МИР 19^®

Содержание

www.grls.rosminzdrav.ru, 2023.

Фармакодинамика

Синтетическая малая интерферирующая РНК siRk-12 (миРНК) — короткие двуцепочечные молекулы, обладающие сродством к геному вируса. Молекулы миРНК имеют размер 22-й пары нуклеотидов и несут следующие модификации: LNA-модификацию в 5 позициях и DNA-модификацию в 2 позициях. Указанные модификации увеличивают резистентность молекулы миРНК к ферментам деградации организма (РНКазам) более чем в 3 раза, что в итоге позволяет оказывать более длительный биологический эффект.

Молекулы миРНК направлены против консервативного участка генома SARS-CoV-2, кодирующего жизненно важный фермент репликации вируса — РНК-зависимую РНК-полимеразу (RdRp). Данный участок генома консервативен не только у SARS-CoV-2, но и у близкородственных видов семейства Coronaviridae (например, SARS-CoV), вызывающих атипичную пневмонию.

Свой биологический антивирусный эффект молекулы миРНК проявляют в цитоплазме инфицированной клетки, где вирус лишается своего капсида, происходит репликация его генома, транскрипция мРНК и трансляция вирусных белков с последующим образованием новых вирионов, способных инфицировать новые незаряженные клетки. В момент репликации в цитоплазме клетки геном SARS-CoV-2 наиболее уязвим для действия молекул миРНК. Молекулы миРНК, после проникновения в цитоплазму клетки к месту действия, встраиваются в белковый комплекс RISC (РНК-индуцированный сайленсинговый комплекс), который предсуществует внутри клетки. Блокирование AGO этого комплекса за счет хеликазной активности расплетает двуцепочечную молекулу миРНК, после чего в комплексе RISC остается одна антисмысловая цепь, в то время как смысловая антипараллельная цепь деградирует. Далее за счет антисмысловой цепи комплекс RISC по принципу комплементарности нацеливается на геном SARS-CoV-2 и его мРНК-транскрипты и за счет экзонуклезной активности катализирует их разрезание, что в итоге приводит к уменьшению репликации вируса и числа копий его генома в клетке.

Молекулы миРНК самопроизвольно не способны проникать к месту своего действия, в цитоплазму клеток. Для их доставки используется пептид, выполняющий функцию носителя для миРНК. За счет своей разветвленной структуры и высокой плотности положительного заряда пептид в водном растворе электростатически взаимодействует с отрицательно заряженными молекулами миРНК, формируя наноструктуры. Данные наноструктуры по механизму эндоцитоза проникают в цитоплазму клетки, к месту репликации вируса. Исследования в культуре клеток показали, что миРНК в концентрации 84 мкг/мл в течение 2 сут уменьшала число копий генома SARS-CoV-2 до 10000 раз. Учитывая, что целевой участок генома SARS-CoV-2 отличается от генома человека, молекулы миРНК препарата не оказывают «ложное нацеливание» на мРНК генов человека.

В экспериментах на сирийских хомячках, зараженных SARS-CoV-2, продемонстрировано, что ежедневные ингаляции миРНК в дозе 0,35 мг/кг/сут снижают вирусную нагрузку в легких в 50 раз на вторые сутки после инфекции и в 25 раз на 6-е сутки после инфекции. Такое снижение репликации вируса приводит к уменьшению патологических нарушений ткани легких.

Фармакокинетика

Фармакокинетика миРНК изучалась на крысах и кроликах при в/в и ингаляционном введении. Для проведения исследований в состав компонентов для введения (миРНК siRk-12 и пептид КК-16) были введены флуоресцентные метки. Доказана линейная зависимость С_mах, AUC_0–t и AUC_0–∞ от введенной дозы по каждому компоненту в диапазоне от 0,35 до 3,5 мг/кг на крысах при ингаляционном введении.

