Леветирацетам (Levetiracetam)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Одна таблетка, покрытая пленочной оболочкой, содержит:

Действующее вещество:

Для дозировки:

250 мг                  500 мг             1000 мг

Леветирацетам       250,0 мг              500,0 мг         1000,0 мг

Вспомогательные вещества:

Крахмал кукурузный, коллидон 30, тальк, кремния диоксид коллоидный, магния стеарат.

Пленочная оболочка:

Опадрай II (белый) [поливиниловый спирт, макрогол 4000, тальк, титана диоксид].

Для дозировки 250 мг: таблетки круглые, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Для дозировок 500 мг и 1000 мг: таблетки овальные, двояковыпуклые, покрытые пленочной оболочкой белого цвета. Ядро таблетки белого или почти белого цвета.

Леветирацетам является хорошо растворимым веществом с высокой проницаемостью. Фармакокинетический профиль линейный с низкой меж- и внутрииндивидуальной вариабельностью. Клиренс препарата не изменяется после повторных введений. Не наблюдается зависимости фармакокинетики от пола, этнической принадлежности или времени суток.

Всасывание

После приема внутрь леветирацетам хорошо абсорбируется из желудочно-кишечного тракта (ЖКТ). Всасывание происходит полностью и носит линейный характер, благодаря чему концентрация в плазме крови может быть прогнозируема, исходя из принятой дозы леветирацетама, выраженной в мг/кг массы тела. Степень всасывания леветирацетама не зависит от дозы и времени приема пищи. Биодоступность составляет примерно 100%. Максимальная концентрация в плазме (C_max) достигается через 1,3 ч после перорального приема леветирацетама в дозе 1000 мг и при однократном приеме составляет 31 мкг/мл, после повторного приема (2 раза в сутки) — 43 мкг/мл. Равновесное состояние достигается через 2 суток при двукратном приеме препарата. Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер в интервале доз от 20 до 60 мг/кг/сут, C_max достигается через 0,5–1 ч.

Распределение

Связывание леветирацетама и его основного метаболита с белками плазмы составляет менее 10%. Объем распределения (V_d) составляет примерно 0,5–0,7 л/кг.

Метаболизм

Леветирацетам слабо метаболизируется в организме человека. Основным путем метаболизма (24% дозы) является ферментный гидролиз ацетамидной группы. Изоформы цитохрома P₄₅₀ не участвуют в образовании основного метаболита (ucb L057). Гидролиз ацетамидной группы происходит во многих тканях, включая клетки крови. Основной метаболит ucb L057 фармакологически неактивен. Также обнаружены два второстепенных метаболита. Первый образуется в результате гидроксилирования пирролидонового кольца (1,6% дозы), другой — путем раскрытия пирролидонового кольца 0,9% дозы). Оптической изомерации леветирацетама и его основного метаболита в условиях in vivo не выявлено. Леветирацетам и его основной метаболит не ингибируют основные изоферменты цитохрома P₄₅₀ печени человека (CYP3A4, 2A6, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 и 1A2), глюкуронилтрансферазу (UGT1A1 и UGT1A6) и эпоксидгидроксилазу in vitro. В культуре гепатоцитов человека леветирацетам оказывает слабое влияние или вовсе не влияет на активность изоферментов CYP1A2, SULT1E1 и UGT1A1. Леветирацетам слабо индуцирует активность изоферментов CYP2B6 и CYP3A4. Данные о лекарственном взаимодействии с пероральными контрацептивами, дигоксином и варфарином in vitro и in vivo показывают, что значимой индукции ферментов in vivo не ожидается. Поэтому взаимодействие леветирацетама с другими веществами или взаимодействие других веществ с леветирацетамом маловероятно.

Выведение

Период полувыведения (T_1/2) из плазмы крови взрослого человека составляет 7 ± 1 ч и не зависит от дозы, пути введения и длительности применения. Средний общий клиренс составляет 0,96 мл/мин/кг. 95% препарата выводится почками. Общая величина экскреции леветирацетама и его основного метаболита составляет соответственно 66% и 24% от принятой дозы в течение первых 48 ч. Почечный клиренс леветирацетама и его метаболита ucb L057 составляет 0,6 и 4,2 мл/мин/кг соответственно.

