Лаконивир (Lakonivir)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

1 таблетка содержит:

Действующее вещество:

Рилпивирина гидрохлорид 27,50 мг (в пересчете на рилпивирин 25,00 мг);

Вспомогательные вещества:

Лактозы моногидрат 55,15 мг, гипролоза низкозамещенная 5,10 мг, целлюлоза микрокристаллическая 11,50 мг, кроскармеллоза натрия 6,05 мг, повидон K30 3,25 мг, полисорбат 20 0,35 мг, натрия стеарилфумарат 1,10 мг;

Состав пленочной оболочки:

Гипромеллоза E15 1,60 мг, лактозы моногидрат 0,88 мг, макрогол 6000 0,32 мг, триэтилцитрат 0,24 мг, титана диоксид 0,96 мг.

Круглые двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. На поперечном разрезе ядро белого или почти белого цвета.

Фармакокинетические свойства рилпивирина изучались у взрослых здоровых добровольцев и у ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов в возрасте от 12 лет и старше, ранее не получавших антиретровирусную терапию. Воздействие рилпивирина на ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов было ниже, чем на здоровых добровольцев.

Всасывание

После приема внутрь максимальные концентрации рилпивирина в плазме крови достигались в течение 4–5 ч. Абсолютная биодоступность рилпивирина неизвестна.

Влияние пищи на всасывание

Экспозиция рилпивирина была примерно на 40% ниже при приеме препарата натощак, чем при одновременном приеме с пищей обычной калорийности (533 кКал) или с пищей с высоким содержанием жиров (928 кКал). Когда рилпивирин принимали, запивая напитком, обогащенным белками, экспозиция препарата оказывалась на 50% ниже, чем при его одновременном приеме с пищей. Рилпивирин должен приниматься с пищей для достижения оптимальной скорости всасывания. Прием рилпивирина натощак или только с белковым напитком может приводить к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови, что потенциально снижает терапевтическую эффективность рилпивирина.

Распределение

In vitro 99,7% рилпивирина связывается с белками плазмы, преимущественно с альбумином. Распределение рилпивирина в биологических жидкостях (спинномозговая жидкость, секреты половых путей) не изучалось.

Метаболизм

Исследования in vitro показали, что рилпивирин подвергается окислительному метаболизму, опосредованному системой цитохрома P₄₅₀ (CYP) 3A.

Выведение

Конечный период полувыведения рилпивирина составляет примерно 45 ч. После приема однократной дозы ¹⁴C‑рилпивирина внутрь около 85% и 6,1% дозы препарата, содержащего радиоактивную метку, было обнаружено в кале и моче соответственно.

Количество рилпивирина, обнаруженного в кале в неизмененном виде, составляло в среднем 25% от введенной дозы. В моче было обнаружено лишь незначительное количество неизмененного рилпивирина (менее 1% от принятой дозы).

Беременность и послеродовый период

Концентрация общего рилпивирина в плазме крови (AUC) после приема рилпивирина 25 мг 1 раз в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии была ниже во время беременности (одинаковой во втором и третьем триместрах) по сравнению с послеродовым периодом (см. таблицу). Снижение параметров фармакокинетики свободного (то есть активного) рилпивирина во время беременности по сравнению с последовым периодом было менее выраженным, чем для общего рилпивирина.

У женщин, получавших рилпивирин по 25 мг 1 раз в сутки во втором триместре беременности, средние индивидуальные значения C_max, AUC₂₄, C_min общего рилпивирина были соответственно на 21%, 29% и 35% ниже, чем в послеродовом периоде; в третьем триместре беременности значения C_max, AUC₂₄, C_min были соответственно на 20%, 31% и 42% ниже, чем в послеродовом периоде.

Результаты анализа фармакокинетики общего рилпивирина после приема рилпивирина по 25 мг 1 раз в сутки в рамках схемы антиретровирусной терапии во втором и третьем триместрах беременности и в послеродовом периоде

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, была сопоставима у взрослых пациентов и детей в возрасте от 12 до 18 лет при приеме в дозе 25 мг 1 раз в сутки. Как и у взрослых пациентов, масса тела не влияла на фармакокинетику рилпивирина у детей в возрасте от 12 до 18 лет (от 33 до 93 кг).

Фармакокинетика рилпивирина у детей младше 12 лет в настоящее время изучается. В связи с недостаточной изученностью применения препарата у детей младше 12 лет невозможно предоставить рекомендации относительно назначения рилпивирина детям младше 12 лет.

Пожилые пациенты

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов показал, что фармакокинетика рилпивирина остается сопоставимой для всех возрастных групп (от 18 до 78 лет). Коррекция дозы препарата у пожилых пациентов не требуется.

