Кадсила^® (Kadcyla^®)

Содержание

Фотографии упаковок

20.07.2021

лиоф. д/конц. для р-ра д/инф. 160 мг, фл. - пач. картон.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Пористая масса, уплотненная в таблетку, иногда в виде отдельных частей таблетки, белого или почти белого цвета.

Восстановленный раствор: прозрачный или слегка опалесцирующий, бесцветный или с коричневатым оттенком раствор.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Трастузумаб эмтанзин представляет собой конъюгат гуманизированного моноклонального антитела (IgG₁) к рецептору человеческого эпидермального фактора роста 2-го типа (HER2) (трастузумаб) и ингибитора полимеризации тубулина DM1 (производное мейтанзина), связанных друг с другом посредством стабильного тиоэфирного линкера MCC (4-(N-малиенимидометил) циклогексан-1-карбоксилат). Эмтанзин представляет собой комплекс DM1-MCC.

Среднее количество молекул DM1, конъюгированных с каждой молекулой трастузумаба, составляет 3,5.

Трастузумаб эмтанзин селективно взаимодействует с HER2.

После связывания с HER2 трастузумаб эмтанзин попадает внутрь клетки и подвергается протеолитической деградации в лизосомах, что приводит к высвобождению DM1-содержащих цитотоксических катаболитов (главным образом комплекса лизин-MCC-DM1). Таким образом, конъюгация DM1 с трастузумабом обусловливает селективность цитотоксического препарата в отношении опухолевых клеток с гиперэкспрессией HER2 и облегчает доставку DM1 внутрь опухолевых клеток.

Механизм действия трастузумаба эмтанзина является сочетанием механизмов действия трастузумаба и DM1.

Трастузумаб эмтанзин, как и трастузумаб, связывается с доменом IV внеклеточного домена HER2, а также с рецепторами Fcγ и белком комплемента C1q. Трастузумаб эмтанзин, подобно трастузумабу, предотвращает «слущивание» внеклеточного домена HER2 с поверхности клетки, ингибирует передачу внутриклеточного сигнала по пути фосфатидилинозитол-3-киназы (PI3-K), а также способствует активации антителозависимой клеточно-опосредованной цитотоксичности (ADCC) в клетках рака молочной железы человека с гиперэкспрессией HER2.

DM1, цитотоксический компонент трастузумаба эмтанзина, связывается с тубулином и подавляет его полимеризацию. Благодаря действию цитотоксического компонента, трастузумаб эмтанзин, как и DM1, вызывает блокаду клеточного цикла в фазе G2/M, что в итоге приводит к апоптозу. Результаты исследования цитотоксичности DM1 in vitro продемонстрировали, что активность DM1 в 20–200 раз превышает активность таксанов и алкалоидов барвинка.

Структура линкера MCC позволяет ограничить системное высвобождение DM1 и способствует его направленной доставке внутрь клеток, что подтверждается очень низким содержанием свободного DM1 в плазме крови.

Данные доклинического изучения безопасности

Генотоксичность. Доклинические исследования свидетельствуют о наличии у трастузумаба эмтанзина анеугенной и/или кластогенной токсичности.

Репродуктивная токсичность. Имеются данные об эмбриотоксическом действии трастузумаба и о потенциальном тератогенном и эмбриотоксическом действии DM1.

Влияние на фертильность. Результаты доклинических исследований свидетельствуют о риске нарушений фертильности при применении трастузумаба эмтанзина.

Иммуногенность. Возможно развитие иммунного ответа на препарат Кадсила^®. В клинических исследованиях у 5,1% пациентов обнаруживались антитела к препарату Кадсила^® в одной и более временных точках после инфузии. По результатам нескольких клинических исследований, у 6,4% пациентов были выявлены антитела к препарату Кадсила^®. В клиническом исследовании при метастатическом раке молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила^® отмечались у 5,2% пациентов; у 13 из них антитела были нейтрализующими.

В клиническом исследовании адъювантной терапии раннего рака молочной железы положительные результаты на антитела к препарату Кадсила^® отмечались у 3,7% пациентов; у 5 из них антитела были нейтрализующими. Поскольку частота образования антител к препарату была низкой, нельзя сделать вывод об их влиянии на фармакокинетику, безопасность и эффективность терапии препаратом Кадсила^®.

Популяционный фармакокинетический анализ трастузумаба эмтанзина не показал различий в экспозиции препарата Кадсила^® в зависимости от статуса заболевания (метастатический рак молочной железы и ранний рак молочной железы (адъювантная терапия).

Всасывание. Трастузумаб эмтанзин вводится в/в. Другие пути введения препарата не изучались.

Распределение. Фармакокинетика трастузумаба эмтанзина при в/в введении каждые 3 нед в дозах 2,4–4,8 мг/кг носит линейный характер. У пациентов, получавших дозы, равные 1,2 мг/кг или менее, был отмечен более высокий клиренс препарата.

При в/в введении препарата в дозе 3,6 мг/кг каждые 3 недели средняя максимальная концентрация (C_max) трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови в 1-м цикле составила 83,4 (±16,5) мкг/мл у пациентов с метастатическим раком молочной железы и 72,6 (±24,3) мкг/мл у пациентов с ранним раком молочной железы. После в/в введения объем распределения (V_d) трастузумаба эмтанзина в центральной камере составляет 3,13 л и приблизительно равен объему плазмы.

