестетиков, включая изофлуран, может спровоцировать развитие злокачественной гипертермии — состояние гиперметаболизма скелетных мышц, приводящее к высокой потребности в кислороде. Сообщалось о летальных исходах при развитии злокачественной гипертермии.

Риск развития злокачественной гипертермии повышается при одновременном применении сукцинилхолина и ингаляционных анестетиков. Применение изофлурана может вызвать развитие злокачественной гипертермии у пациентов с подтвержденной или предполагаемой предрасположенностью на основании генетических факторов или семейного анамнеза, включая пациентов с определенными наследственными мутациями рецепторов рианодина (RYR1) или дигидропиридиновых рецепторов (CACNA1S) (см. «Противопоказания» и «Фармакология», Фармакогеномика).

Признаки, соответствующие злокачественной гипертермии, могут включать гипертермию, гипоксию, гиперкапнию, ригидность мышц (например, спазм мышц челюсти), тахикардию (например, не отвечающую на углубление анестезии или введение анальгетиков), тахипноэ, цианоз, аритмию, гиповолемию и нестабильность гемодинамики. На более поздних этапах развития гиперметаболического процесса могут возникать мраморность кожи, коагулопатии и почечная недостаточность.

Успешность лечения злокачественной гипертермии зависит от раннего распознавания клинических признаков. При подозрении на злокачественную гипертермию следует отменить применение каких-либо провоцирующих ЛС (например, ингаляционные анестетики и сукцинилхолин), назначить в/в введение дантролена натрия и начать проведение поддерживающей терапии. Дополнительную информацию о ведении пациента см. в информации о назначении дантролена натрия для в/в введения. Поддерживающая терапия должна включать в себя введение дополнительного кислорода и вспомогательную искусственную вентиляцию легких в зависимости от клинических потребностей, поддержание гемодинамической стабильности и адекватного диуреза, поддержание баланса жидкости и электролитов, коррекцию нарушений кислотно-основного баланса и принятие мер по контролю за повышением температуры.

Реакции со стороны печени

При применении изофлурана сообщалось о случаях развития послеоперационной дисфункции печени легкой, средней и тяжелой степени или гепатита с желтухой или без нее, включая фатальный некроз печени и печеночную недостаточность.

Такие реакции представляют собой гиперчувствительность в отношении развития гепатита — известный риск воздействия галогенсодержащих анестетиков, включая изофлуран. Как и другие галогенсодержащие анестетики, изофлуран может стать причиной развития гепатита у пациентов с предрасположенностью к нему, сенсибилизированных предыдущим воздействием галогенсодержащих анестетиков (см. «Противопоказания»).

Следует руководствоваться результатами клинической оценки при применении изофлурана у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени или при лечении ЛС, которые, как известно, вызывают дисфункцию печени (см. «Противопоказания»).

Как и в случае применения любых галогенсодержащих анестетиков, проведение повторной анестезии в течение короткого периода времени может привести к усилению эффекта, особенно у пациентов с сопутствующими заболеваниями печени, или к аддитивному эффекту у пациентов, получающих лечение ЛС, которые, как известно, вызывают дисфункцию печени. Если проведение повторной анестезии в течение короткого периода времени является клиническим показанием, следует оценивать необходимость повторного воздействия для каждого конкретного пациента и корректировать дозу изофлурана на основании признаков и симптомов адекватной глубины анестезии.

Реакции гиперчувствительности

Сообщалось о случаях развития реакций гиперчувствительности аллергического типа, включая анафилаксию, при применении изофлурана. Признаки проявления таких реакций включают артериальную гипотензию, кожную сыпь, затрудненное дыхание и сердечно-сосудистый коллапс.

Искусственное прерывание беременности

У пациенток, перенесших искусственное прерывание беременности, наблюдалось увеличение кровопотери, сравнимое с таковым при применении галотана.

Удлинение интервала QTc

Сообщалось об удлинении интервала QTc, в редких случаях с развитием полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт». Следует тщательно контролировать интервал QT при применении изофлурана у восприимчивых пациентов.