Пол

Не выявлено клинически значимых различий в фармакокинетике рилпивирина у мужчин и женщин.

Раса

Фармакокинетический анализ данных ВИЧ‑1‑инфицированных пациентов показал, что расовая принадлежность не влияет на эффективность рилпивирина.

Нарушение функции печени

Рилпивирин метаболизируется и выводится печенью. В исследовании, сравнивающем фармакокинетические параметры у пациентов с легкой степени тяжести нарушением функции печени (класс A по шкале Чайлд‑Пью) и пациентов из контрольной группы, а также фармакокинетические параметры пациентов со средней степени тяжести нарушением функции печени (класс B по шкале Чайлд‑Пью) и пациентов из контрольной группы, действие рилпивирина, принимаемого в многократных дозах, было на 47% выше у пациентов с легкой степени тяжести нарушением функции печени и на 5% выше у пациентов со средней степени тяжести нарушением функции печени. Однако нельзя исключать, что концентрация фармакологически активного несвязанного рилпивирина может быть значительно повышена у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести.

У пациентов с легкой или средней степени тяжести нарушением функции печени коррекции дозы не требуется.

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с тяжелой степени тяжести нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд‑Пью) не изучалась и поэтому применение рилпивирина у данной группы пациентов противопоказано.

Ко‑инфекция вирусом гепатита B и/или C

Фармакокинетический анализ в популяциях пациентов показал, что ко‑инфекция вирусом гепатита B и/или C не оказывала клинически значимого эффекта на действие рилпивирина.

Нарушение функции почек

Фармакокинетика рилпивирина у пациентов с нарушением функции почек не изучалась. Почками выводится незначительное количество рилпивирина. У пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести коррекции дозы не требуется.

У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью терминальной стадии рилпивирин должен применяться с осторожностью, так как концентрация рилпивирина в плазме крови может повышаться в связи со вторичными изменениями в процессах его всасывания, распределения и метаболизма, вызванными нарушением функции почек. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью терминальной стадии комбинированная терапия рилпивирином в сочетании с мощным ингибитором изофермента CYP3A может назначаться только в том случае, если потенциальная польза от применения превышает возможный риск. Маловероятно, что гемодиализ или перитонеальный диализ могут существенно ускорить выведение рилпивирина из организма, поскольку рилпивирин обладает высоким сродством к белкам плазмы крови.

Механизм действия

Рилпивирин представляет собой диарилпиримидиновый ненуклеозидный ингибитор обратной транскриптазы ВИЧ‑1. Активность рилпивирина опосредована неконкурентным ингибированием обратной транскриптазы ВИЧ‑1. Рилпивирин не ингибирует клеточные альфа‑, бета‑, гамма‑ДНК‑полимеразы человека.

Антивирусная активность in vitro

Рилпивирин активен в отношении лабораторных штаммов ВИЧ‑1 дикого типа в остро инфицированных Т‑клеточных линиях со средним значением EC₅₀ при ВИЧ‑1/IIIB, равным 0,73 нМоль (0,27 нг/мл). Рилпивирин демонстрирует ограниченную активность в отношении ВИЧ‑2 in vitro со значениями EC₅₀ от 2510 до 10830 нМоль (920–3970 нг/мл), однако ввиду отсутствия данных клинических исследований не рекомендуется назначать рилпивирин для лечения ВИЧ‑2‑инфекции.

Рилпивирин обладает противовирусной активностью в отношении широкого круга представителей группы M ВИЧ‑1 (субтипы A, B, C, D, F, G, H), для которых его средняя эффективная доза (EC₅₀) варьирует от 0,07 до 1,01 нМ (0,03–0,37 нг/мл), и первичных изолятов группы O, для которых его средняя эффективная доза (EC₅₀) варьирует от 2,88 до 8,45 нМ (1,06–3,10 нг/мл).

Резистентность

Клеточная культура. При селекции резистентных к рилпивирину штаммов дикого типа ВИЧ‑1 разного происхождения и разных субтипов, а также селекции штаммов ВИЧ‑1, резистентных к ненуклеозидным ингибиторам обратной транскриптазы (ННИОТ) чаще всего встречались следующие аминокислотные замены: L100I, K101E, V108I, E138K, V179F, Y181C, H221Y, F227C, M230I.

Резистентность к рилпивирину определялась как кратное изменение параметра EC₅₀ (FC) выше биологического порогового значения, характерного для используемого метода анализа.

Взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. Для анализа резистентности использовалось более широкое определение вирусологической неудачи, чем при первичном анализе эффективности. В анализе резистентности на 48‑ой неделе клинических исследований III фазы для 62‑х (из 72‑х) случаев вирусологической неудачи при терапии рилпивирином имелись данные о наличии резистентности на начало терапии и на момент обнаружения вирусологической неудачи. В данном анализе выявлены следующие аминокислотные замены, связанные с резистентностью к ННИОТ и приводящие к развитию как минимум 2‑х случаев вирусологической неудачи: V90I, K101E, E138K, E138Q, V179I, Y181C, V189I, H221Y и F227C. Однако в ходе клинических исследований наличие замен V90I и V189I на начальном этапе лечения никак не сказалось на ответе на терапию рилпивирином. Замена E138K появлялась наиболее часто во время терапии рилпивирином и, как правило, в сочетании с заменой M184I. В анализе по результатам 48‑ми недель терапии в 31‑ом из 62‑х случаев вирусологической неудачи присутствовало сочетание мутаций, вызывающих резистентность к ННИОТ и к НИОТ; в 17‑и случаях (из 31‑го) имелось сочетание замен E138K и M184I. Наиболее распространенные мутации были одинаковыми на 48‑ой и на 96‑ой неделях терапии.

В анализе резистентности на 96‑ой неделе терапии было обнаружено, что вирусологическая неудача реже возникает в течение вторых 48‑ми недель терапии по сравнению с первыми 48‑мью неделями терапии. За время с 48‑ой недели терапии по 96‑ю неделю терапии возникло 24 (3,5%) и 14 (2,1%) дополнительных случаев вирусологической неудачи при терапии рилпивирином и эфавирензом соответственно. 9 из 24‑х случаев и 4 из 14‑и случаев соответственно, отмечались у пациентов с вирусной нагрузкой до начала терапии менее 100000 копий/мл.

С учетом всех имеющихся данных in vivo и in vitro у пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию, на активность рилпивирина могут действовать следующие аминокислотные замены, присутствующие на начальном этапе лечения: K101E, K101P, E138A, E138G, E138K, E138R, E138Q, V179L, Y181C, Y181I, Y181V, Y188L, H221Y, F227C, M230I и M230L. Информация о данных мутациях должна приниматься во внимание при ведении терапии рилпивирином только у пациентов, ранее не получавших терапию. Данные мутации, вызывающие резистентность, были выявлены при анализе данных, полученных, полученных in vivo для пациентов, ранее не получавших терапию, и поэтому информация о них не может быть использована для прогнозирования эффективности рилпивирина у пациентов с вирусологической неудачей предыдущей антиретровирусной терапии.

Перед началом терапии рилпивирином рекомендуется определять возможную резистентность к нему.

Перекрестная резистентность

Мутантные штаммы ВИЧ‑l с резистентностью к ННИОТ. Из 67 лабораторных рекомбинантных штаммов ВИЧ‑1 с одной аминокислотной заменой в гене обратной транскриптазы, с мутацией, резистентной к ННИОТ, включая часто встречающиеся замены K103N и Y181C, рилпивирин продемонстрировал антивирусную активность в отношении 64‑х (96%) таких штаммов. Единичными аминокислотными заменами, связанными с потерей чувствительности к рилпивирину, были K101P, Y181I, Y181V. В тоже время было показано, что наличие мутации K103N само по себе не приводит к снижению чувствительности, но при этом наличие комбинации мутаций K103N и L100I приводит к 7‑кратному снижению чувствительности.

Изоляты рекомбинантных штаммов. Рилпивирин продемонстрировал чувствительность (FC <БПЗ) в отношении 62% из 4786 изолятов рекомбинантных штаммов с ВИЧ‑1 резистентностью к эфавирензу и/или невирапину.

ВИЧ‑1‑инфицированные взрослые пациенты, ранее не получавшие антиретровирусную терапию. Согласно данным клинического исследования III фазы по результатам 96 недель терапии 42 пациента из 86 пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения рилпивирином перестали отвечать на терапию рилпивирином (генотипический анализ). Среди этих пациентов отмечалась фенотипическая перекрестная резистентность к этравирину (у 32‑х из 42‑х), эфавирензу (у 30‑ти из 42‑х) и невирапину (у 16‑ти из 42‑х). Среди пациентов с вирусной нагрузкой до начала терапии не более 100000 копий/мл 9 из 27‑ми пациентов с вирусологической неудачей на фоне лечения рилпивирином перестали отвечать на терапию рилпивирином (генотипический анализ) с развитием фенотипической перекрестной резистентности со следующей частотой: этравирин — 4 из 9, эфавиренз — 3 из 9, невирапин — 1 из 9.

Влияние на показатели электрокардиограммы

Влияние рилпивирина на интервал QTcF при приеме в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в день изучалось у здоровых добровольцев. При приеме рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг 1 раз в день клинически значимого воздействия на интервал QTc не отмечалось.