Метаболизм. В исследованиях на микросомах печени человека in vitro показано, что DM1, низкомолекулярный компонент трастузумаба эмтанзина, главным образом метаболизируется изоферментом CYP3A4 и в меньшей степени изоферментом CYP3A5.

DM1 не является ингибитором основных изоферментов семейства цитохрома CYP450 in vitro. Катаболиты трастузумаба эмтанзина, Lys-MCC-DM1, MCC-DM1 и DM1 обнаруживаются в плазме человека в низких концентрациях. По данным исследования in vitro, DM1 является субстратом P-gp.  

Выведение. После в/в введения трастузумаба эмтанзина у пациентов с метастатическим раком молочной железы с гиперэкспрессией HER2 клиренс трастузумаба эмтанзина составил 0,68 л/день, T_1/2 — приблизительно 4 дня. После многократного в/в введения каждые 3 нед аккумуляции трастузумаба эмтанзина не наблюдалось.

Масса тела, концентрация альбумина в сыворотке крови, сумма наибольших диаметров очагов опухоли по критерию RECIST (Критерии оценки ответа при солидных опухолях, Response Evaluation Criteria in Solid Tumors), исходная концентрация «отщепленного» внеклеточного домена (ECD) HER2, исходная концентрация трастузумаба и исходная активность АСТ в сыворотке крови являются параметрами, оказывающими статистически значимое влияние на клиренс трастузумаба эмтанзина. Однако клинически значимое влияние данных параметров, за исключением массы тела, на экспозицию трастузумаба эмтанзина маловероятно.  

Катаболиты трастузумаба эмтанзина, в частности DM1, Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1, в основном выводятся с желчью и в минимальной степени с мочой.  

Особые группы пациентов

Раса и пол. Раса не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Влияние пола на фармакокинетику препарата Кадсила^® отдельно не изучалось.

Пожилой и старческий возраст. Возраст не оказывает влияния на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Не было отмечено значительных различий в фармакокинетике трастузумаба эмтанзина у пациентов в возрасте <65 лет, от 65 до 75 лет и старше 75 лет.

Нарушение функции почек. По данным популяционного фармакокинетического анализа, Cl креатинина не влияет на фармакокинетику трастузумаба эмтанзина. Значения фармакокинетических параметров трастузумаба эмтанзина у пациентов с легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–59 мл/мин) степенью почечной недостаточности схожи с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин). Данные о фармакокинетике у пациентов с тяжелой и терминальной почечной недостаточностью (Cl креатинина <30 мл/мин) ограничены, поэтому дать специальные указания по дозированию не представляется возможным.

Нарушения функции печени. Печень является основным органом выведения DM1 и катаболитов, содержащих DM1. Фармакокинетику трастузумаба эмтанзина и катаболитов, содержащих DM1, изучали после введения 3,6 мг/кг препарата Кадсила^® пациентам с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, имеющим нормальную функцию печени (n=10), легкое (класс A по шкале Чайлд-Пью и концентрация общего билирубина >1,5×ВГН и/или АЛТ или АСТ >ВГН, но <20×ВГН; n=10) и умеренное (класс В по шкале Чайлд-Пью с АЛТ и/или АСТ >ВГН, но <20×ВГН; n=8) нарушение функции печени.

Плазменные концентрации DM1 и катаболитов, содержащих DM1 (Lys-MCC-DM1 и MCC-DM1), были низкими и сопоставимыми у пациентов с нарушением и без нарушения функции печени.

Системные экспозиции (AUC) трастузумаба эмтанзина во время 1-го цикла у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени были приблизительно на 38 и 67% ниже экспозиций у пациентов с нормальной функцией печени соответственно. Во время 3-го цикла экспозиция трастузумаба эмтанзина (AUC) после повторного введения у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени находилась в пределах значений, наблюдаемых у пациентов с нормальной функцией печени.

Исследования препарата Кадсила^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью) не проводились, данные по популяционной фармакокинетике отсутствуют.

• лечение пациентов с метастатическим HER2-положительным раком молочной железы, ранее получавших лечение трастузумабом и таксаном (последовательно или в комбинации), которые получали предшествующее лечение метастатического заболевания или у которых произошло прогрессирование заболевания во время или в течение 6 месяцев после завершения адъювантной терапии;
• адъювантная терапия пациентов с ранним НЕR2-положительным раком молочной железы и инвазивной остаточной опухолью после неоадъювантной терапии таксаном и трастузумабом.

• повышенная чувствительность к трастузумабу эмтанзину и другим компонентам препарата;
• инфузионные реакции, связанные с применением трастузумаба, приведшие к отмене терапии;
• диффузная интерстициальная болезнь легких, пневмонит;
• узловая регенеративная гиперплазия печени (УРГ);
• симптоматическая застойная сердечная недостаточность;
• почечная недостаточность тяжелой и терминальной степени (Cl креатинина <30 мл/мин), тяжелое нарушение функции печени (класс C по шкале Чайлд-Пью), повышение активности печеночных аминотрансфераз >3×ВГН при концентрации общего билирубина >2×ВГН (эффективность и безопасность применения не установлены);
• застойная сердечная недостаточность в анамнезе;
• одышка в покое, вызванная прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией;
• серьезные нарушения сердечного ритма, требующие лекарственной терапии;
• инфаркт миокарда или нестабильная стенокардия, которые развились в течение 6 мес перед началом лечения;
• количество тромбоцитов <100000/мм³ перед началом лечения;
• периферическая нейропатия ≥3-й степени тяжести перед началом лечения (эффективность и безопасность применения не установлены);
• беременность;
• период грудного вскармливания;
• возраст до 18 лет (эффективность и безопасность применения у детей не установлены).

