Нолипрел^® А (Noliprel^® A)

Содержание

Product monograph, 2024.

Периндоприла эрбумин представляет собой кристаллический порошок белого или почти белого цвета, с низкой гигроскопичностью (малогигроскопичный).

pH раствора: легко растворим в воде и в этаноле (96%), мало растворим в хлористом метилене.

pKa: 3,5; 5,8.

Коэффициент разделения октанол/вода: 0,1 (pH: 7,4).

Молекулярная масса: 441,6 г/моль.

Индапамид представляет собой порошок белого или почти белого цвета.

Растворимость: практически нерастворим в воде, растворим в спирте, метаноле, ацетонитриле, ледяной уксусной кислоте и этилацетате. Мало растворим в эфире и хлороформе.

Молекулярная масса: 365,83 г/моль.

Механизм действия

Фиксированная комбинация ДВ, содержит периндоприла эрбумин — ингибитор ангиотензинпревращающего фермента (АПФ), и индапамид — хлорсульфамоиловый диуретик.

Фиксированная доза 2 мг периндоприла эрбумина + 0,625 мг индапамида: доза ингибитора АПФ в 2 раза меньше стандартной дозы, применяемой при монотерапии, а доза диуретика в 4 раза меньше максимальной дозы, рекомендуемой при монотерапии.

Фиксированная доза 4 мг периндоприла эрбумина + 1,25 мг индапамида: доза ингибитора АПФ является стандартной дозой, применяемой при монотерапии, а диуретика — составляет 50% от максимальной дозы, рекомендуемой при монотерапии.

Фиксированная доза 8 мг периндоприла эрбумина + 2,5 мг индапамида: дозы ингибитора АПФ и диуретика являются максимальными рекомендуемыми дозами, применяемыми при монотерапии.

Фармакологические свойства комбинации определяются свойствами каждого из компонентов по отдельности, в дополнение к тем, которые обусловлены аддитивным синергическим действием обоих компонентов при их сочетанном применении.

Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид оказывает дозозависимое антигипертензивное действие на показатели сАД и дАД в положении лежа или стоя у пациентов с АГ независимо от возраста. Антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. Снижение показателей АД достигается в течение <1 мес без тахифилаксии; при прекращении терапии синдрома отмены не наблюдается. В ходе клинических исследований одновременное применение периндоприла и индапамида вызывало синергический антигипертензивный эффект по сравнению с монотерапией каждым из ДВ.

Периндоприла эрбумин

Периндоприл — несульфгидрильный ингибитор АПФ, применяемый для лечения АГ. После перорального приема периндоприл быстро гидролизуется до периндоприлата — своего основного активного метаболита. АПФ катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество, ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование активности АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что ведет к снижению вазоконстрикции и секреции альдостерона. Снижение последнего может приводить к незначительному повышению содержания калия в сыворотке крови (см. «Меры предосторожности»). Снижение концентрации ангиотензина II и сопутствующее отсутствие влияния отрицательной обратной связи на секрецию ренина почками приводит к повышению активности ренина в плазме крови.

Применение периндоприла может препятствовать деградации брадикинина, вазодепрессорного пептида. Неизвестно, способствует ли данный эффект терапевтической активности периндоприла.

Механизм, посредством которого периндоприл снижает АД, по-видимому, обусловлен главным образом подавлением РААС.

Индапамид

Индапамид — производное сульфаниламида с индольным кольцом, по фармакологическим свойствам относящееся к группе тиазидных диуретиков. Индапамид ингибирует реабсорбцию ионов натрия в кортикальном сегменте петли нефрона. Он увеличивает выведение с мочой ионов натрия и хлора и в меньшей степени ионов калия и магния, тем самым увеличивая диурез и оказывая гипотензивное действие.