При изучении применения рилпивирина в дозах, превышающих терапевтические (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день), принимаемых здоровыми добровольцами, максимальное среднее и согласованное во времени (верхняя граница доверительного интервала 95%) различие в значениях интервала QTcF между изучаемым препаратом и плацебо и после коррекции значений составило 10,7 (15,3) и 23,3 (28,4) мс соответственно. На фоне равновесного состояния прием препарата в дозах 75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день привел к повышению среднего значения максимальной концентрации в плазме крови (C_max) примерно в 2,6 или 6,7 раза соответственно, по сравнению со средним значением C_max, которое отмечалось на фоне равновесного состояния при введении рилпивирина в рекомендуемой дозе 25 мг один раз в сутки.

Беременность

Рилпивирин в комбинации с базовой схемой терапии изучался в клиническом исследовании у 19 беременных женщин во втором и третьем триместрах беременности, а также в послеродовом периоде. Согласно данным фармакокинетики концентрация в плазме крови (AUC) рилпивирина как части схемы антиретровирусной терапии была примерно на 30% ниже во время беременности по сравнению с послеродовым периодом (6–12 недель). На протяжении всего периода исследования сохранялся вирусологический ответ. Ни у одного из 10 детей, рожденных у матерей, которые завершили исследование и для которых был доступен статус ВИЧ‑инфекции, не произошло передачи вируса от матери к ребенку. Рилпивирин хорошо переносился во время беременности и в послеродовом периоде. Не выявлено новых нежелательных явлений по сравнению с известным профилем безопасности рилпивирина у взрослых с инфекцией ВИЧ‑1.

Лечение ВИЧ‑1‑инфекции в составе комбинированной антиретровирусной терапии у взрослых и детей в возрасте от 12 лет, ранее не получавших терапию и имеющих показатели РНК ВИЧ‑1 менее 100000 копий/мл.

1.      Повышенная чувствительность к рилпивирину или любым другим компонентам препарата.

2.      Непереносимость лактозы, дефицит лактазы, глюкозо-галактозная мальабсорбция.

3.      Детский возраст до 12 лет.

4.      Тяжелые нарушения функции печени (класс C по шкале Чайлд‑Пью).

5.      Период грудного вскармливания.

6.      Одновременный прием с препаратами, значительно понижающими концентрацию рилпивирина в плазме, поскольку это может привести к потере вирусологического ответа или к развитию устойчивости к препарату Лаконивир или ко всему классу ненуклеозидных ингибиторов обратной транскриптазы. Значительное понижение концентрации рилпивирина в плазме может произойти в тех случаях, когда принимаемые одновременно с препаратом Лаконивир препараты метаболизируются через изофермент CYP3A или повышают pH в желудке (см. «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»):

-        противосудорожные средства — карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин;

-        противотуберкулезные средства — рифампицин, рифапентин;

-        ингибиторы протонной помпы — эзомепразол, лансопразол, омепразол, пантопразол, рабепразол;

-        глюкокортикостероидные препараты системного действия — дексаметазон (при приеме более чем одной дозы препарата);

-        препараты на основе Зверобоя продырявленного (Hypericum perforatum).

С осторожностью

Препарат Лаконивир следует с осторожностью применять:

-        в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт». Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг один раз в день и 300 мг один раз в день) удлиняют интервал QT на электрокардиограмме;

-        в сочетании с антагонистами H₂‑рецепторов (фамотидин, циметидин, низатидин, ранитидин);

-        в сочетании с антацидными средствами (гидроксид алюминия или магния, карбонат кальция);

-        в сочетании с дабигатрана этексилатом;

-        у пожилых пациентов;

-        при нарушении функции печени средней степени тяжести (класс B по шкале Чайлд‑Пью);

-        при нарушении функции почек тяжелой степени или при почечной недостаточности терминальной стадии.

Не рекомендуется принимать препарат Лаконивир одновременно с другими ННИОТ (делавирдин, эфавиренз, этравирин, невирапин).

Беременность

Данные по применению рилпивирина у беременных женщин ограничены (доступна информация о менее 300 исходах беременности). Во время беременности отмечалось снижение концентрации рилпивирина в плазме крови, поэтому следует тщательно наблюдать за вирусной нагрузкой.

В исследованиях у животных не выявлено прямого или косвенного воздействия рилпивирина на репродуктивную функцию.

С целью предотвращения возможных неблагоприятных последствий следует избегать применения препарата Лаконивир во время беременности.

Период грудного вскармливания

Неизвестно, проникает ли рилпивирин в грудное молоко кормящих женщин. Рилпивирин выделяется с грудным молоком у крыс. В связи с риском заражения ВИЧ‑инфекцией и возможным развитием нежелательных явлений у младенцев, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание должно быть прекращено во время приема препарата.