С осторожностью: нарушение функции печени легкой или умеренной степени тяжести (см. «Фармакокинетика», Нарушения функции печени, «Способ применения и дозы», «Особые указания»); значения ФВЛЖ сердца <50% перед началом лечения; дисфункция левого желудочка (см. «Особые указания», Дисфункция левого желудочка); одновременное проведение антикоагулянтной и/или антитромбоцитарной терапии.

Женщины, обладающие репродуктивным потенциалом, пациенты мужского пола, а также женщины детородного возраста, являющиеся половыми партнерами пациентов, получающих препарат Кадсила^®, должны использовать эффективные методы контрацепции в период лечения препаратом Кадсила^® и в течение 7 мес после введения последней дозы.

В случае наступления беременности пациентка должна немедленно обратиться к врачу. Необходимо предупредить женщину о возможности вредного воздействия на плод. Если беременная решит продолжить терапию препаратом Кадсила^®, то она должна находиться под тщательным наблюдением врачей.

Неизвестно, проникает ли трастузумаб эмтанзин в грудное молоко. Грудное вскармливание не рекомендуется во время лечения и как минимум в течение 7 мес после окончания терапии препаратом Кадсила^®.

В/в.

Перед применением лекарственного препарата необходимо проверить этикетку на флаконе и убедиться, что используемый для приготовления и введения препарат представляет собой препарат Кадсила^® (трастузумаб эмтанзин), а не препарат Герцептин^® (трастузумаб).

Препарат Кадсила^® должен вводиться квалифицированным медицинским персоналом. Препарат предназначен для введения как в амбулаторно-поликлинических, так и в стационарных условиях.

Необходимо провести тестирование на опухолевую экспрессию HER2 перед началом лечения препаратом Кадсила^®. Обязательным критерием является 3+ балла по результатам иммуногистохимического анализа (IHC) и/или степень амплификации ≥2 по результатам гибридизации in situ (SISH) или флуоресцентной гибридизации in situ (FISH).

Используемые методы тестирования должны быть валидированы.

В медицинской документации больного следует указывать торговое наименование препарата (Кадсила^®) и номер серии. Замена препарата Кадсила^® на другой препарат биологического происхождения должна быть согласована с лечащим врачом.

Режим дозирования

Рекомендуемая доза препарата Кадсила^® составляет 3,6 мг/кг 1 раз в 3 нед (21-дневный цикл) в виде в/в капельной инфузии.

Первую дозу рекомендуется вводить в виде 90-минутной в/в капельной инфузии.

Необходимо наблюдение за пациентом во время первой инфузии и по меньшей мере в течение 90 мин после ее окончания на предмет появления лихорадки, озноба или других инфузионных реакций. Также необходим тщательный осмотр места введения препарата на предмет возможного образования подкожных инфильтратов.

Если предшествующая инфузия переносилась хорошо, то следующие инфузии можно проводить в течение 30 мин, продолжая наблюдение за пациентом в течение как минимум 30 мин после окончания инфузии.  

Следует уменьшить скорость инфузии или на время прекратить введение препарата Кадсила^® при появлении у пациента признаков инфузионной реакции.

В случае возникновения угрожающей жизни инфузионной реакции терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии cледует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Длительность терапии

У пациентов с ранним раком молочной железы терапию препаратом Кадсила^® следует продолжать в течение 14 циклов или до рецидива заболевания или непереносимой токсичности.

У пациентов с метастатическим раком молочной железы терапию препаратом Кадсила^® следует продолжать до появления признаков прогрессирования заболевания или непереносимой токсичности.

Пропуск в плановом введении

При пропуске в плановом введении препарата Кадсила^® необходимо как можно раньше ввести препарат в рекомендуемой дозе, при этом скорость инфузии может быть той же, при которой предшествующая инфузия хорошо переносилась пациентом. Не следует ждать следующего запланированного цикла. График введений препарата должен быть скорректирован с целью поддержания 3-недельного интервала между введениями.

Коррекция дозы

Возможными мерами по устранению симптомов нежелательных реакций являются снижение дозы, временный перерыв в лечении или полное прекращение терапии препаратом Кадсила^®. Соответствующие рекомендации приведены ниже в таблицах 1–2.

Если дозу препарата Кадсила^® пришлось снизить, то при последующих введениях увеличивать ее нельзя. 

Таблица 1

Схема снижения дозы препарата Кадсила^®

Таблица 2

Рекомендации по коррекции дозы препарата Кадсила^®

* Перед началом терапии препаратом Кадсила^®.

Особые указания по дозированию

Пациенты пожилого возраста. Коррекции начальной дозы препарата Кадсила^® у пациентов в возрасте ≥65 лет не требуется.

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила^® у пациентов в возрасте ≥75 лет не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Пациенты детского возраста. Эффективность и безопасность препарата Кадсила^® у детей и подростков (<18 лет) не установлены.