Фармакодинамика

У большинства пациентов с эссенциальной гипертензией легкой и средней степени тяжести прием периндоприла в дозе 4–8 мг/сут приводит к снижению АД как в положении лежа, так и стоя, практически не влияя на показатель ЧСС. Начало гипотензивного эффекта наблюдается в течение 1 ч, а максимальный эффект обычно достигается через 4–6 ч после приема. При применении в рекомендуемых дозах, принимаемых по схеме 1 раз/сут, антигипертензивный эффект сохраняется в течение 24 ч. Снижение АД, наблюдаемое при C_min в плазме крови, составляло 75–100% от показателей максимального снижения. При сравнении схем приема 1 и 2 раза/сут, режим приема 2 раза/сут был несколько эффективнее, не более чем на 0,5–1,0 мм рт.ст. Резкая отмена терапии периндоприлом не ассоциировалась с быстрым повышением показателей АД.

В исследованиях, проведенных среди пациентов с эссенциальной гипертензией легкой и средней степени тяжести, снижение АД сопровождалось снижением периферического сопротивления без изменения СКФ. При одновременном применении периндоприла с диуретиками тиазидного типа наблюдается аддитивный антигипертензивный эффект. В ходе неконтролируемых исследований с участием пациентов с инсулинозависимым сахарным диабетом длительное применение периндоприла не оказывало влияния на выведение белка с мочой.

Фармакокинетика

При одновременном применении периндоприла и индапамида у здоровых добровольцев и пациентов с АГ не наблюдалось изменений их фармакокинетических свойств по сравнению с таковыми при применении ДВ в монотерапии. Показатели биодоступности периндоприла и индапамида были сопоставимы при однократном приеме фиксированной комбинации ДВ (периндоприла эрбумин + индапамид) в дозе 4/1,25 мг (в виде 1 таблетки) и при одновременном приеме (в виде отдельных таблеток) периндоприла эрбумина в дозе 4 мг и индапамида в дозе 1,25 мг, в условиях приема натощак.

После многократного приема у пациентов пожилого возраста (69–97 лет) и у пациентов с почечной недостаточностью различной степени тяжести показатели AUC как индапамида, так и периндоприлата увеличивались при почечной недостаточности, тогда как показатели C_max и AUC индапамида увеличивались только в зависимости от возраста (в 1,5–2 раза). На соотношение показателей AUC индапамида и периндоприлата возраст и Cl креатинина >30 мл/мин значимого влияния не оказывали.

Периндоприла эрбумин

Всасывание. После перорального приема периндоприл быстро всасывается, C_max в плазме крови достигаются примерно через 1 ч, а биодоступность составляет 24%.

После всасывания периндоприл превращается в периндоприлат, его активный метаболит, средний показатель биодоступности которого составляет примерно 25%. C_max периндоприлата в плазме крови достигаются примерно через 4 ч после перорального приема периндоприла эрбумина.

Присутствие пищи в ЖКТ не оказывает влияния на скорость и степень всасывания периндоприла после перорального приема периндоприла эрбумина. Однако степень биотрансформации периндоприла в периндоприлат снижается, что приводит к уменьшению биодоступности периндоприлата на 35%. Поэтому рекомендуется принимать периндоприла эрбумин до приема пищи.

Распределение. Связывание периндоприлата с белками плазмы крови низкое (10–35%) и зависит от концентрации по причине насыщения связывания периндоприлата с циркулирующим АПФ. V_d составляет приблизительно 0,5 л/кг для несвязанного периндоприлата.

Метаболизм. После перорального приема периндоприл экстенсивно метаболизируется, при этом только 4–12% от принятой дозы выводится в неизмененном виде с мочой. Было идентифицировано 6 его метаболитов. Они включают периндоприлат (активный ингибитор АПФ) и 5 других метаболитов, не обладающих поддающейся оценке терапевтической активностью, к которым относятся глюкуронид периндоприла, глюкуронид периндоприлата, лактам периндоприла и 2 лактама периндоприлата.

Двумя основными циркулирующими метаболитами периндоприла являются периндоприлат и глюкуронид периндоприлата.

Идентифицированы и количественно оценены два различных пути образования периндоприлата: пресистемный (эффект первого прохождения) и системный гидролиз периндоприла. Периндоприл действительно чувствителен к пресистемному эффекту первого прохождения, на долю которого приходится 63% образования периндоприлата. На системный гидролиз периндоприла до периндоприлата приходятся оставшиеся 37%.

