Меропенабол^® (Meropenabol)

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения.

1 флакон содержит:

Меропенема тригидрат

(в пересчете на меропенем)                   — 0,5 г или 1,0 г

Натрия карбоната                                    — 0,1 г или 0,2 г

Белый или белый с желтоватым оттенком порошок.

При внутривенном (в/в) введении 250 мг в течение 30 мин максимальная концентрация) C_max —11 мкг/мл, для дозы 500 мг — 23 мкг/мл, 1 г — 49 мкг/мл (абсолютной фармакокинетической пропорциональной зависимости от введенной дозы для C_max и AUC нет). При увеличении дозы с 0,25 до 2 г клиренс уменьшается с 287 до 205 мл/мин. При в/в болюсном введении в течение 5 мин 500 мг C_max — 52 мкг/мл, 1 г — 112 мкг/мл. Связь с белками плазмы — 2%.

Хорошо проникает в большинство тканей и жидкостей организма, в т.ч. в СМЖ больных бактериальным менингитом, достигая концентраций, превышающих требуемые для подавления большинства бактерий (бактерицидные концентрации создаются через 0,5–1,5 ч после начала инфузии). В незначительных количествах проникает в грудное молоко.

Подвергается незначительному метаболизму в печени с образованием единственного неактивного метаболита.

Период полувыведения (T_1/2) — 1 ч, у детей до 2 лет — 1,5–2,3 ч. В диапазоне доз 10–40 мг/кг у взрослых и детей наблюдается линейная зависимость фармакокинетических параметров. Не кумулирует.

Выводится почками — 70% в неизмененном виде в течение 12 ч. Концентрация меропенема в моче, превышающая 10 мкг/мл, поддерживается в течение 5 ч после введения 500 мг. У больных с почечной недостаточностью клиренс коррелирует с КК. У пожилых пациентов снижение клиренса меропенема коррелирует со снижением КК, связанным с возрастом. T_1/2 — 1,5 ч. Выводится при гемодиализе.

Меропенем — антибиотик из группы карбапенемов для парентерального применения, взаимодействует с рецепторами — специфическими пенициллинсвязывающими белками на поверхности цитоплазматической мембраны, подавляет транспептидазу, тормозит синтез пептидогликанов клеточной стенки (вследствие структурного сходства), что в итоге вызывает ее повреждение и гибель бактерий. Устойчив к почечной дегидропептидазе‑1, действует бактерицидно, легко проникает через клеточную стенку бактерий, устойчив к действию большинства бета-лактамаз, обладает высоким аффинитетом к пенициллинсвязывающим белкам (PBPs). Среди известных бета-лактамных антибиотиков обладает наиболее высокой активностью в отношении большинства аэробных и анаэробных грамположительных и грамотрицательных микроорганизмов.

Активен в отношении грамположительных аэробов: Bacillus spp., Corynebacterium diphtheriae, Enterococcus liquefaciens, Enterococcus avium, Enterococcus faecalis, Listeria monocytogenes, Lactobacillus spp., Nocardia asteroides, Staphylococcus aureus (в т.ч. пенициллиназопродуцирующих), Staphylococcus spp. (коагулазо-негативных), в т.ч. Staphylococcus saprophyticus, Staphylococcus capitis, Streptococcus pneumoniae (в т.ч. штаммы, устойчивых к пенициллину), Streptococcus agalactiae, Streptococcus pyogenes, Streptococcus equi, Streptococcus bovis, Streptococcus mitis, Streptococcus viridans, Streptococcus salivarius, Streptococcus morbillorum, Streptococcus spp. (группы G и F), Rhodococcus equi.