Нарушение функции почек. Коррекции начальной дозы у пациентов с почечной недостаточностью легкой (Cl креатинина 60–89 мл/мин) и средней (Cl креатинина 30–59 мл/мин) степени тяжести не требуется. Необходимость коррекции дозы у пациентов с тяжелым и терминальным нарушением функции почек (Cl креатинина <30 мл/мин) не установлена.

Нарушение функции печени. Пациентам с легким или умеренным нарушением функции печени коррекция начальной дозы не требуется (см. Особые группы пациентов, «Фармакокинетика»).

Исследования препарата Кадсила^® у пациентов с тяжелым нарушением функции печени не проводились. При применении препарата Кадсила^® у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени следует проявлять осторожность в связи с известной гепатотоксичностью препарата (см. «Особые указания»).

Подготовка к введению

Препарат Кадсила^® вводят только в/в капельно. Вводить препарат в/в струйно или болюсно нельзя. Подготовка препарата к введению должна проводиться в асептических условиях.

Внимание! Препарат Кадсила^® несовместим с 5% раствором декстрозы из-за возможности агрегации белка. Препарат Кадсила^® нельзя смешивать или разводить вместе с другими лекарственными препаратами. Раствор препарата Кадсила^® совместим с инфузионными пакетами, изготовленными из поливинилхлорида (ПВХ) или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс). При проведении инфузии с использованием 0,9% раствора натрия хлорида обязательно применение инфузионной системы со встроенным инфузионным фильтром из полиэфирсульфона (PES) с диаметром пор 0,2–0,22 мкм. В случае использования 0,45% раствора натрия хлорида применение встроенного инфузионного фильтра из полиэфирсульфона с диаметром пор 0,2–0,22 мкм не требуется.

Раствор препарата Кадсила^® не содержит консервантов и предназначен для однократного использования.

Инструкция по приготовлению концентрата (восстановленного раствора) для приготовления раствора для инфузий

1. Стерильным шприцем медленно ввести 5 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 100 мг препарата Кадсила^®, или 8 мл стерильной воды для инъекций во флакон, содержащий 160 мг препарата Кадсила^®. Концентрация получившегося раствора должна составить 20 мг/мл.

2. Аккуратно покачать флакон вращательными движениями до полного растворения лиофилизата. Не встряхивать. Перед использованием концентрат, полученный после растворения лиофилизата, необходимо визуально проверить на предмет отсутствия инородных включений, изменения цвета или помутнения. Концентрат должен быть прозрачным или слегка опалесцирующим, без видимых частиц, бесцветным или с коричневатым оттенком. Нельзя использовать концентрат, если в нем содержатся видимые частицы, при его помутнении или изменении окраски.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий следует использовать сразу после растворения лиофилизата. Допускается хранение концентрата в течение 24 ч при температуре 2–8 °С при условии, что растворение проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях.

Важно. Не замораживать.

Если по истечении данного срока концентрат не использован, его следует утилизировать.

Инструкции по приготовлению раствора для инфузии

1. Определить требуемую дозу (мг/кг) препарата Кадсила^®.

2. Определить объем концентрата для приготовления раствора для инфузий, необходимый для введения требуемой дозы препарата Кадсила^®, по следующей формуле:

Объем, мл = (масса тела, кг × доза, мг/кг)/ 20 мг/мл (концентрация восстановленного раствора).

3. Отобрать необходимый объем из флакона с концентратом и ввести его в инфузионный пакет из ПВХ или полиолефина (не содержащий ПВХ или латекс) с 250 мл 0,45 или 0,9% раствора натрия хлорида.

4. Осторожно перевернуть инфузионный пакет для перемешивания раствора.

Важно. Не встряхивать.

Раствор для инфузии следует использовать сразу после приготовления. В исключительных случаях раствор для инфузии можно хранить в холодильнике при температуре 2–8 °С не более 24 ч перед использованием, если приготовление раствора проходило в контролируемых и валидированных асептических условиях. Во время хранения раствора для инфузии, приготовленного с использованием 0,9% раствора натрия хлорида, допускается образование видимых частиц.

Важно. Не замораживать.

Наиболее частыми (>25%) нежелательными реакциями являются повышенная утомляемость, тошнота, повышение активности печеночных аминотрансфераз, костно-мышечная боль, кровотечение, тромбоцитопения, головная боль, периферическая нейропатия и артралгия.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале Национального института рака (NCI CTC AE) являются тромбоцитопения и повышение артериального давления.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.

Со стороны органа зрения: часто — повышенное слезоотделение, сухость глаз, затуманивание зрения, конъюнктивит.

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — тошнота, запор, стоматит, рвота, сухость во рту, диарея, боль в животе; часто — диспепсия.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела; часто  —  озноб, периферические отеки; нечасто — астения.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — узловая регенеративная гиперплазия.

Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — инфузионные реакции, радиационный пневмонит.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто — повышение активности щелочной фосфатазы в крови, повышение общего билирубина.

Нарушения обмена веществ и питания: часто — гипокалиемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, периферическая нейропатия, головокружение; часто — нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия).

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель; часто — одышка, пневмонит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: часто — зуд, сыпь.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения*; часто — повышение артериального давления.

*Включая одно явление с летальным исходом.