Выведение. Клиренс периндоприлата и других метаболитов осуществляется преимущественно почечным путем. Системный клиренс периндоприла (367 мл/мин) обусловлен образованием периндоприлата (39%) и почечной экскрецией или другими путями биотрансформации (61%). Конечный T_1/2 периндоприла из плазмы крови очень короткий (1,2 ч), поэтому не приводит к его кумуляции при пероральном приеме по схеме 1 раз/сут. Конечный T_1/2 несвязанного периндоприлата из плазмы крови составляет около 17 ч, что приводит к установлению равновесного состояния в течение 3 дней.

Индапамид

Всасывание. Индапамид быстро и полностью всасывается после перорального приема.

Распределение. C_max в плазме крови достигаются через 1–2 ч. Индапамид распределяется в эритроцитах и на 79% связывается с белками плазмы крови и эритроцитами. Благодаря высокой растворимости индапамида в липидах, он всасывается гладкой мускулатурой стенок сосудов.

Метаболизм. Индапамид в значительной степени подвергается метаболизму: примерно 5% от общей принятой дозы индапамида выводится в неизмененном виде с мочой в течение 48 ч.

Выведение. 70% однократной пероральной дозы индапамида выводится почками, а 23% — с калом. Снижение концентрации индапамида в плазме крови происходит двухфазно с конечным T_1/2 от 14 до 25 ч.

Особые группы пациентов

Дети (возраст <18 лет). Безопасность и эффективность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид у детей не установлены. Поэтому его применение в данной возрастной группе не рекомендуется.

Пожилой возраст (>65 лет). В ходе исследования фармакокинетических параметров при приеме однократной дозы средние показатели C_max периндоприлата в плазме крови у здоровых добровольцев пожилого возраста были значимо выше (32,5 нг/мл) по сравнению с таковыми у более молодых добровольцев (13,5 нг/мл), что объясняется как более высокой биодоступностью, так и снижением почечного клиренса в группе добровольцев пожилого возраста.

Фармакокинетический профиль периндоприла при однократном и многократном приеме оценивали в ходе исследований среди пациентов пожилого возраста с АГ (72–91 год). Согласно результатам, показатели C_max и AUC были приблизительно в 2 раза выше по сравнению с таковыми у здоровых молодых добровольцев. Более высокие концентрации периндоприлата, наблюдавшиеся у этих пациентов, были обусловлены более значимым ингибированием АПФ (см. «Меры предосторожности», Пожилой возраст).

Пол. Эффективность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид не зависела от пола.

Генетический полиморфизм. Различия фармакокинетических параметров, обусловленные генетическим полиморфизмом, не изучались.

Этническая принадлежность. Эффект снижения АД ингибиторами АПФ, как правило, ниже у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас.

Печеночная недостаточность. Биодоступность периндоприлата была повышена у пациентов с нарушениями функции печени. Показатели концентрации в плазме крови у пациентов с печеночной недостаточностью были приблизительно на 50% выше по сравнению с таковыми у здоровых добровольцев или пациентов с АГ и нормальной функцией печени.

Применение фиксированной комбинации периндоприла эрбумин + индапамид противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени.

Почечная недостаточность. У пациентов с почечной недостаточностью показатели AUC периндоприлата увеличиваются при снижении функции почек. При СКФ =30–80 мл/мин/1,73 м² показатели AUC приблизительно в 2 раза выше, чем при СКФ =100 мл/мин/1,73 м². При снижении СКФ <30 мл/мин/1,73 м² показатели AUC увеличивается более заметно.

У пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид противопоказано (см. «Противопоказания»).

Применение фиксированной комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ =30–59 мл/мин/1,73 м²) (см. «Противопоказания»).

Лечение комбинацией периндоприла эрбумин + индапамид в дозах 2+0,625 мг и 4+1,25 мг следует начинать с подбора адекватных доз комбинации отдельных компонентов. Следует соблюдать осторожность, особенно у пациентов пожилого возраста, поскольку нельзя исключать более высокую восприимчивость таких пациентов (см. «Противопоказания»).