Пациенты пожилого возраста

У пациентов пожилого возраста T_1/2 увеличивается на 40% и составляет 10–11 ч, что связано с нарушением функции почек у этой категории людей.

Пациенты с почечной недостаточностью

У пациентов с нарушением функции почек клиренс леветирацетама и его первичного метаболита коррелирует с клиренсом креатинина (КК). Поэтому пациентам с почечной недостаточностью рекомендуется подбор дозы в зависимости от КК.

В терминальной стадии почечной недостаточности у взрослых пациентов T_1/2 составляет 25 ч в период между сеансами диализа и 3,1 ч во время диализа. В течение 4‑часового сеанса диализа удаляется до 51% леветирацетама.

Пациенты с нарушением функции печени

У пациентов с нарушением функции печени легкой и средней степени тяжести значимых изменений клиренса леветирацетама не происходит. У большинства пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени при сопутствующей почечной недостаточности клиренс леветирацетама снижается более чем на 50%.

Дети в возрасте 4–12 лет

Фармакокинетика леветирацетама у детей носит линейный характер. После однократного приема препарата в дозе 20 мг/кг T_1/2 у детей составляет 6 ч. Скорректированный по массе тела кажущийся клиренс на 30% превышает таковой у взрослых с эпилепсией.

После длительного приема препарата в дозе от 20 до 60 мг/кг/сут абсорбция леветирацетама у детей быстрая. C_max достигается в течение 0,5–1 ч.

C_max и площадь под фармакокинетической кривой «концентрация-время» (AUC) носят линейный характер и пропорциональны дозе. Терминальный T_1/2 составляет 5 ч. Кажущийся клиренс — 1,1 мл/мин/кг.

Леветирацетам — является производным пирролидона (S‑энантиомер α‑этил-2‑оксо-1‑пирролидин-ацетамида), по химической структуре отличается от известных противоэпилептических лекарственных средств. Механизм действия леветирацетама до конца не изучен, но очевидно, что он отличается от механизма действия известных противоэпилептических препаратов.

На основании проведенных исследований in vitro и in vivo предполагают, что леветирацетам не изменяет основные характеристики нервных клеток и нормальной нейротрансмиссии.

Исследования in vitro показали, что леветирацетам уменьшает содержание Ca²⁺ в нейроне за счет ослабления тока ионов через Ca²⁺ каналы N‑типа и снижения высвобождения Ca²⁺ из интранейрональных депо. Леветирацетам также частично нивелирует вызванное цинком и бета-карболинами снижение ионных токов через каналы, сопряженные с рецепторами гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и глицина.

Один из предполагаемых механизмов основан на доказанном связывании с белком 2A мембраны синаптических пузырьков нейронов мозга. Считается, что таким образом реализуется противосудорожный эффект этого препарата.

Фармакодинамические эффекты: леветирацетам предотвращает развитие судорог в различных экспериментальных моделях парциальных и первичных генерализованных припадков без проконвульсивного эффекта. Основной метаболит леветирацетама неактивен. У человека активность препарата в отношении как парциальных, так и генерализованных эпилептических припадков (эпилептиформные проявления/ фотопароксизмальная реакция), подтверждает его широкий спектр фармакологического действия.

В качестве монотерапии при лечении:

–        парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и подростков старше 16 лет с впервые диагностированной эпилепсией.

В составе комплексной терапии при лечении:

–        парциальных припадков с вторичной генерализацией или без таковой у взрослых и детей старше 4 лет с эпилепсией;

–        миоклонических судорог у взрослых и подростков старше 12 лет с ювенильной миоклонической эпилепсией;

–        первично-генерализованных судорожных тонико-клонических припадков у взрослых и подростков старше 12 лет с идиопатической генерализованной эпилепсией.