Фертильность

Данные о воздействии рилпивирина на репродуктивную функцию отсутствуют. В исследованиях у животных не было выявлено клинически значимого влияния рилпивирина на фертильность.

Лечение должно проводиться врачом, имеющим опыт терапии ВИЧ‑инфекции. Препарат Лаконивир следует применять только в сочетании с другими антиретровирусными средствами.

Рекомендуемая доза препарата у взрослых и детей от 12 до 18 лет — одна таблетка (25 мг) внутрь один раз в сутки во время еды. Таблетку проглатывать целиком, не жевать, не измельчать.

Если опоздание в приеме препарата составило менее 12 часов, пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку препарата Лаконивир, следующая таблетка принимается в обычное время. Если опоздание в приеме препарата составило более 12 ч, пропущенную дозу принимать не следует; следующая таблетка принимается в обычное время.

Если в течение первых 4‑х часов после приема препарата возникает рвота, то пациенту следует как можно скорее принять с пищей таблетку препарата Лаконивир. Если рвота возникает по прошествии более 4‑х часов от приема препарата, то нет необходимости в дополнительном приеме препарата и следующая таблетка принимается в обычное время.

Коррекция дозы

При одновременном приеме препарата Лаконивир с рифабутином доза препарата Лаконивир должна быть увеличена до 50 мг (две таблетки 25 мг) один раз в сутки во время еды. После отмены терапии рифабутином доза препарата Лаконивир должна быть снижена до 25 мг один раз в сутки во время еды (см. «Взаимодействия с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Пожилые пациенты

Коррекция дозы препарата Лаконивир у пожилых пациентов не требуется. Применение препарата Лаконивир у пожилых пациентов требует осторожности.

Дети (в возрасте менее 12 лет)

Эффективность и безопасность препарата Лаконивир у детей младше 12 лет не установлена.

Нарушение функции печени

У пациентов с легким или средней степени тяжести нарушением функции печени (класс A или B по шкале Чайлд‑Пью) коррекции дозы препарата не требуется. Данные о применении препарата у пациентов с тяжелым нарушением функции печени (класс C по шкале Чайлд‑Пью) отсутствуют. Применение препарата Лаконивир у пациентов с нарушением функции печени средней степени тяжести требует осторожности.

Нарушение функции почек

Рилпивирин исследовался в основном у пациентов с нормальной функцией почек. У пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени коррекции дозы препарата Лаконивир не требуется. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью терминальной стадии препарат Лаконивир должен применяться с осторожностью. У пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени или с почечной недостаточностью терминальной стадии одновременное применение препарата Лаконивир с мощными ингибиторами изофермента CYP3A (например, ритонавиром) возможно только в том случае, если возможная польза от применения превышает потенциальный риск.

Если в результате терапии препаратом Лаконивир у пациента появляется раннее незначительное повышение концентрации креатинина, стабильное во времени, то такое повышение не является клинически значимым.

Беременность

Во время беременности отмечалось снижение концентрации рилпивирина в плазме крови, поэтому следует тщательно наблюдать за вирусной нагрузкой. Также следует рассмотреть возможность перехода на другую схему антиретровирусной терапии.

В ходе клинических исследований рилпивирина у 55,7% пациентов отмечалась, по крайней мере, одна побочная реакция. Наиболее частыми побочными реакциями (частота не менее 2% и, по крайней мере, средняя степень тяжести) были: депрессия (4,1%), головная боль (3,5%), бессонница (3,5%), сыпь (2,3%) и боль в области живота (2,0%).

Серьезные побочные реакции отмечались у 1,0% пациентов, получавших рилпивирин. Средняя продолжительность терапии рилпивирином составляла 104,3 недели, эфавирензом — 104,1 недели. Большинство побочных реакций отмечались в первые 48 недель терапии.

Во время терапии рилпивирином возникали следующие нарушения лабораторных показателей 3 или 4 степени, расцененные как побочные реакции: повышение активности панкреатической амилазы (3,8%), повышение активности аспартатаминотрансферазы (АСТ, 2,3%), повышение активности аланинаминотрансферазы (АЛТ, 1,6%), повышение содержания ЛПНП холестерина в крови (натощак, 1,5%), лейкопения (1,2%), повышение активности липазы (0,9%), повышение содержания билирубина в крови (0,7%), повышение содержания триглицеридов в крови (натощак, 0,6%), гипогемоглобинемия (0,1%), тромбоцитопения (0,1%) и повышение содержания общего холестерина в крови (натощак, 0,1%).