Грамотрицательных аэробов: Achromobacter xylosoxidans, Acinetobacter anitratus, Acinetobacter lwoffii, Acinetobacter baumannii, Aeromonas hydrophila, Aeromonas sorbria, Aeromonas caviae, Alcaligenes faecalis, Bordetella bronchiseptica, Brucella melitensis, Campylobacter coli, Campylobacter jejuni, Citrobacter freundii, Citrobacter diversus, Citrobacter amalonaticus, Enterobacter aerogenes, Enterobacter agglomerans, Enterobacter cloacae, Escherichia coli, Gardnerella vaginalis, Haemophilus influenzae (включая бета-лактамазопродуцирующие и ампициллиноустойчивые штаммы), Haemophilus parainfluenzae, Haemophilus ducreyi, Helicobacter pylori, Neisseria meningitidis, Neisseria gonorrhoeae (включая штаммы бета-лактамазоположительные, устойчивые к пенициллинам и спектиномицину), Hafnia alvei, Klebsiella pneumoniae, Klebsiella aerogenes, Klebsiella ozaenae, Klebsiella oxytoca, Moraxella catarrhalis, Morganella morganii, Proteus mirabilis, Proteus vulgaris, Providencia rettgeri, Providencia stuartii, Providencia alcalifaciens, Pasteurella multocida, Pseudomonas shigelloides, Pseudomonas aeruginosa, Pseudomonas putida, Pseudomonas alcaligenes, Burkholderia cepacia, Pseudomonas fluorescens, Pseudomonas stutzeri, Stenotrophomonas, Salmonella spp., включая Salmonella typhi, Serratia marcescens, Serratia liquefaciens, Serratia spp., Shigella sonnei, Shigella flexneri, Shigella dysenteria, Vibrio cholerae, Vibrio parahaemolyticus, Vibrio vulnificus, Yersinia enterocolitica.

Анаэробных бактерий: Actinomyces israelii, Bacteroides spp. (в т.ч. Bacteroides fragilis, Bacteroides vulgatus, Bacteroides variabilis, Bacteroides pneumosintes, Bacteroides coagulans, Bacteroides uniformis, Bacteroides distasonis, Bacteroides ovatus, Bacteroides thetaiotaomicron), Prevotella spp. (в т.ч. Prevotella melaninogenica, Prevotella buccae, Prevotella denticola, Prevotella levii), Porphyromonas spp. (в т.ч. Porphyromonas asaccharolyticus), Bifidobacterium spp., Clostridium perfringens, Clostridium difficile, Clostridium sporogenes, Clostridium cadaveris, Clostridium sordellii, Clostridium butyricum, Clostridium clostridiiformis, Clostridium tetani, Eubacter lentum, Eubacter aerofaciens, Fusobacterium mortiferum, Fusobacterium necrophorum, Mobiluncus curtisii, Mobiluncus mulieris, Peptostreptococcus anaerobius, Peptostreptococcus micros, Peptostreptococcus saccharolyticus, Peptococcus magnus, Peptococcus prevotii, Propionibacterium acnes, Propionibacterium avidium, Propionibacterium granulosum.

Меропенем показан для лечения у детей (старше 3 месяцев) и взрослых следующих инфекционно-воспалительных заболеваний, вызванных одним или несколькими чувствительными к меропенему возбудителями:

-     пневмонии, включая нозокомиальные пневмонии;

-     инфекции мочевыводящей системы;

-     инфекции брюшной полости;

-     инфекционно-воспалительные заболевания органов малого таза, такие как эндометрит;

-     инфекции кожи и ее структур;

-     менингит;

-     септицемия.

Эмпирическая терапия взрослых пациентов с предполагаемой инфекцией с симптомами фебрильной нейтропении в режиме монотерапии или в комбинации с противовирусными или противомикробными препаратами.

Эффективность меропенема доказана как в режиме монотерапии, так и в комбинации с другими антимикробными средствами при лечении полимикробных инфекций.

С осторожностью

Одновременное применение с потенциально нефротоксичными препаратами.

Пациентам с жалобами со стороны желудочно-кишечного тракта (диарея), особенно страдающим колитами.

Гиперчувствительность, в том числе и к другим бета-лактамным антибиотикам.