–        Повышенная чувствительность к леветирацетаму или другим производным пирролидона, а также любым компонентам препарата;

–        Детский возраст до 4 лет (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

–        Пациенты пожилого возраста (старше 65 лет);

–        Заболевания печени в стадии декомпенсации;

–        Почечная недостаточность.

В постмаркетинговых данных, полученных из нескольких проспективных регистров беременностей, зафиксировано более 1000 случаев назначения монотерапии леветирацетамом в первом триместре беременности.

В целом, эти данные не свидетельствуют о существенном повышении риска серьезных врожденных пороков развития, хотя тератогенный риск не может быть полностью исключен. Терапия несколькими противоэпилептическими средствами связана с более высоким риском возникновения врожденных пороков развития, чем монотерапия, вследствие чего монотерапия у беременных женщин является более целесообразной.

Адекватных и строго контролируемых клинических исследований по безопасности применения леветирацетама у беременных не проводилось, поэтому препарат не следует назначать во время беременности, а также у фертильных женщин, не применяющих надежные методы контрацепции, за исключением случаев крайней необходимости.

Физиологические изменения в организме женщины во время беременности могут влиять на концентрацию леветирацетама в плазме, так же, как и других противоэпилептических препаратов. Во время беременности отмечено снижение концентрации леветирацетама в плазме. Лечение беременных леветирацетамом следует проводить под особым контролем. Перерывы в проведении противоэпилептической терапии могут привести к ухудшению течения заболевания, что может нанести вред здоровью, как матери, так и плода.

Леветирацетам выделяется с грудным молоком, поэтому грудное вскармливание при лечении препаратом не рекомендуется.

Внутрь, независимо от приема пищи, запивая достаточным количеством жидкости.

Суточную дозу препарата делят на два приема в одинаковой дозе.

Монотерапия

Взрослым и подросткам старше 16 лет лечение следует начинать с суточной дозы 500 мг, разделенной на 2 приема (по 250 мг 2 раза в сутки). Через 2 недели доза может быть увеличена до начальной терапевтической — 1000 мг (по 500 мг 2 раза в сутки). Максимальная суточная доза составляет 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки).

В составе комплексной терапии

Детям старше 4 лет и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела менее 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 20 мг/кг массы тела, разделенной на 2 приема (по 10 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). Изменение дозы на 20 мг/кг массы тела может осуществляться каждые 2 недели до достижения рекомендуемой суточной дозы — 60 мг/кг массы тела (по 30 мг/кг массы тела 2 раза в сутки). При непереносимости рекомендуемой суточной дозы возможно ее снижение. Следует применять минимальную эффективную дозу. Врач должен назначить препарат в наиболее подходящей лекарственной форме и дозировке в зависимости от массы тела пациента и необходимой терапевтической дозы. Детям с массой тела более 50 кг дозирование осуществляют по схеме, приведенной для взрослых.

Взрослым и подросткам (от 12 до 17 лет) с массой тела более 50 кг лечение следует начинать с суточной дозы 1000 мг, разделенной на 2 приема (по 500 мг 2 раза в сутки). В зависимости от клинической реакции и переносимости препарата суточная доза может быть увеличена до максимальной — 3000 мг (по 1500 мг 2 раза в сутки). Изменение дозы на 500 мг 2 раза в сутки может осуществляться каждые 2–4 недели.

Поскольку леветирацетам выводится из организма почками, при назначении препарата пациентам с почечной недостаточностью и пациентам пожилого возраста дозу следует корректировать в зависимости от величины КК.

КК для мужчин можно рассчитать, исходя из концентрации сывороточного креатинина, по следующей формуле:

КК для женщин можно рассчитать, умножив полученное значение на коэффициент 0,85.

Затем КК корректируется с учетом площади поверхности тела (ППТ) по следующей формуле:

Корректировка дозы для взрослых

* В первый день лечения рекомендуется прием насыщающей дозы 750 мг;

** После диализа рекомендуется прием дополнительной дозы 250–500 мг.

Детям с почечной недостаточностью коррекцию дозы леветирацетама следует производить с учетом степени почечной недостаточности, используя рекомендации, данные для взрослых.