Нейротоксичность анестетиков у детей

Опубликованные результаты исследований на животных показывают, что применение анестезирующих и седативных ЛС, блокирующих NMDA-рецепторы и/или усиливающих активность ГАМК, увеличивает апоптоз нейронов в развивающемся головном мозге и приводит к долговременным когнитивным нарушениям при использовании в течение более 3 ч. Клиническая значимость этих результатов неясна. Однако, на основании имеющихся данных, можно предположить, что период уязвимости к этим изменениям коррелирует с воздействием в III триместре беременности и в течение первых нескольких месяцев жизни, но у человека может продолжаться примерно до 3-летнего возраста (см. Особые группы пациентов и «Фармакология», Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных).

Опубликованные результаты некоторых исследований, проводимых с участием детей, позволяют предположить, что аналогичные нарушения могут возникать после многократного или длительного воздействия анестетиков в раннем возрасте и приводить к неблагоприятным последствиям вследствие нарушения когнитивных или поведенческих функций. Данные исследования имеют существенные ограничения, и неясно, обусловлены ли наблюдаемые эффекты применением анестетика/седативного ЛС или другими факторами, такими как хирургическое вмешательство или основное заболевание.

Применение анестезирующих и седативных ЛС является неотъемлемой частью медицинской помощи детям, нуждающимся в хирургическом вмешательстве, проведении других процедур или обследований, которые нельзя откладывать, и нет доказательств того, что какое-либо ЛС безопаснее другого. При принятии решения о сроках проведения какой-либо плановой процедуры, требующей анестезии, следует сопоставлять преимущества проведения данной процедуры с потенциальным риском.

Общие меры предосторожности при применении изофлурана

Как и при применении других сильных ЛС для проведения общей анестезии, введение изофлурана должно осуществляться только в специально оборудованных для анестезии помещениях и только персоналом, которому хорошо известны фармакологические свойства этого ЛС и который имеет достаточную квалификацию и опыт, чтобы наблюдать за больным во время проведения анестезии.

Все пациенты в ходе проведения анестезии изофлураном должны находиться под постоянным наблюдением (например, мониторинг ЭКГ, показателей АД, насыщения кислородом и содержания CO₂ в конце спокойного выдоха). Изофлуран является ЛС, вызывающим выраженное угнетение дыхания. Чрезмерное угнетение дыхания может быть связано с глубиной анестезии и реагировать на снижение концентрации изофлурана во вдыхаемой смеси. Супрессивный эффект усиливается при одновременном применении наркотических анальгетиков и других ЛС, вызывающих угнетение дыхания. Необходимо тщательно контролировать дыхание и при необходимости проводить вспомогательную или контролируемую вентиляцию легких.

МАК изофлурана снижается с увеличением возраста пациентов (за исключением новорожденных).

У пациентов с коронарной болезнью сердца при проведении анестезии, независимо от применяемого ЛС, важно поддерживать нормальные значения параметров гемодинамики для предотвращения ишемии миокарда.

Изофлуран может вызывать дозозависимую вазодилатацию коронарных сосудов и, как было показано в ходе некоторых исследований на животных, перераспределять кровоток от области миокарда, зависящей от коллатералей, к его областям с нормальной перфузией (коронарное «обкрадывание»). Степень возникновения коронарного «обкрадывания» у пациентов с предрасположенной к «обкрадыванию» анатомией коронарных сосудов, неясна. Во время введения изофлурана необходим мониторинг признаков недостаточной перфузии миокарда путем контроля показателей гемодинамики (например, ЭКГ, АД). У пациентов с подтвержденной болезнью сосудов сердца при клинической необходимости следует проводить дополнительный кардиомониторинг.

Применение изофлурана вызывает дозозависимое снижение системного сосудистого сопротивления и АД. Необходимо соблюдать особую осторожность при выборе дозы для пациентов с гиповолемией, артериальной гипотензией или другими нарушениями гемодинамики, например, в связи с применением сопутствующих ЛС.