У пациентов с СКФ >60 мл/мин/1,73 м² коррекции дозы не требуется. Стандартное медицинское наблюдение должно включать частый контроль уровня креатинина и калия в сыворотке крови.

Периндоприл и его активный метаболит периндоприлат могут быть выведены из организма посредством диализа. У ограниченного количества пациентов клиренс периндоприла при гемодиализе варьировал от 41,7 до 76,7 мл/мин (среднее значение 52,0 мл/мин). Клиренс периндоприлата при гемодиализе варьировал от 37,4 до 91,0 мл/мин (среднее значение 67,2 мл/мин) (см. «Меры предосторожности»).

Сердечная недостаточность. У пациентов с сердечной недостаточностью клиренс периндоприлата снижен, что может привести к повышению показателей AUC на 40% в интервале дозирования. Поэтому начальная доза периндоприла должна быть снижена.

Клинические исследования

Клинические исследования по показаниям

Периндоприла эрбумин + индапамид (в дозе 2+0,625 мг)

Эффективность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг для лечения АГ легкой и средней степени тяжести показана при проведении 3 базовых двойных слепых краткосрочных (продолжительность 3 мес) исследований, контролируемых либо по плацебо (CL3-05590-018 и CL3-05590-007/3 мес), либо по действующему веществу сравнения (атенолол) (CL3-05590-009).

Таблица 1

Обобщенные данные демографических характеристик пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести, принимавших участие в базовых клинических исследованиях

Периндоприла эрбумин + индапамид (в дозе 4+1,25 мг)

Эффективность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг для лечения АГ легкой и средней степени тяжести продемонстрирована в ходе 4 опорных двойных слепых краткосрочных исследований, контролируемых либо по плацебо (CL3-05590-007/3 мес), либо по действующему веществу сравнения (CL3-05590-003, CL3-05590-004/2 мес, CL3-05590-008).

Таблица 2

Обобщенные данные демографических характеристик пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести, принимавших участие в опорных клинических исследованиях

Периндоприла эрбумин + индапамид (в дозе 8+2,5 мг)

Эффективность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг для лечения АГ легкой и средней степени тяжести показана в ходе 2 опорных двойных слепых долгосрочных исследований, контролируемых по действующему веществу сравнения (CL3-05590-011 и CL3-05590-005).

Таблица 3

Обобщенные данные демографических характеристик пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести, принимавших участие в опорных клинических исследованиях

Результаты эффективности

Периндоприла эрбумин/индапамид (в дозе 2/0,625 мг)

Таблица 4

Результаты эффективности, полученные в ходе опорных плацебо-контролируемых клинических исследований среди пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести

* сАД в положении лежа <140 мм рт.ст. и дАД в положении лежа <90 мм рт.ст. и/или снижение сАД в положении лежа ≥20 мм рт.ст. и/или снижение дАД в положении лежа ≥10 мм рт.ст.

** Снижение дАД в положении лежа ≥10 мм рт. ст. и/или дАД в положении лежа ≤90 мм рт.ст. при систоло-диастолической гипертензии и снижение сАД в положении лежа ≥20 мм рт.ст. и/или сАД в положении лежа ≤150 мм рт.ст. при изолированной диастолической гипертензии.

Таблица 5

Результаты эффективности, полученные в ходе опорных клинических исследований, контролируемых по действующему веществу сравнения, среди пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести

* дАД в положении лежа ≤90 мм рт. ст. и/или снижение дАД в положении лежа ≥10 мм рт. ст.

** Значение p относится к эквивалентности между показателями для комбинации периндоприл + индапамид (в дозе 2+0,625 мг) и атенолола (в дозе 50 мг): двусторонний критерий.

Периндоприл эрбумин + индапамид (в дозе 4+1,25 мг)

Таблица 6

Результаты эффективности, полученные в ходе опорных плацебо-контролируемых клинических исследований среди пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести

 *Снижение дАД в положении лежа ≥10 мм рт.ст. и/или дАД в положении лежа ≤90 мм рт.ст. при систоло-диастолической гипертензии и снижение сАД в положении лежа ≥20 мм рт.ст. и/или сАД в положении лежа ≤150 мм рт.ст. при изолированной диастолической гипертензии.