Для подростков младшего возраста и детей применяют следующую формулу (формула Шварца):

у детей в возрасте до 13 лет и подростков-девочек ks = 0,55;

у подростков-мальчиков ks = 0,7.

Рекомендации по коррекции дозы для детей и подростков с нарушением функции почек с массой тела менее 50 кг

* В первый день лечения рекомендуется применять нагрузочную дозу леветирацетама 15 мг/кг.

** После диализа рекомендуется применить дополнительную дозу 5–10 мг/кг.

Пациентам с нарушением функции печени легкой и средней степеней тяжести коррекции режима дозирования не требуется. У пациентов с декомпенсированным нарушением функции печени и почечной недостаточностью уровень снижения КК может не в полной мере отражать степень тяжести почечной недостаточности. В таких случаях при КК <60 мл/мин/1,73 м² рекомендуется сокращение суточной дозы на 50%.

На основании данных клинических исследований и постмаркетингового опыта применения леветирацетама наиболее частыми нежелательными реакциями были назофарингит, сонливость, головная боль, утомляемость и головокружение. Профиль безопасности леветирацетама в целом сходен для различных возрастных групп взрослых и детей.

Частота побочных эффектов: очень часто (≥1/10), часто (≥1/100 до <1/10), нечасто (≥1/1000 до 1/100), редко (≥1/10000 до <1/1000), очень редко (<1/10000), частота не установлена (в настоящее время данные о распространенности побочных реакций отсутствуют).

Со стороны крови и лимфатической системы

Нечасто: тромбоцитопения, лейкопения. Редко: агранулоцитоз, панцитопения (в некоторых случаях с угнетением функции костного мозга), нейтропения.

Со стороны иммунной системы

Редко: лекарственная реакция с эозинофилией и системными проявлениями (DRESS-синдром).

Со стороны обмена веществ

Часто: анорексия. Нечасто: увеличение массы тела, снижение массы тела. Редко: гипонатриемия.

Со стороны психики

Часто: депрессия, изменения настроения, враждебность, агрессивность, бессонница, нервозность, раздражительность, тревога. Нечасто: спутанность сознания, ажитация, галлюцинации, эмоциональная нестабильность, психотические нарушения, попытки самоубийства и суицидальные мысли, поведенческие расстройства, гневливость, панические атаки, переменчивость настроения. Редко: завершенное самоубийство, расстройство личности, нарушение мышления.

Со стороны нервной системы

Очень часто: сонливость, головная боль. Часто: судороги, головокружение, тремор, нарушение равновесия, летаргия. Нечасто: парестезии, амнезия, нарушение координации/атаксия, ухудшение памяти, снижение концентрации внимания. Редко: гиперкинезия, хореоатетоз, дискинезия.

Со стороны органа зрения

Нечасто: диплопия, нарушение аккомодации.

Со стороны органа слуха

Часто: вертиго.

Со стороны дыхательной системы

Часто: кашель.

Со стороны пищеварительной системы

Часто: абдоминальная боль, диарея, диспепсия, тошнота, рвота. Нечасто: панкреатит, изменения функциональных печеночных проб. Редко: печеночная недостаточность, гепатит, снижение массы тела.

Со стороны кожных покровов

Часто: кожная сыпь. Нечасто: экзема, зуд, алопеция (в ряде случаев восстановление волосяного покрова наблюдалось после отмены препарата). Редко: токсический эпидермальный некролиз, синдром Стивенса-Джонсона, многоформная эритема.

Со стороны костно-мышечной системы

Нечасто: мышечная слабость, миалгия.

Инфекции и инвазии

Очень часто: назофарингит. Редко: инфекции.

Общие расстройства

Нечасто: астения, усталость, случайные травмы.

Риск анорексии выше при совестном применении леветирацетама с топираматом.