Побочные реакции препарата систематизированы относительно каждой из систем органов в зависимости от частоты встречаемости, с использованием следующей классификации:

-        очень часто (≥1/10);

-        часто (≥1/100, <1/10);

-        нечасто (≥1/1000, <1/100);

-        редко (≥1/10000, <1/1000);

-        очень редко (<1/10000), включая единичные случаи.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: лейкопения, гипогемоглобинемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто: синдром восстановления иммунитета.

Нарушения метаболизма и питания

Очень часто: повышение содержания общего холестерина в крови (натощак), повышение содержания ЛПНП холестерина в крови (натощак).

Часто: снижение аппетита, повышение содержания триглицеридов в крови (натощак).

Психические нарушения

Очень часто: бессонница.

Часто: необычные сновидения, депрессия, нарушения сна, подавленное настроение.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто: головокружение, головная боль.

Часто: сонливость.

Желудочно-кишечные нарушения

Очень часто: тошнота, повышение активности панкреатической амилазы.

Часто: боль в области живота, рвота, повышение активности липазы, дискомфорт в области живота, сухость во рту.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто: повышение активности трансаминаз.

Часто: повышение содержания билирубина в крови.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: сыпь.

Общие нарушения и реакции в месте введения

Часто: усталость.

Отклонения результатов лабораторных исследований

В ходе клинических исследований среднее изменение содержания общего холестерина (натощак) по сравнению со значениями, полученными до начала терапии, составило 5 мг/дл, ЛПВП холестерина (натощак) — 4 мг/дл, ЛПНП холестерина (натощак) — 1 мг/дл и триглицеридов (натощак) — 7 мг/дл.

Описание отдельных нежелательных явлений

Синдром восстановления иммунитета

У ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелой формой иммунодефицита, только начавших получать комбинированную антиретровирусную терапию, на фоне восстановления работы иммунной системы может развиться воспалительный ответ на наличие оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно. Зарегистрированы случаи возникновения аутоиммунных заболеваний (например, болезни Грейвса и аутоиммунный гепатит). Такие явления могут впервые возникать через много месяцев после начала терапии.

Побочные реакции у детей в возрасте от 12 до 18 лет

Безопасность рилпивирина у детей оценивалась по результатам 48‑ми недель клинического исследования, в котором принимали участие 36 детей (от 12 до 18 лет), ранее не получавших антиретровирусную терапию, с массой тела не менее 32 кг и получавших рилпивирин в дозе 25 мг 1 раз в сутки в комбинации с другими антиретровирусными препаратами. Средняя продолжительность терапии составила 63,5 недели. Ни один пациент не прекратил терапию из‑за возникновения нежелательных реакций. У детей (от 12 до 18 лет) не было отмечено дополнительных побочных реакций по сравнению с таковыми у взрослых.

Большинство нежелательных реакций были 1‑ой и 2‑ой степени тяжести. Наиболее часто встречались следующие нежелательные реакции (все степени тяжести, частота не менее 10%): головная боль (19,4%), депрессия (19,4%), сонливость (13,9%) и тошнота (11,1%). Не отмечалось изменения активности аспартатаминотрансферазы (АСТ) или аланинаминотрансферазы (АЛТ) степени 3 или 4, а также повышения активности трансаминаз степени 3 или 4.

Безопасность и эффективность рилпивирина у детей в возрасте менее 12 лет не изучена, данные отсутствуют.

Другие группы пациентов

Пациенты, ко‑инфицированные вирусом гепатита B и/или гепатита C

У пациентов, ко‑инфицированных вирусом гепатита B или C, получавших рилпивирин, частота повышения уровня печеночных ферментов была выше, чем у пациентов только с ВИЧ‑инфекцией. Тоже самое наблюдалось и в группе пациентов, принимавших эфавиренз. Фармакокинетическое действие рилпивирина у ко‑инфицированных пациентов сопоставимо с таковым у пациентов без ко‑инфекции.

Лекарственные средства, оказывающие влияние на метаболизм рилпивирина

Рилпивирин метаболизируется с участием изоферментов системы цитохрома P₄₅₀ (CYP) 3A, поэтому лекарственные препараты, которые индуцируют или ингибируют CYP3A, влияют на выведение рилпивирина.

Одновременный прием препарата Лаконивир и лекарственных препаратов, способных индуцировать CYP3A, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и снизить терапевтический эффект рилпивирина.

Одновременный прием препарата Лаконивир и лекарственных препаратов, которые ингибируют CYP3A, может привести к повышению концентрации рилпивирина в плазме крови.

Одновременный прием препарата Лаконивир и лекарственных препаратов, повышающих уровень pH в желудке, может привести к снижению концентрации рилпивирина в плазме крови и к возможному снижению терапевтического действия рилпивирина.