Изменения в лабораторных показателях

Таблица 3

Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила^® в клиническом исследовании

Метастатический рак молочной железы

Наиболее частыми (>0,5%) серьезными нежелательными реакциями являются кровотечения, повышение температуры тела, одышка, костно-мышечные боли, тромбоцитопения, боли в животе и рвота.

Наиболее частыми (≥25%) нежелательными реакциями являются тошнота, повышенная утомляемость, головная боль. Большинство наблюдавшихся нежелательных реакций были 1-й или 2-й степени тяжести.

Наиболее частыми (>2%) нежелательными реакциями ≥3-й степени тяжести в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI CTC AE являются тромбоцитопения, повышение активности печеночных аминотрансфераз, анемия, нейтропения, повышенная утомляемость, гипокалиемия, костно-мышечные боли и кровотечения.

В данном разделе нежелательные реакции сгруппированы в соответствии с классами систем органов MedDRA.

Для описания частоты нежелательных реакций используется следующая классификация: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 и <1/10); нечасто (≥1/1000 и <1/100); редко (≥1/10000 и <1/1000); очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Нежелательные реакции каждой группы расположены в порядке уменьшения степени тяжести, определяемой в соответствии с критериями токсичности по шкале NCI CTC AE.

Со стороны системы крови и лимфатической системы: очень часто — тромбоцитопения, анемия; часто — нейтропения, лейкопения.

Со стороны иммунной системы: часто — лекарственная гиперчувствительность.

Нарушения обмена веществ и питания: очень часто — гипокалиемия.

Нарушения психики: очень часто — бессонница.

Со стороны нервной системы: очень часто — периферическая нейропатия, головная боль; часто — головокружение, нарушение вкусовых ощущений (дисгевзия), нарушения памяти.

Со стороны органа зрения: часто — сухость глаз, конъюнктивит, затуманивание зрения, повышенное слезоотделение.

Со стороны сердца: часто — дисфункция левого желудочка.

Со стороны сосудов: очень часто — кровотечения; часто —  повышение артериального давления.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: очень часто — носовое кровотечение, кашель, одышка; нечасто — пневмонит (интерстициальная болезнь легких).

Со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — стоматит, диарея, рвота, тошнота, запор, сухость во рту, боль в животе; часто — диспепсия, кровоточивость десен.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: нечасто — явления гепатотоксичности, печеночная недостаточность, узловая регенеративная гиперплазия, портальная гипертензия.

Со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь; часто — зуд, алопеция, нарушение структуры ногтей, ладонно-подошвенная эритродизестезия, крапивница.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: очень часто — костно-мышечная боль, артралгия, миалгия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: очень часто — инфекции мочевыводящих путей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — повышенная утомляемость, повышение температуры тела, астения, озноб; часто — периферические отеки; нечасто — экстравазация в месте инфузии.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение активности печеночных аминотрансфераз; часто — повышение активности щелочной фосфатазы в крови.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: часто — инфузионные реакции.

Информация по отдельным нежелательным реакциям

Повышение активности печеночных аминотрансфераз (АСТ/АЛТ)

Наблюдавшиеся на фоне применения препарата Кадсила^® повышение активности аминотрансфераз 1–4-й степени тяжести и эффект накопления аминотрансфераз в сыворотке крови в большинстве случаев были обратимыми.

Активность аминотрансфераз максимально возрастала на 8-й день после инфузии и, как правило, восстанавливалась до 1-й степени или нормы к моменту следующей инфузии. Данный показатель в большинстве случаев восстанавливался до 1-й степени или нормы в течение 30 дней после прекращения терапии.  

Повышение активности печеночных аминотрансфераз наблюдалось у 24,2% пациентов, получавших терапию препаратом Кадсила^®.

Повышение активности АСТ и АЛТ 3-й и 4-й степени тяжести наблюдалось у 4,2 и 2,7% пациентов соответственно и, как правило, происходило в начале терапии (на 1–6-м цикле).

Как правило, нарушения функции печени ≥3-й степени тяжести не ассоциировались с неблагоприятным исходом, и показатели функции печени при последующем наблюдении свидетельствовали о постепенном улучшении состояния пациента до уровня, позволявшего продолжить терапию препаратом Кадсила^® в рекомендуемой или сниженной дозе.

Закономерной зависимости повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови от экспозиции (AUC), C_max трастузумаба эмтанзина в сыворотке крови, суммарной экспозиции трастузумаба или от C_max DM1 не наблюдалось.

Нарушение функции левого желудочка сердца

Частота случаев дисфункции левого желудочка на фоне терапии препаратом Кадсила^® составила 2,2%. В большинстве случаев наблюдалось бессимптомное снижение ФВЛЖ 1-й или 2-й степени. Случаи дисфункции левого желудочка 3-й или 4-й степени тяжести наблюдались с частотой 0,4%.

Дополнительный мониторинг ФВЛЖ рекомендуется у пациентов с ФВЛЖ ≤45%.

Инфузионные реакции

Инфузионные реакции (высвобождение цитокинов) характеризуются одним или несколькими из следующих симптомов: приливы, озноб, повышение температуры тела, одышка, артериальная гипотензия, хрипы, бронхоспазм и тахикардия.

Частота инфузионных реакций при применении препарата Кадсила^® составила 4,0%. Инфузионные реакции 3-й степени тяжести наблюдались нечасто, случаев 4-й степени тяжести не отмечено.