Детский возраст (до 3 мес).

Безопасность применения в период беременности не определена.

На время лечения следует прекратить грудное вскармливание.

Взрослые

Доза и продолжительность терапии должны устанавливаться в зависимости от типа и тяжести инфекции и состояния пациента.

Рекомендуются следующие суточные дозы:

500 мг внутривенно каждые 8 часов при лечении пневмонии, инфекций мочевыводящих путей, гинекологических инфекций, таких как эндометрит, инфекции кожи и структур кожи;

1 г внутривенно каждые 8 часов при лечении нозокомиальной пневмонии, перитонита, подозрении на бактериальную инфекцию у пациентов с симптомами нейтропении, а также септицемии.

При лечении менингита рекомендуемая доза составляет 2 г каждые 8 часов.

При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.), или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 2 г каждые 8 часов.

Безопасность введения дозы 2 г в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Доза у взрослых пациентов при нарушении функции почек

У пациентов с клиренсом креатинина менее 51 мл/мин доза должна быть уменьшена следующим образом:

Меропенем выводится при гемодиализе и гемофильтрации. Если требуется продолжительное лечение меропенемом, рекомендуется, чтобы препарат (в зависимости от типа и тяжести инфекции) вводился по завершении процедуры гемодиализа, чтобы восстановить эффективную концентрацию в плазме крови.

В настоящее время нет данных об опыте применения меропенема для введения пациентам, находящимся на перитонеальном диализе.

Дозирование у взрослых пациентов с нарушением функции печени

У пациентов с печеночной недостаточностью нет необходимости коррекции дозы.

Пожилые пациенты

У пожилых пациентов с нормальной функцией почек или клиренсом креатинина более 50 мл/мин не требуется коррекция дозы.

Дети

Для детей в возрасте от 3 месяцев до 12 лет рекомендуемая доза для внутривенного введения составляет 10–20 мг/кг каждые 8 часов в зависимости от типа и тяжести инфекции, чувствительности патогенного микроорганизма и состояния пациента.

У детей массой тела более 50 кг следует использовать дозы для взрослых.

При менингите рекомендуемая доза составляет 40 мг/кг каждые 8 часов.

При лечении некоторых инфекций, в частности, вызванных менее чувствительными возбудителями (такими как Enterobacteriaceae, Pseudomonas aeruginosa, Acinetobacter spp.) или при очень тяжелых инфекциях, рекомендуемая доза составляет до 40 мг/кг каждые 8 часов.

Безопасность приема дозы 40 мг/кг в виде болюсной инъекции недостаточно изучена.

Нет опыта применения препарата у детей с нарушением функции печени и почек.

Метод введения

Меропенем для внутривенного применения может вводиться в виде внутривенной болюсной инъекции в течение не менее 5 мин, либо в виде внутривенной инфузии в течение 15–30 мин; для разведения следует использовать соответствующие инфузионные жидкости.

Возможность применения меропенема в режиме продленной инфузии (до 3‑х часов) базируется на фармакокинетических и фармакодинамических параметрах. К настоящему времени клинические данные и данные по безопасности, подтверждающие этот режим, ограничены.

Для приготовления раствора для внутривенных болюсных инъекций меропенем следует растворить стерильной водой для инъекций (5 мл на 250 мг меропенема), при этом концентрация раствора составляет 50 мг/мл.

Для приготовления раствора для внутривенных инфузий меропенем следует растворить 0,9% раствором натрия хлорида для инфузий либо 5% раствором декстрозы для инфузий, при этом концентрация раствора должна составить от 1 до 20 мг/мл.

Раствор меропенема не должен замораживаться.

Приготовленный раствор рекомендуется вводить сразу после приготовления (с микробиологической точки зрения), если условия приготовления раствора не исключают возможности микробиологической контаминации.

Раствор меропенема может сохранять свою активность в течение 6 часов при хранении раствора при температуре 25 °С и 36 часов при хранении раствора при температуре не выше 5 °С.

