Мирклудекс Б^®

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.

Синтетический аналог состоящего из 47 аминокислот липопептидного фрагмента большого белка внешней оболочки вируса гепатита B (HBV-L), связанный на N-конце с миристиновой кислотой.

Фармакодинамика

Булевиртид представляет собой противовирусное ЛС, активное в отношении вирусов гепатита В (HBV) и D (HDV). Он является представителем нового класса противовирусных средств — ингибиторов проникновения HBV и HDV в клетку. Механизм противовирусного действия объясняется высокоспецифичным и стабильным связыванием с расположенным на поверхности гепатоцитов полипептидом NTCP/SLC10A1 (транспортный белок, отвечающий за реабсорбцию желчных кислот в печени), который используется HBV и HDV в качестве рецептора для проникновения в клетку. Образуя стабильную связь с NTCP/SLC10A1, булевиртид препятствует присоединению к нему HBV и HDV и тем самым блокирует проникновение вирусов в клетку и последующие этапы их репликации. Благодаря этому нарушается жизненный цикл вирусов, не происходит образование новых вирусных частиц и их проникновение в здоровые гепатоциты. Наряду со снижением вирусной нагрузки происходит уменьшение воспалительного и цитолитического процессов в печени, что проявляется снижением сывороточной активности печеночных аминотрансфераз. Снижение воспаления приводит к замедлению прогрессирования фиброза и цирроза печени и уменьшает риск связанных с ними осложнений.

Эффективность булевиртида подтверждена доклиническими и клиническими исследованиями. Доклинические исследования in vivo и in vitro продемонстрировали избирательное связывание булевиртида со зрелыми гепатоцитами, экспрессирующими NCTP. В экспериментах на животных тех биологических видов, в организме которых экспрессируются соответствующие рецепторы, булевиртид после п/к введения быстро всасывался в системный кровоток и избирательно распределялся в ткань печени. При исследовании распределения в тканях было установлено, что в печени C_max и T_1/2 булевиртида значительно выше, чем соответствующие показатели для плазмы крови. Противовирусная активность оценивалась в экспериментальных исследованиях в клеточных культурах, чувствительных к инфицированию HBV, при этом значение IC₅₀ варьировало в пределах от 14,5 до 834 пмоль/л в зависимости от титра вируса, а также условий, в которых инкубировалась клеточная культура.

Клинические исследования с участием пациентов с хроническим гепатитом В с дельта-агентом показали дозозависимое снижение вирусной нагрузки (РНК HDV). Был получен биохимический ответ (снижение активности аминотрансфераз), что свидетельствует о снижении воспалительного процесса и связанного с ним риска прогрессирования цирроза и его осложнений. Кроме этого, при совместном применении булевиртида в суточной дозе 2 мг с пэгинтерфероном альфа-2а у части пациентов была достигнута элиминация HBsAg.

Резистентность

Учитывая механизм действия булевиртида, развитие резистентности вируса к нему маловероятно. Экспериментальные исследования и клинический опыт применения в течение 24 нед и более свидетельствуют, что резистентность HDV и HBV к булевиртиду не возникает.

Фармакокинетика

При п/к введении булевиртид характеризуется высокой биодоступностью (85%). Он быстро всасывается в системный кровоток, T_max в сыворотке крови при п/к введении в дозе 2 мг составляет 0,5 ч.

Булевиртид характеризуется дозозависимой фармакокинетикой, описываемой двухкамерной моделью мишеньопосредованного распределения. При однократном п/к введении в дозе 2 мг/сут С_mах в сыворотке крови составляет 11,55 нг/мл, при многократном — 17,76 нг/мл. AUC после однократного и многократного введения в дозе 2 мг/сут составляет 45,84 и 88,25 нг·ч/мл соответственно.

Являясь линейным полипептидом, состоящим из L-аминокислот, булевиртид метаболизируется путем расщепления до аминокислот с последующим распадом до воды, углекислого газа, аммиака и других азотсодержащих веществ. Учитывая специфическое связывание со зрелыми гепатоцитами, основной метаболизм булевиртида осуществляется в печени. Почки в выведении неизмененного булевиртида не участвуют. Средний Т_1/2 составляет 3–8 ч. Отмечена тенденция к увеличению Т_1/2 и соответственно к снижению общего клиренса при увеличении разовой и кумулятивной дозы.

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. Фармакокинетика булевиртида у пациентов с печеночной недостаточностью не изучалась.