Время разрешения симптомов инфузионных реакций составляло, как правило, от нескольких часов до 1 дня после окончания инфузии.

Не наблюдалось зависимости частоты развития инфузионных реакций от дозы.

Реакции гиперчувствительности

Частота реакций гиперчувствительности составила 2,6%, при этом реакции гиперчувствительности 3-й и 4-й степени тяжести наблюдались редко. В большинстве случаев реакции гиперчувствительности были легкой и средней степени тяжести и разрешались после соответствующего лечения.

Кровотечения

Частота тяжелых кровотечений (≥3-й степени тяжести) составила 2,2%. В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила^® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было. Отмечены случаи кровотечений с летальным исходом.

Тромбоцитопения

Частота случаев тромбоцитопении (снижения количества тромбоцитов) составила 24,9% и была наиболее частой нежелательной реакцией, приводившей к прекращению терапии препаратом Кадсила^® (2,6%).

Бóльшая часть случаев тромбоцитопении была 1-й или 2-й степени тяжести (число тромбоцитов ≥50000/мм³), при этом наиболее низкое содержание тромбоцитов наблюдалось на 8-й день после введения препарата. В последующие дни данный показатель увеличивался и достигал 0-й или 1-й степени тяжести (≥75000/мм³) к моменту следующего введения препарата Кадсила^®. Отмечалась более высокая частота и степень тяжести случаев тромбоцитопении у пациентов — выходцев из стран Азии. Независимо от расы частота случаев тромбоцитопении 3-й и 4-й степени (<50000/мм³) на фоне терапии препаратом Кадсила^® составила 8,7%.

Экстравазация

При применении препарата Кадсила^® наблюдались реакции, связанные с попаданием препарата под кожу, и которые проявлялись в виде эритемы, болезненности, раздражения кожи, боли или отека в месте введения.

Данные явления наиболее часто возникали в течение первых 24 ч после инфузии и обычно были легкой или умеренной степени тяжести.

При проведении инфузии препарата Кадсила^® следует отслеживать возможное образование подкожных инфильтратов в месте введения. Специфическое лечение симптомов экстравазации препарата Кадсила^® отсутствует.

Изменения в лабораторных показателях

Таблица 4

Отдельные нарушения лабораторных показателей, наблюдавшиеся при применении препарата Кадсила^®

Отдельных исследований взаимодействия с другими ЛС не проводилось.

Следует избегать одновременного применения мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, кларитромицина, атазанавира, индинавира, нефазодона, нелфинавира, ритонавира, саквинавира, телитромицина и вориконазола) и препарата Кадсила^® из-за возможного увеличения экспозиции и токсических проявлений DM1 (компонент трастузумаба эмтанзина).

Следует рассмотреть альтернативный лекарственный препарат, ингибирующее влияние которого на изофермент CYP3A4 минимально или отсутствует.

Если применение мощных ингибиторов изофермента CYP3A4 необходимо, следует рассмотреть возможность отложить терапию препаратом Кадсила^® до выведения препарата — ингибитора изофермента CYP3A4 из кровотока (приблизительно 3T_1/2 препарата — ингибитора изофермента CYP3A4).

Если терапию препаратом Кадсила^® нельзя отложить, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития побочных реакций при одновременном применении c мощным ингибитором изофермента CYP3A4.

Антидот для лечения передозировки препарата Кадсила^® неизвестен. В случае превышения рекомендуемой дозы препарата Кадсила^® необходимо тщательное наблюдение за пациентом на предмет появления признаков или симптомов нежелательных реакций, связанных с фармакологическим действием препарата, и назначение соответствующего симптоматического лечения. Сообщалось о случаях превышения дозы препарата Кадсила^®, большинство из которых сопровождались тромбоцитопенией. Известен случай летального исхода, который наступил спустя примерно 3 недели после ошибочного введения пациенту трастузумаба эмтанзина в дозе 6 мг/кг, однако причина смерти, а также связь с препаратом Кадсила^® не установлены.

Препарат Кадсила^® должен назначаться только при наличии опухолевой гиперэкспрессии белка HER2, определенной методом иммуно-гистохимической реакции (IHC), или амплификации гена HER2, определенной методом гибридизации in situ (FISH или SISH).

Терапия препаратом Кадсила^® должна назначаться только врачом, имеющим опыт лечения онкологических заболеваний. Введение препарата проводится при наличии доступа к набору для оказания экстренной помощи. Врач, имеющий опыт применения химиотерапевтических препаратов, должен быть доступен в процессе проводимой терапии.

Нарушения со стороны легких

При применении препарата Кадсила^® зарегистрированы случаи ИБЛ, в частности пневмонита. Некоторые из них приводили к развитию острого респираторного дистресс-синдрома или летальному исходу. Симптомы ИБЛ включают одышку, кашель, повышенную утомляемость и инфильтраты в легких.

Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить, если диагностирована ИБЛ или пневмонит, за исключением случаев радиационного пневмонита у пациентов, получающих адъювантную терапию препаратом Кадсила^®, когда терапию следует полностью прекратить при развитии радиационного пневмонита ≥3-й степени или 2-й степени, не разрешившегося после стандартного лечения (см. «Способ применения и дозы»).

У пациентов с одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, а также получающих сопутствующую лучевую терапию легких, риск развития нарушений со стороны легких может быть повышен.