Влияние рилпивирина на метаболизм других лекарственных средств

Маловероятно, что препарат Лаконивир, принимаемый в дозе 25 мг один раз в день, оказывает клинически значимый эффект на выведение лекарственных препаратов, метаболизируемых изоферментами цитохрома P₄₅₀.

Рилпивирин ингибирует P‑гликопротеин in vitro (IC₅₀ (концентрация полумаксимального ингибирования) составляет 9,2 мкМоль/л). В клинических исследованиях рилпивирин не оказывал значительного влияния на фармакокинетику дигоксина. Однако при совместном применении с рилпивирином нельзя полностью исключать возможное повышение концентрации других лекарственных препаратов, транспортируемых P‑гликопротеином и более чувствительных к ингибированию кишечного P‑гликопротеина (например, дабигатрана этексилат).

Рилпивирин является ингибитором транспортера МАТЕ‑2K in vitro (IC₅₀ <2,7 мкМоль/л). Клинические последствия данного ингибирования в настоящее время неизвестны. Установленные и предполагаемые взаимодействия с антиретровирусными и другими лекарственными препаратами представлены в Таблице 1.

Таблица 1

Исследования взаимодействий с другими препаратами изучались только у взрослых пациентов. Лекарственные взаимодействия рилпивирина при одновременном приеме с лекарственными препаратами представлены в таблице (повышение обозначается как «↑», понижение — как «↓», отсутствие изменений — «↔», не применимо — «НП», доверительный интервал — ДИ, C_max — максимальная концентрация в плазме крови, C_min — минимальная концентрация в плазме крови, AUC — площадь под кривой «концентрация–время»).

Таблица. Лекарственные взаимодействия и рекомендации по подбору дозы

* Взаимодействие между рилпивирином и лекарственным препаратом изучалось в ходе клинического исследования. Все остальные лекарственные взаимодействия предполагаются.

^# Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме рилпивирина в дозе, превышающей рекомендуемую. Рекомендации по дозированию относятся к рекомендуемой дозе рилпивирина 25 мг один раз в день.

^† Данное исследование взаимодействия лекарственных препаратов выполнялось при приеме рилпивирина в дозе, превышающей рекомендуемую.

Лекарственные препараты, удлиняющие интервал QT

Данные о потенциальном взаимодействии рилпивирина и лекарственных препаратов, удлиняющих интервал QT, ограничены. В исследовании с участием здоровых добровольцев выяснилось, что высокие дозы рилпивирина (75 мг 1 раз в день и 300 мг 1 раз в день) удлиняют интервал QT на электрокардиограмме. В связи с этим препарат Лаконивир следует с осторожностью применять в сочетании с препаратами, способными вызвать полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт».

Данные по передозировке препарата у людей малочисленны. Симптомы передозировки могут включать головную боль, тошноту, головокружение и/или необычные сновидения.

Какого‑либо специфического антидота не существует. Лечение включает применение общих мер поддерживающей терапии, включая контроль основных показателей жизнедеятельности и ЭКГ (интервал QT), а также мониторинг клинического состояния пациента. Рекомендуется обратиться в токсикологический центр для получения последних рекомендаций по терапии передозировки.

Поскольку рилпивирин характеризуется высокой связываемостью с белками плазмы, диализ в случае передозировки неэффективен.

Пациентов следует проинформировать о том, что с помощью текущей терапии антиретровирусными средствами ВИЧ‑инфекцию нельзя излечить, а также нельзя предупредить заражение ВИЧ‑инфекцией через кровь или посредством полового контакта. Следует принимать необходимые меры предосторожности для предупреждения заражения ВИЧ‑инфекцией.

Вирусологическая неэффективность и развитие резистентности

Препарат Лаконивир не изучался у пациентов с вирусологической неудачей предшествующей антиретровирусной терапии. Перечень мутаций, связанных с резистентностью к рилпивирину, представленный в разделе «Фармакологические свойства», применим только при назначении препарата Лаконивир пациентам, ранее не получавшим антиретровирусную терапию.

Перед началом терапии препаратом Лакрнивир следует принять во внимание следующее: у взрослых пациентов, получавших рилпивирин, с РНК ВИЧ‑1 свыше 100000 копий/мл на момент начала терапии чаще отмечалось отсутствие вирусологического ответа (у 18,2% пациентов в группе рилпивирина и 7,9% в группе эфавиренза), по сравнению с пациентами, у которых на момент начала терапии показатели РНК ВИЧ‑1 были меньше 100000 копий (у 5,7% пациентов в группе рилпивирина и 3,6% в группе эфавиренза). Наблюдаемая вирусологическая неэффективность при лечении рилпивирином приводила к более высокой частоте формирования резистентности к препаратам класса ННИОТ. У пациентов с наблюдаемой вирусологической неудачей, получавших терапию рилпивирином, чаще развивалась резистентность к ламивудину/эмтрицитабину по сравнению с пациентами с наблюдаемой вирусологической неэффективностью, получавшими препарат эфавиренз.