В плацебо-контролируемых исследованиях профиль безопасности леветирацетама у детей (пациенты в возрасте 4–16 лет) был сопоставим с таковым у взрослых, за исключением поведенческих и психиатрических нежелательных реакций, которые у детей возникали чаще, чем у взрослых. У детей и подростков в возрасте 4–16 лет такие нежелательные реакции как рвота (очень часто — 11,2%), ажитация (часто — 3,4%), изменения настроения (часто — 2,1%), эмоциональная лабильность (часто — 1,7%), агрессия (часто — 8,2%), нарушение поведения (часто — 5,6%) и летаргия (часто — 3,9%) отмечались чаще, чем в других возрастных диапазонах.

Оценка когнитивных и нейропсихологических эффектов леветирацетама у детей 4–16 лет с парциальными судорогами (по данным двойных слепых плацебо-контролируемых исследований профиля безопасности) показала, что леветирацетам не отличается (не менее безопасен) от плацебо по изменениям от исходных значений по шкале «Внимание и память Лейтер‑Р» (Leiter‑R Attention and Memory), шкале «Комплексное наблюдение за памятью» (Memory Screen Composite). Результаты исследования поведенческих и эмоциональных функций, подтверждающие, что на фоне применения леветирацетама возникает агрессивное поведение, получены с помощью стандартизированного метода с использованием валидированного инструмента — «Опросник поведения детей Ахенбаха» (Achenbach Child Behavior Checklist). Однако у пациентов, принимавших леветирацетам долгосрочно, в рамках открытых исследований, нарушений поведенческих и эмоциональных функций не возникало, в частности уровень агрессивного поведения не отличался от исходного.

Если любые из указанных в инструкции побочных эффектов усугубляются или Вы заметили любые другие побочные эффекты, не указанные в инструкции, сообщите об этом врачу.

Противосудорожные средства

Согласно предрегистрационным клиническим исследованиям леветирацетам не влияет на сывороточные концентрации других противосудорожных средств: фенитоина, карбамазепина, вальпроевой кислоты, фенобарбитала, ламотриджина, габапентина, топирамата и примидона, а эти противосудорожные средства не влияют на фармакокинетику леветирацетама.

Аналогично взрослым, у детей в дозах до 60 мг/кг/сут леветирацетам не взаимодействует с другими лекарственными препаратами. Ретроспективная оценка фармакокинетических взаимодействий у детей и подростков с эпилепсией (4–16 лет) подтверждает, что леветирацетам в качестве вспомогательной терапии не влияет на сывороточные C_ss одновременно применяемых карбамазепина и вальпроевой кислоты. Однако имеются данные, что клиренс леветирацетама у детей, принимающих противосудорожные средства — индукторы микросомальных ферментов печени, — повышается на 20%. Коррекция дозы не требуется.

Пробенецид

Пробенецид (по 500 мг 4 раза в сутки) является блокатором канальцевой секреции в почках, показано, что он ингибирует почечный клиренс основного метаболита, но не леветирацетама. Тем не менее концентрация основного метаболита остается низкой. Ожидается, что другие лекарственные препараты, экскретирующиеся посредством активной канальцевой секреции, могут снижать почечный клиренс основного метаболита. Влияние леветирацетама на пробенецид не изучалось; влияние леветирацетама на другие лекарственные препараты, экскретирующиеся путем активной канальцевой секреции, включая нестероидные противовоспалительные средства, сульфаниламид и метотрексат, неизвестно.

Пероральные контрацептивы и прочие фармакокинетические взаимодействия

Леветирацетам в дозе 1000 мг/сут не оказывает влияние на фармакокинетику пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол и левоноргестрел); гормональный статус (содержание лютеинизирующего гормона и прогестерона) не изменяется. Леветирацетам в дозе 2000 мг/сут не оказывал влияния на фармакокинетику дигоксина и варфарина. Одновременное применение дигоксина, пероральных контрацептивов и варфарина не оказывает влияния на фармакокинетику леветирацетама.

Антациды

Данные о влиянии антацидов на абсорбцию леветирацетама отсутствуют.