В результате исследования было показано, что при ингаляционном введении T_1/2 из системного кровотока животных для миРНК в среднем составил 21,53 мин, а для пептида — 23,22 мин. Из этого следует, что полное выведение миРНК можно ожидать примерно через 2 ч. При дозировании с интервалом более 2 ч можно утверждать, что накопление и кумуляция миРНК в организме наблюдаться не будут.

При изучении распределения миРНК по органам крыс было показано, что она не обнаруживается в органах иммунной системы (тимус и селезенка), репродуктивной системы (семенники) и ЦНС (головной мозг). Самое большое количество миРНК при ингаляционном введении было обнаружено в легких, как месте введения (T_max 3 мин), а также в печени и почках, как органах выведения (T_max 15 мин).

Основным путем метаболизма миРНК является немикросомальный гидролиз. При ингаляционном введении неактивные метаболиты всасываются в системный кровоток. Исследования фармакокинетики в клинических исследованиях с участием добровольцев не проводилось в связи с отсутствием методов детектирования действующего вещества в биологических объектах без использования меток.

Лечение новой коронавирусной инфекции (COVID-19) у взрослых от 18 до 65 лет.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Повышенная чувствительность к действующему веществу; тяжелое течение коронавирусной инфекции (COVID-19); пациенты, которые на постоянной основе применяют системные ГКС; беременность и период грудного вскармливания (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности); возраст младше 18 и старше 65 лет (в связи с отсутствием данных об эффективности и безопасности).

С осторожностью: хронические заболеваниях печени и почек; эндокринные заболевания (выраженные нарушения функции щитовидной железы и сахарный диабет в стадии декомпенсации); тяжелые заболевания системы кроветворения; эпилепсия и другие заболевания ЦНС; острый коронарный синдром и острое нарушение мозгового кровообращения, миокардит, эндокардит, перикардит; первичный и вторичный иммунодефицит, аутоиммунные заболевания; пациенты с аллергическими реакциями.

Вследствие недостатка информации применение миРНК может представлять риск для следующих групп пациентов:

- с аутоиммунными заболеваниями (следует с осторожностью относиться к пациентам с аутоиммунной патологией, имеющей тенденцию к развитию тяжелых и жизнеугрожающих состояний);

- со злокачественными новообразованиями.

Принятие решения о применении миРНК в каждой конкретной ситуации должно основываться на оценке соотношения польза-риск.

Частота развития побочных реакций, отмеченных в ходе клинических исследований у пациентов 18–65 лет, представлена ниже в соответствии с классификацией ВОЗ.

Частота встречаемости определяется на основании следующих критериев: очень часто (≥1/10); часто (≥1/100; <1/10); нечасто (≥1/1000; <1/100); редко (≥1/10000; <1/1000); очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи).

Со стороны крови и лимфатической системы: нечасто — лейкоцитоз.

Со стороны ЖКТ: нечасто — сухость во рту.

Со стороны нервной системы: нечасто — головная боль.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: нечасто — раздражение горла.

Указанные нежелательные реакции носят легкий характер, обычно исчезают самостоятельно через 1–3 дня, дополнительного лечения не требуется.

Несмотря на отсутствие клинических данных, нельзя исключать возможность развития других побочных реакций. При возникновении нежелательных реакций при применении ЛС необходимо обращаться к медицинскому работнику, фармацевтическому работнику или напрямую в организацию, принимающую претензии от потребителей (см. соответствующий раздел инструкции).

Нельзя добавлять другие ЛС в небулайзер для совместного применения с миРНК во избежание фармацевтической несовместимости.

Случаев передозировки миРНК не зарегистрировано.

Ингаляционно, с помощью небулайзера, в условиях стационара или амбулаторно. Курс лечения составляет до 7 дней (до 21 ингаляции) при легкой степени тяжести и 14 дней (28 ингаляций) при средней степени тяжести COVID-19.

Применение миРНК возможно в условиях стационарной или амбулаторной медицинской помощи. При развитии побочного действия необходимо сообщать об этом в установленном порядке для осуществления мероприятий по фармаконадзору.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность, т.к. данные по влиянию миРНК на способность управлять транспортными средствами и механизмами отсутствуют.