Гепатотоксичность

Гепатотоксичность препарата Кадсила^® в основном проявлялась в бессимптомном повышении активности аминотрансфераз 1–4-й степени, для которого характерен эффект накопления.

Отмечены также случаи серьезных гепатобилиарных нарушений, в частности УРГ, а также фатального лекарственноиндуцированного поражения печени. Сопутствующие заболевания, а также одновременное применение препаратов с установленным риском токсического воздействия на печень являются возможными дополнительными факторами риска. Следует оценивать функцию печени перед началом терапии, а также перед каждым последующим введением препарата Кадсила^®.

У пациентов с увеличенной активностью АЛТ перед началом лечения (например, при наличии метастазов в печени) повышен риск развития гепатотоксичности 3–5-й степени тяжести или увеличения показателей функции печени. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии вследствие повышения активности печеночных аминотрансфераз и содержания общего билирубина приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Эффективность и безопасность препарата Кадсила^® не изучены у пациентов с активностью аминотрансфераз >2,5×ВГН или концентрацией общего билирубина >1,5×ВГН перед началом лечения.

Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить в случае повышения активности аминотрансфераз в сыворотке крови >3×ВГН при общем билирубине >2×ВГН.

УРГ — редкое заболевание печени, при котором в результате доброкачественной трансформации паренхимы в печени образуются множественные мелкие регенераторные узлы. УРГ может быть причиной портальной гипертензии нецирротического генеза. Диагноз УРГ должен быть подтвержден результатами гистологического анализа.

Диагностика УРГ должна быть проведена у всех пациентов с клиническими симптомами портальной гипертензии и/или данными КТ печени, свидетельствующими о развитии цирроза, при нормальной активности аминотрансфераз и отсутствии иных проявлений цирроза. Терапию препаратом Кадсила^® следует полностью прекратить, если у больного диагностирована УРГ.

Дисфункция левого желудочка

На фоне терапии препаратом Кадсила^® повышается риск развития дисфункции левого желудочка. Регистрировались случаи ФВЛЖ <40%, что свидетельствует о возможном риске развития симптоматической застойной сердечной недостаточности.  

Факторами риска развития кардиологических нежелательных явлений, выявленных в клинических исследованиях трастузумаба в адъювантной терапии, были возраст >50 лет, низкое значение ФВЛЖ перед началом лечения (<55%), низкое значение ФВЛЖ до или после адъювантной терапии паклитакселом, предшествующее или одновременное применение гипотензивных препаратов, предшествующая терапия антрациклинами и высокий ИМТ (>25 кг/м²).

Перед назначением препарата Кадсила^®, а также на протяжении терапии с рекомендуемой частотой 1 раз в 3 мес следует проводить стандартное кардиологическое обследование, включая эхокардиографию или радиоизотопную вентрикулографию.

Не изучались эффективность и безопасность лечения препаратом Кадсила^® у пациентов с ФВЛЖ <50% перед назначением терапии, с ХСН в анамнезе, одышкой в покое, вызванной прогрессированием злокачественного заболевания или сопутствующей патологией, при серьезных нарушениях сердечного ритма, требующих лекарственной терапии, с инфарктом миокарда или нестабильной стенокардией, которые развились в течение 6 мес до начала лечения.

В наблюдательном исследовании в рамках реальной клинической практики у ~22% пациентов с метастатическим раком молочной железы и ФВЛЖ 40–49% на исходном уровне регистрировались случаи снижения ФВЛЖ >10% по сравнению с исходным уровнем и/или застойная сердечная недостаточность. У большинства из этих пациентов имелись другие факторы риска со стороны сердечно-сосудистой системы. Решение о применении препарата Кадсила^® у пациентов с метастатическим раком молочной железы и низким значением ФВЛЖ должно быть принято только после всесторонней оценки соотношения пользы и риска; у таких пациентов следует тщательно мониторировать функцию сердца. В случае развития дисфункции левого желудочка следует отложить введение препарата Кадсила^® или полностью отменить терапию. Рекомендации относительно снижения дозы или временного прекращения терапии препаратом Кадсила^® приведены в разделе «Способ применения и дозы».

Инфузионные реакции

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития инфузионных реакций, безопасность и эффективность препарата Кадсила^® не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила^®, в особенности во время первой инфузии, следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития инфузионных реакций.

Инфузионные реакции проявлялись одним или несколькими симптомами: приливами, ознобом, повышением температуры тела, одышкой, артериальной гипотензией, хрипами, бронхоспазмом и тахикардией. В среднем наблюдавшиеся инфузионные реакции были нетяжелыми, и в большинстве случаев симптомы разрешались в течение нескольких часов или первого дня после окончания инфузии. При развитии клинически значимой реакции на инфузию, терапию препаратом Кадсила^® следует прервать до полного разрешения симптомов.

При возобновлении введения препарата следует внимательно наблюдать за пациентом. Решение о возобновлении терапии у пациентов с тяжелыми инфузионными реакциями следует принимать с учетом клинической оценки степени тяжести наблюдавшейся реакции. При возникновении инфузионной реакции, угрожающей жизни, лечение препаратом Кадсила^® следует полностью отменить.

Реакции гиперчувствительности

У пациентов, у которых предшествующую терапию трастузумабом пришлось полностью прекратить по причине развития реакций гиперчувствительности, безопасность и эффективность препарата Кадсила^® не установлены.