Пища и алкоголь

Пища не влияет на степень абсорбции леветирацетама, но несколько снижает ее скорость. Данные о взаимодействии леветирацетама с этанолом отсутствуют.

Имеются единичные сообщения о снижении эффективности леветирацетама при совместном применении с осмотическими слабительными в связи с чем не рекомендуется одновременный прием осмотических слабительных в течение одного часа до и в течение одного часа после приема леветирацетама.

Симптомы:

Сонливость, ажитация, тревожность, агрессивность, угнетение сознания, угнетение дыхания, кома.

Лечение:

В остром периоде — искусственный вызов рвоты и промывание желудка с последующим назначением активированного угля. Специфического антидота для леветирацетама нет. При необходимости проводится симптоматическое лечение в условиях стационара с использованием гемодиализа (эффективность диализа для леветирацетама составляет 60%, для его первичного метаболита — 74%).

Отмена терапии

Отмену препарата рекомендуется проводить постепенно. Например, у взрослых и подростков с массой тела более 50 кг: снижение дозы должно осуществляться с шагом 500 мг 2 раза в сутки не чаще чем каждые 2–4 недели; у детей с 6 лет с массой тела менее 50 кг: снижение дозы должно осуществляться с шагом не более 10 мг/кг 2 раза в сутки не чаще чем каждые 2 недели.

Почечная недостаточность

Применение леветирацетама у пациентов с почечной недостаточностью может потребовать коррекции дозы. У пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью рекомендуется оценивать функцию почек до начала подбора дозы (см. «Способ применения и дозы»).

Суицид

У пациентов, принимавших противосудорожные средства (включая леветирацетам), отмечались суицид, попытки суицида, суицидальные мысли и поведение.

Мета-анализ рандомизированных плацебо-контролируемых исследований противосудорожных лекарственных средств показал небольшое повышение риска суицидальных мыслей и поведения.

Механизм его реализации неизвестен

В связи с вышеизложенным, необходимо осуществлять наблюдение за пациентами с симптомами депрессии или суицидальными мыслями и/или поведением и назначать им соответствующую терапию. Пациентов (и лиц, ухаживающих за ними) следует проинформировать о необходимости обращения за медицинской помощью при возникновении у них симптомов депрессии и/или суицидальных мыслей и поведения.

Дети

Лекарственная форма таблетки имеет возрастные ограничения по применению в детском возрасте (см. «Показания»). По имеющимся данным леветирацетам не влияет на рост и половое созревание. Однако долгосрочное влияние на обучение, интеллект, рост, эндокринную функцию, половое созревание и фертильность детей неизвестно.

Сопутствующие противоэпилептические лекарственные препараты (в период перевода пациентов на прием леветирацетама) желательно отменять постепенно.

Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами

Исследования о влиянии на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Вследствие индивидуальных различий восприимчивости у некоторых пациентов могут возникать сонливость и другие нарушения со стороны центральной нервной системы, особенно в начале терапии и после повышения дозы. Потому рекомендуется соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и занятии другими видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций. При возникновении указанных симптомов пациентам следует отказаться от таких видов деятельности пока они не убедятся, что указанные симптомы не оказывают на них значимого влияния.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 250 мг, 500 мг и 1000 мг.

По 10 таблеток в контурную ячейковую упаковку из пленки поливинилхлоридной и фольги алюминиевой печатной лакированной.

По 30 таблеток в банку полимерную для лекарственных средств или банку для лекарственных средств из пластика. Свободное пространство в банке заполняют ватой медицинской гигроскопической. Каждую банку или 3 контурные ячейковые упаковки вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона коробочного.

Отпускают по рецепту.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Производитель/ предприятие, принимающее претензии от потребителей

ООО «Технология лекарств», Россия

141400, Московская обл., г. Химки, ул. Рабочая, д. 2а, корп. 1.

Телефон: +7 (495) 225-62-00.

Факс: +7 (495) 225-62-65.

E-mail: info@drugsformulation.ru