В целом меропенем характеризуется хорошей переносимостью. В редких случаях побочные эффекты приводили к отмене терапии. Серьезные неблагоприятные реакции редки. Частота побочных реакций приведена в виде следующей градации: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100, <1/10); нечасто (≥1/1000, <1/100); редко (≥1/10000, <1/1000); очень редко (<1/10000), неуточненной частоты (частота не может быть определена на основании имеющихся данных).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы*

Часто: тромбоцитоз; нечасто: эозинофилия, тромбоцитопения; редко: лейкопения, нейтропения, агранулоцитоз; очень редко: гемолитическая анемия.

Нарушения со стороны нервной системы

Нечасто: головная боль, парестезия, обморок**, галлюцинации**, депрессия**, тревожность**, повышенная возбудимость**, бессонница**; редко: судороги.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Часто: тошнота, рвота, диарея, повышение активности «печеночных» трансаминаз, щелочной фосфатазы, лактатдегидрогеназы и концентрации билирубина в сыворотке крови; нечасто: запор**, холестатический гепатит**; очень редко: псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Нечасто: сыпь, крапивница, кожный зуд; очень редко: мультиформная эритема, синдром Стивенса-Джонсона, токсический эпидермальный некролиз; неуточненной частоты: лекарственная реакция с эозинофилией и системными симптомами (DRESS-синдром).

Нарушения со стороны иммунной системы

Очень редко: ангионевротический отек, проявления анафилаксии.

Нарушения со стороны сердечно-сосудистой системы

Нечасто: сердечная недостаточность**, остановка сердца**, тахикардия**, брадикардия**, инфаркт миокарда**, снижение или повышение артериального давления (АД)**, тромбоэмболия ветвей легочной артерии**.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Нечасто: повышение концентрации креатинина в крови, повышение концентрации мочевины в крови.

Нарушения со стороны дыхательной системы

Нечасто: диспноэ**.

Прочие

Часто: местные реакции — воспаление, тромбофлебит, боль в месте введения; редко: вагинальный кандидоз и кандидоз слизистой оболочки полости рта.

* Сообщалось о случаях положительной прямой или непрямой пробы Кумбса, а также о случаях снижения частичного тромбопластинового времени.

** Причинно-следственная связь с приемом меропенема не установлена.

Пробенецид конкурирует с меропенемом за активную канальцевую секрецию, ингибируя почечную экскрецию и вызывая увеличение периода полувыведения и концентрации меропенема в плазме крови. Так как эффективность и длительность действия меропенема, вводимого без пробенецида, являются адекватными, совместное введение пробенецида с меропенемом не рекомендуется.

Возможное действие меропенема на степень связи других препаратов с белками плазмы крови или метаболизм не изучалось. Связь меропенема с белками плазмы крови низкая (около 2%), поэтому взаимодействие с другими препаратами, основанного на механизме вытеснения из связи с белками плазмы, не предполагается.

Совместный прием карбапенемов и препаратов вальпроевой кислоты приводил к снижению концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови на 60–100% через 2 дня терапии. В связи с быстрым и значительным снижением концентрации вальпроевой кислоты не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты.

Применение меропенема во время приема других препаратов не сопровождалось развитием неблагоприятных фармакологических взаимодействий. Исследования по изучению взаимодействия меропенема с другими препаратами (за исключением пробенецида) не проводились.

Неоднократно сообщалось о случаях усиления антикоагулянтного эффекта при совместном приеме непрямых антикоагулянтов (например, варфарина) и антибактериальных препаратов. Риск усиления антикоагулянтного эффекта может зависеть от характера инфекции, возраста и общего состояния пациента, поэтому оценить влияние антибактериального препарата на увеличение международного нормализованного отношения (МНО) сложно. Во время совместного приема антибактериального препарата и непрямого антикоагулянта и некоторое время после его прекращения рекомендуется частый мониторинг МНО.