Таблица 7

Результаты эффективности, полученные в ходе опорных контролируемых клинических исследований среди пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести

* Δ дАД в положении лежа ≥10 мм рт. ст. и/или дАД в положении лежа ≤90 мм рт. ст.

** Исследование эквивалентности исходя из 90% ДИ для изменения разницы между комбинацией периндоприл/индапамид (в дозе 4+1,25 мг) и действующим веществом сравнения.

¹ Исследование превосходства комбинации периндоприл/индапамид (в дозе 4+1,25 мг) над периндоприлом (в дозе 4 мг): 95% ДИ, применение одностороннего t-теста Стьюдента.

² Исследование эквивалентности между комбинацией периндоприл/индапамид (в дозе 4+1,25 мг) и периндоприлом (в дозе 8 мг): 90% ДИ, применение двустороннего критерия.

³ Исследование превосходства комбинации периндоприл/индапамид (в дозе 4+1,25 мг) над периндоприлом (в дозе 4 мг): применение одностороннего точного теста Фишера.

Периндоприла эрбумин + индапамид (в дозе 8+2,5 мг)

Таблица 8

Результаты эффективности, полученные в ходе опорных клинических исследований среди пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести

Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг показано в качестве начальной терапии эссенциальной гипертензии легкой и средней степени тяжести.

Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг и 8+2,5 мг показано для лечения эссенциальной гипертензии легкой и средней степени тяжести у пациентов, которым целесообразно проведение комбинированной терапии.

Фиксированная комбинация периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг и 8+2,5 мг не показана для проведения начальной терапии. У пациентов, одновременно принимающих периндоприл и индапамид, может развиться симптоматическая гипотензия (см. Лекарственные взаимодействия).

Подбор дозы у пациентов следует проводить для каждого ДВ по отдельности. Если дозы ДВ, определенные в результате титрования, будут соответствовать дозировкам комбинации периндоприла эрбумин + индапамид 4+1,25 мг и 8+2,5 мг, то применение комбинированного ЛС может оказаться более удобным при ведении пациентов. Если в ходе проведения поддерживающей терапии необходима коррекция дозы, рекомендуется перевести пациента на прием отдельных ДВ.

Безопасность и эффективность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид при реноваскулярной гипертензии и застойной сердечной недостаточности не установлены, поэтому ее применение при таких состояниях не рекомендуется.

Дети (возраст <18 лет). Безопасность и эффективность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид у детей не установлены. Поэтому ее применение в данной возрастной группе не рекомендуется.

Пожилой возраст (>65 лет). Хотя ответ показателей АД и профиль безопасности при применении комбинации периндоприла эрбумин + индапамид у пациентов в возрасте старше 65 лет были сопоставимы с таковыми у более молодых взрослых пациентов, не следует исключать более высокую восприимчивость некоторых пациентов пожилого возраста.

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ 30–59 мл/мин/1,73 м²).

Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид противопоказано:

- у пациентов с повышенной чувствительностью к данной комбинации или любому из входящих в ее состав компонентов;

- у пациентов с повышенной чувствительностью к другим производным сульфаниламидов;

- у пациентов с наследственным/идиопатическим ангионевротическим отеком или с ангионевротическим отеком, связанным с предшествующей терапией АПФ (см. «Меры предосторожности»);

- у беременных или планирующих беременность женщин или женщин с сохраненным репродуктивным потенциалом, не использующих надежные методы контрацепции (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

- у женщин в период грудного вскармливания (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»);

- у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²);

- у пациентов с гипокалиемией;

- у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени;

- у пациентов с печеночной энцефалопатией;

- одновременно с антиаритмическими ЛС, вызывающими полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. Лекарственные взаимодействия);

- одновременно с комбинацией сакубитрил + валсартан в связи с повышенным риском развития ангионевротического отека. Не рекомендуется принимать комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид ранее чем через 36 ч после приема последней дозы комбинации сакубитрил + валсартан;

- одновременно с ЛС, содержащими алискирен, у пациентов с сахарным диабетом (типа 1 или 2) или почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²);

- у пациентов, которым проводится экстракорпоральное лечение, приводящее к контакту крови с отрицательно заряженными поверхностями (см. Лекарственные взаимодействия);

- у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом почечной артерии единственной функционирующейпочки (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

При применении у беременных женщин ингибиторы АПФ могут повышать заболеваемость и смертность плода и новорожденных. При подтверждении беременности прием комбинации периндоприла эрбумин + индапамид следует как можно скорее прекратить (см. «Противопоказания»).