В ходе лечения препаратом Кадсила^® следует тщательно наблюдать за пациентом на предмет развития реакций гиперчувствительности/аллергических реакций, клинические проявления которых могут быть схожими с клиническими проявлениями инфузионных реакций.

Сообщалось о серьезных анафилактических реакциях.

В случае возникновения реакций гиперчувствительности/анафилаксии следует незамедлительно начать соответствующие мероприятия, используя необходимые лекарственные препараты и оборудование для оказания неотложной помощи.

Решение о продолжении терапии следует принимать с учетом клинической оценки наблюдавшейся реакции: в случае истинной реакции гиперчувствительности (характерно увеличение степени тяжести при последующих инфузиях) терапию препаратом Кадсила^® следует полностью отменить.

Кровотечения

При применении препарата Кадсила^® зарегистрированы случаи кровотечений различной локализации, в т.ч. в ЦНС, дыхательной системе, ЖКТ. Отдельные случаи закончились летальным исходом.

В отдельных случаях пациенты на фоне приема препарата Кадсила^® также получали терапию антикоагулянтами, антитромбоцитарными средствами или имели тромбоцитопению, при этом у некоторых пациентов известных дополнительных факторов риска не было.

В случаях, когда одновременное применение указанных ЛС с препаратом Кадсила^® необходимо по медицинским показаниям, следует соблюдать осторожность, а также проводить дополнительный мониторинг.

Тромбоцитопения

Сообщалось о частых случаях снижения количества тромбоцитов при применении препарата Кадсила^®. Тромбоцитопения являлась наиболее частой причиной прекращения терапии.

Во время лечения следует тщательно наблюдать за пациентами, у которых количество тромбоцитов составляет <100000/мм³, а также за пациентами, получающими лечение антикоагулянтами (например, варфарин, гепарин, в т.ч. низкомолекулярные гепарины). Рекомендуется оценивать количество тромбоцитов перед каждым введением препарата Кадсила^®. Эффективность и безопасность терапии препаратом Кадсила^® у пациентов с количеством тромбоцитов <100000/мм³ перед назначением терапии не установлены. В случае развития тромбоцитопении 3-й и более степени тяжести (<50000/мм³) терапию препаратом Кадсила^® следует прервать до разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего 1-й степени тяжести (≥75000/мм³).

Нейротоксичность

Зарегистрированы случаи периферической нейропатии, большинство из которых имели 1-ю степень тяжести.

В большинстве случаев наблюдалась периферическая сенсорная нейропатия. Эффективность и безопасность препарата Кадсила^® не изучены у пациентов с периферической нейропатией ≥3-й степени тяжести на момент назначения препарата. Лечение препаратом Кадсила^® следует прервать в случае развития периферической нейропатии 3-й или 4-й степени тяжести до полного разрешения симптомов и достижения состояния, соответствующего ≤2-й степени тяжести. Необходимо проводить регулярный медицинский осмотр на предмет развития признаков или симптомов нейротоксичности.

Показатель общего состояния (PS) по шкале Восточной кооперативной онкологической группы (ECOG) ≥2

Эффективность и безопасность применения препарата Кадсила^® у пациентов с ECOG PS ≥2 не установлены ввиду недостаточного количества данных.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата Кадсила^® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами.

Следует придерживаться локальной практики по утилизации.

Необходимо строго соблюдать следующие рекомендации по использованию и утилизации шприцев и игл:

- иглы и шприцы нельзя использовать повторно;

- использованные иглы и шприцы помещают в защищенный от проколов контейнер (емкость).

Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности, а также расходных материалов, должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Влияние трастузумаба эмтанзина на способность управлять автомобилем и работать с механизмами не изучалось. При развитии некоторых нежелательных реакций, в частности повышенной утомляемости, головной боли, головокружения и затуманивания зрения, а также инфузионных реакций, следует воздержаться от управления транспортными средствами и работы с механизмами.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий, 100 мг, 160 мг. По 100 или 160 мг трастузумаба эмтанзина во флаконе бесцветного стекла (гидролитический класс 1 ЕФ), укупоренном пробкой из бутилкаучука, ламинированного фторполимером, обжатом алюминиевым колпачком и закрытом пластмассовой крышкой. По 1 фл. с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

С целью контроля первого вскрытия на пачку наносится защитная голографическая наклейка.

В случае упаковки на АО «ОРТАТ»: с целью контроля первого вскрытия на пачку наклеивают самоклеящиеся стикеры с логотипом АО «ОРТАТ».

Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Wurmisweg, 4303 Kaiseraugst, Switzerland.

Владелец регистрационного удостоверения. Ф. Хоффманн-Ля Рош Лтд., Швейцария/F. Hoffmann-La Roche Ltd., Grenzacherstrasse 124, 4070 Basel, Switzerland.

Организация, принимающая претензии потребителей. АО «Рош-Москва» по адресу: 107045, Россия, Москва, Трубная пл., 2, пом. 1, эт. 1-й, комн. 42.

Тел.: (495) 229-29-99; факс: (495) 229-79-99 или через форму обратной связи на сайте www.roche.ru

В случае упаковки на АО «ОРТАТ» претензии потребителей направлять по адресу: 157092, Россия, Костромская обл., Сусанинский район, с. Северное, мкрн. Харитоново.

Тел./факс: (4942) 650-806.

По рецепту.