Почечная недостаточность. Фармакокинетика булевиртида у пациентов с почечной недостаточностью не изучалась.

Детский и пожилой возраст. Данные по фармакокинетике булевиртида у детей и лиц старше 65 лет отсутствуют.

Лечение хронического гепатита В с дельта-агентом (хронический гепатит D) у взрослых пациентов.

Повышенная чувствительность к булевиртиду; декомпенсированный цирроз печени (данные об эффективности и безопасности применения у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (классы В и С по шкале Чайлд-Пью) отсутствуют); почечная недостаточность (данные об эффективности и безопасности отсутствуют); беременность и период грудного вскармливания (эффективность и безопасность не установлены); детский возраст до 18 лет (эффективность и безопасность не установлены).

Клинических исследований у беременных женщин не проводилось. Применение булевиртида при беременности и в период грудного вскармливания противопоказано.

Опыт применения булевиртида в клинических исследованиях показал его хорошую переносимость. Наиболее частыми нежелательными реакциями были отклонения лабораторных показателей легкой и средней степени тяжести, преимущественно обратимые, а также реакции в месте введения легкой степени тяжести, которые проходили самостоятельно.

Ниже перечислены нежелательные реакции в соответствии с поражением органов и систем органов. Данные представлены на основании клинических исследований.

Со стороны крови и лимфатической системы: эозинофилия, лейкопения, нейтропения, ретикулоцитоз, ретикулоцитопения, тромбоцитопения, анемия, лимфопения, повышение МНО.

Со стороны нервной системы: головная боль, головокружение, слабость, сонливость.

Со стороны ЖКТ: тошнота, вздутие живота.

Со стороны печени: повышение уровня желчных кислот в крови, повышение активности АЛТ, ACT, ГГТ, амилазы, липазы, повышение уровня билирубина.

Со стороны почек: повышение уровня креатинина в крови.

Со стороны кожи и подкожных тканей: эритема, гипергидроз.

Со стороны скелетно-мышечной системы и соединительной ткани: боль в суставах, мышечный спазм.

Со стороны иммунной системы: аллергические реакции.

Общие расстройства: гриппоподобный синдром, инфекция дыхательных путей, астения, одышка.

Местные реакции: гематома, покраснение, зуд, реакция в месте инъекции.

Прочие: обострение вирусного гепатита после отмены булевиртида.

Совместное применение с ЛС для лечения гепатита В, включая аналоги нуклеотидов/нуклеозидов и пэгинтерферон альфа-2а, изучено недостаточно.

Исследования in vitro не выявили клинического значимого влияния булевиртида на активность изоферментов CYР450, поэтому взаимодействие, опосредованное этими ферментами, маловероятно.

Тенофовир

Одновременное применение тенофовира в дозе 300 мг и булевиртида не выявило клинически значимого изменения в фармакокинетике этих ЛС, что дает основание предполагать, что их можно безопасно комбинировать без модификации доз.

Экскрецию тенофовира почками за период 24 ч оценивали без совместного введения булевиртида и с его совместным применением (состояние равновесия). Булевиртид не выводится почками и не изменяет количество тенофовира, экскретируемого с мочой.

Пегилированный интерферон

При совместном применении булевиртида с пэгинтерфероном альфа-2а изменений частоты и тяжести побочных эффектов по сравнению с монотерапией этими ЛС не наблюдалось.

Данных об острой передозировке булевиртида не имеется. Специфический антидот неизвестен. При первом применении необходимо тщательно контролировать состояние пациента.

П/к, 1 раз в сутки, в одно и то же время.

В ходе клинических исследований отмечены случаи повышения активности АЛТ после окончания применения булевиртида. Повышение активности этого фермента может быть связано с реактивацией вируса HDV после отмены булевиртида, что часто наблюдается при применении противовирусных средств.

Прекращение лечения булевиртидом может привести к реактивации HBV-инфекции и повышению уровня печеночных аминотрансфераз в крови. В связи с этим рекомендуется контролировать вирусную нагрузку HBV и активность печеночных аминотрансфераз и оценивать целесообразность терапии для подавления HBV-инфекции после отмены булевиртида.

Во время лечения булевиртидом наблюдалось бессимптомное и обратимое повышение уровня желчных кислот в крови. Эта реакция предсказуема и связана с механизмом его действия — специфическое ингибирование переносчика желчных кислот NTCP.

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами. Следует соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и работе с механизмами во время терапии, т.к. булевиртид может вызывать головокружение.