Случайная передозировка возможна во время лечения, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек.

Лечение в случае передозировки должно быть симптоматическим. В норме происходит быстрая элиминация препарата при гемодиализе.

Имеются клинические и лабораторные признаки перекрестных аллергических реакций между карбапенемами и бета-лактамными антибиотиками, пенициллинами и цефалоспоринами. Пациенты, имеющие в анамнезе гиперчувствительность к карбапенемам, пенициллинам, цефалоспоринам или другим бета-лактамным антибиотикам, могут проявлять гиперчувствительность к меропенему. Перед началом лечения необходимо тщательно опросить пациента на предмет наличия аллергических реакций в анамнезе. При возникновении аллергической реакции на меропенем, необходимо прекратить введение меропенема и принять соответствующие меры.

Не рекомендуется совместный прием меропенема и препаратов вальпроевой кислоты из-за возможного снижения концентрации вальпроевой кислоты в плазме крови. У некоторых пациентов может быть достигнута концентрация ниже терапевтической.

При монотерапии установленной или подозреваемой инфекции нижних дыхательных путей тяжелого течения, вызываемой Pseudomonas aeruginosa, рекомендуется регулярное определение чувствительности возбудителя.

При применении меропенема может наблюдаться развитие псевдомембранозного колита (токсин, продуцируемый Clostridium difficile, является одной из основных причин колитов, связанных с антибиотиками), который может варьировать по тяжести от легких до угрожающих жизни форм. Важно помнить о возможности развития псевдомембранозного колита при возникновении диареи на фоне лечения. При развитии псевдомембранозного колита следует отменить меропенем. Пациентам с развившимся псевдомембранозным колитом противопоказано применение препаратов, тормозящих перистальтику кишечника.

Лечение пациентов с заболеваниями печени должно проводиться под тщательным контролем активности «печеночных» трансаминаз и концентрации билирубина.

В процессе лечения возможно развитие устойчивости возбудителей, в связи с чем длительное лечение проводят под постоянным контролем распространения резистентных штаммов.

Не рекомендуется применение меропенема при инфекциях, вызванных метициллинорезистентными штаммами Staphylococcus spp.

На фоне применения карбапенемов, в том числе меропенема, нечасто сообщалось о возникновении судорог. Следует соблюдать осторожность при применении препарата у пациентов со сниженным порогом судорожной готовности.

Распространенность приобретенной антибиотикорезистентности различных возбудителей может изменяться в зависимости от региона и с течением времени, желательно наличие актуальной информации о резистентности распространенных возбудителей в конкретном регионе, особенно при лечении тяжелых инфекций. В случае, если резистентность такова, что эффективность меропенема в отношении хотя бы некоторых инфекций становится сомнительной, следует проконсультироваться у эксперта.

Опыт применения меропенема в педиатрической практике у пациентов с нейтропенией, с первичным или вторичным иммунодефицитом отсутствует.

Порошок для приготовления раствора для внутривенного введения 0,5 г и 1 г.

0,5 г или 1,0 г активного вещества во флаконы стеклянные.

1 флакон с препаратом вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

По рецепту.

В сухом, защищенном от света месте, при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не использовать позже указанного срока годности на упаковке.

Владелец регистрационного удостоверения, производитель

ООО «ПФК «Пребенд», Россия

Юридический адрес:

129301, г. Москва, проспект Мира, д. 186, корпус 1, пом. 4, ком. 2,2 А

Тел./факс: 8 (495) 765-48-61

Интернет: www.prebend.ru

Адрес места производства:

630096, г. Новосибирск, ул. Дукача, д. 4, корпус 2.

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «ПФК «Пребенд», Россия

630096, г. Новосибирск, ул. Дукача, д. 4

Тел.: 8 (383) 363-97-23

Факс: 8 (383) 334-09-82

E-mail: pfk@prebend.ru