При применении изофлурана наблюдается заметное увеличение мозгового кровотока при более глубоких уровнях анестезии, что вызывает транзиторное повышение ВЧД. У пациентов с повышенными показателями ВЧД или риском такого повышения анестезию изофлураном следует проводить в сочетании со стратегиями снижения ВЧД, если это клинически целесообразно.

Изофлуран, как и некоторые другие ЛС для ингаляционной анестезии, может вступать в реакцию с сухими абсорбентами CO₂ с образованием монооксида углерода, что может привести к повышению уровня карбоксигемоглобина у некоторых пациентов. Бариевая известь и натронная известь высыхают, когда свежие газы проходят через баллон с CO₂ при высокой скорости потока в течение многих часов или дней. Если врач подозревает, что абсорбент CO₂ может быть пересушен, его следует заменить перед введением изофлурана.

Цвет индикатора, имеющегося в большинстве адсорбентов CO₂, не обязательно изменяется вследствие высыхания адсорбента. Поэтому отсутствие выраженного изменения цвета не следует рассматривать в качестве гарантии достаточной гидратации материала абсорбента CO₂. Абсорбенты CO₂ следует регулярно менять независимо от состояния цветового индикатора в соответствии с действующими рекомендациями производителя по использованию анестезиологического оборудования.

После воздействия изофлурана, связанного с профессиональной деятельностью (родом занятий), были зарегистрированы следующие побочные эффекты: одышка, бронхоспазм, стридор, кашель, головокружение, парестезия, реакции со стороны печени, сыпь с гиперемией, контактный дерматит, эритема, периорбитальный отек, раздражение глаз, гиперемия конъюнктивы и головная боль.

Данные лабораторных исследований

Наблюдалось транзиторное повышение содержания бромсульфофталеина, глюкозы крови и креатинина сыворотки крови при снижении содержания азота мочевины крови, Хс и ЩФ в сыворотке крови.

Особые группы пациентов

Дети. На этапе введения в анестезию может наблюдаться повышение слюноотделения и выделения трахеобронхиального секрета, что может быть причиной ларингоспазма, особенно у детей.

Опубликованные результаты исследований на ювенильных животных показывают, что применение анестезирующих и седативных ЛС, таких как изофлуран, которые либо блокируют NMDA-рецепторы, либо усиливают активность ГАМК в период быстрого роста головного мозга или синаптогенеза, приводит к обширной потере нейронов и олигодендроцитов в развивающемся головном мозге, а также к изменениям в морфологии синапсов и нейрогенеза. На основании сравнения видов считается, что период уязвимости к этим изменениям коррелирует с воздействием в III триместре беременности и в течение первых нескольких месяцев жизни, но у человека может продолжаться примерно до 3-летнего возраста.

У приматов 3-часовое воздействие кетамина, обеспечивающего легкий уровень анестезии хирургической стадии, не увеличивало потерю числа нейронов, однако режимы анестезии изофлураном продолжительностью 5 ч и более увеличивали потерю нейронов. Данные, полученные на грызунах, подвергавшихся воздействию изофлурана, и приматах, подвергавшихся воздействию кетамина, позволяют предположить, что потеря нервных клеток и олигодендроцитов связана с продолжительными когнитивными нарушениями в обучении и памяти. Клиническое значение этих доклинических данных неизвестно, и медицинские работники должны оценивать соотношение преимущества соответствующей анестезии у беременных женщин, новорожденных и детей младшего возраста, которым требуются процедуры, с потенциальными рисками, предполагаемыми на основании доклинических данных (см. «Применение при беременности и кормлении грудью» и «Фармакология», Токсикологические и/или фармакологические данные, полученные на животных).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Пациентов следует проинформировать о том, что после общей анестезии в течение некоторого времени может быть нарушена способность к выполнению действий, требующих концентрации внимания, таких как управление транспортными средствами или работа с механизмами. Поэтому пациентам не следует заниматься опасными видами деятельности, такими как управление транспортными средствами, в течение по крайней мере 24 ч после проведения общей анестезии.