В исследованиях у детей в возрасте от 12 до 18 лет не было получено каких-либо дополнительных данных.

У детей в возрасте от 12 до 18 лет терапия рилпивирином должна предпочтительно назначаться в случае высокой приверженности пациента к терапии. Недостаточная приверженность к терапии может приводить к развитию резистентности и к сокращению числа последующих возможных режимов терапии.

Как и в случае с другими лекарственными препаратами, результаты определения резистентности к терапии должны учитываться при назначении рилпивирина.

Сердечно-сосудистые изменения

При приеме в дозах, превышающих терапевтические (75 мг или 300 мг 1 раз в сутки), рилпивирин вызывал удлинение интервала QTc на электрокардиограмме. При приеме в рекомендованной дозе 25 мг 1 раз в сутки рилпивирин не вызывает клинически значимого изменения интервала QTc. Препарат Лаконивир должен применяться с осторожностью в случае совместного применения с препаратами, увеличивающими риск возникновения желудочковой тахикардии типа «пируэт».

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Следует проявить осторожность при назначении препарата Лаконивир в сочетании с другими лекарственными препаратами, которые могут снизить терапевтический эффект рилпивирина. Информацию о взаимодействии препарата с другими лекарственными средствами см. в разделе «Взаимодействие с другими лекарственными средствами».

Синдром восстановления иммунитета

К началу антиретровирусной терапии у ВИЧ‑инфицированных пациентов с тяжелым иммунодефицитом может развиться воспалительный ответ на наличие бессимптомных оппортунистических агентов с появлением или обострением симптомов заболевания, ранее протекавшего бессимптомно (синдром восстановления иммунитета), что может потребовать дальнейшего тщательного наблюдения и лечения. Обычно такие реакции наблюдаются в течение первых недель или месяцев после начала лечения. Похожие примеры включают цитомегаловирусный ретинит, генерализованные и/или очаговые микобактериальные инфекции и пневмоцистную пневмонию. Следует оценить любые симптомы воспаления и, в случае необходимости, назначить лечение.

Зарегистрированы случаи возникновения аутоиммунных заболеваний, таких как диффузный токсический зоб (болезнь Грейвса) и аутоиммунный гепатит на фоне синдрома восстановления иммунитета. Однако срок возникновения данных заболеваний широко варьируется: заболевания могут начаться через много месяцев после начала лечения.

Беременность

Препарат Лаконивир должен применяться во время беременности только в том случае, если потенциальная польза превышает возможный риск. При приеме рилпивирина в дозе 25 мг 1 раз в сутки во время беременности наблюдалось снижение концентрации рилпивирина в плазме. В исследованиях третьей фазы снижение концентрации рилпивирина в плазме, сходное с наблюдаемым во время беременности, было ассоциировано с повышенным риском вирусологической неудачи, таким образом, следует тщательно наблюдать за вирусной нагрузкой. Также следует рассмотреть возможность перехода на другою схему антиретровирусной терапии.

Информация о некоторых веществах, входящих в состав препарата Лаконивир

Препарат Лаконивир содержит лактозу (в форме лактозы моногидрата). Прием препарата Лаконивир противопоказан пациентам с непереносимостью лактозы, дефицитом лактазы или глюкозо-галактозной мальабсорбцией.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Рилпивирин не оказывает влияния или оказывает незначительнее воздействие на способность пациентов к вождению автомобиля и работу с механизмами. Однако, при приеме рилпивирина могут возникать усталость, головокружение и сонливость, что необходимо учитывать при оценке способности пациента к вождению автомобиля и работе с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 25 мг.

Первичная упаковка лекарственного препарата

По 10 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 таблеток, покрытых пленочной оболочкой, в банку полимерную из полиэтилена с крышкой натягиваемой с контролем первого вскрытия. Свободное пространство заполняют ватой медицинской.

На банки наклеивают этикетки из бумаги этикеточной, писчей или из полимерных материалов, самоклеящиеся.

Вторичная упаковка лекарственного препарата

По 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

По 1 банке вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона для потребительской тары. Пачки помещают в групповую упаковку.

Отпускают по рецепту.

В защищенном от света месте, при температуре не выше 30 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Производитель

АО «Фармасинтез», Россия

Юридический адрес:

Россия, 664007, г. Иркутск, ул. Красногвардейская, д. 23, оф. 3

Адрес производственной площадки:

Россия, 664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии потребителей

АО «Фармасинтез», Россия

664040, г. Иркутск, ул. Р. Люксембург, д. 184

Тел.: 8-800-100-1550

www.pharmasyntez.com