Применение ингибиторов АПФ во II и III триместрах беременности было связано с неблагоприятными исходами для плода и новорожденного, включая артериальную гипотензию, гипоплазию костей черепа новорожденного, анурию, обратимую или необратимую почечную недостаточность и летальный исход.

Также сообщалось о возникновении олигогидрамниона, предположительно вызванного снижением функции почек плода, который ассоциируется с контрактурами конечностей плода, черепно-лицевой деформацией и гипопластическим развитием легких. После воздействия в I триместре беременности сообщалось о недоношенности, незаращении артериального протока и других структурных пороках развития сердца, а также о неврологических пороках развития.

Новорожденные с анамнезом внутриутробного воздействия ингибиторов АПФ должны находиться под пристальным наблюдением на предмет выявления признаков артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии. При возникновении олигурии усилия следует направить на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа; однако ограниченный опыт применения таких процедур не ассоциируется со значимыми клиническими преимуществами. Периндоприлат — активная форма периндоприла, может быть выведен из организма посредством гемодиализа (см. «Фармакология», Особые группы пациентов).

Период лактации

Сообщалось об обнаружении ингибитора АПФ в грудном молоке у женщин. Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид противопоказано в период грудного вскармливания (см. «Противопоказания»).

Обзор побочных эффектов

В ходе контролируемых исследований общая частота возникновения побочных эффектов при применении комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозах 2+0,625 мг или 4+1,25 мг была сопоставима с таковой при приеме плацебо. Общая частота возникновения побочных эффектов при применении комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг была сопоставима с таковой при применении комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг. Побочные эффекты, как правило, были преходящими и легкой степени тяжести, и не требовали прекращения терапии.

Ниже перечислены наиболее частые клинические побочные эффекты, связанные с проводимой терапией, которые наблюдались у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозах:

- 2+0,625 мг: кашель (3,7%), головная боль (1,8%), астения (1,3%), головокружение (0,9%) и тошнота/рвота (0,8%);

- 4+1,25 мг: кашель (3,0%), головная боль (2,1%), астения (1,6%), тошнота/рвота (1,5%) и головокружение (1,2%);

- 8+2,5 мг (в ходе 2 долгосрочных исследований с участием 137 пациентов): кашель (3,9%) и головная боль (1,7%).

Наиболее серьезными побочными эффектами, связанными с применением комбинации, были отдельные случаи ухудшения сердечной недостаточности вследствие фибрилляции предсердий, гипергликемии с почечной недостаточностью, потери сознания, почечной колики и преходящей ишемии головного мозга.

Возможные побочные эффекты, наблюдавшиеся при применении ингибиторов АПФ

Нарушения вкуса (дисгевзия). Сообщалось, что при применении ингибиторов АПФ в высоких дозах часто возникают нарушения вкуса (распространенность до 12,5%).

Нарушения вкуса при приеме ингибиторов АПФ описываются как ослабление вкусовых ощущений или металлический привкус во рту. Какие-либо проявления дисгевзии обычно возникают в первые недели лечения и в большинстве случаев могут исчезать в течение 1–3 мес.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Информация о побочных эффектах, полученная в ходе клинических исследований, может быть полезна для выявления и приблизительной оценки частоты возникновения побочных эффектов при применении ЛС в реальных условиях.

Безопасность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг оценивали у 1974 пациентов и у 1898 пациентов в ходе контролируемых клинических исследований. Долгосрочную безопасность применения оценивали у 745 пациентов: 659 пациентов получали терапию в течение 3 мес, 597 — в течение 6 мес и 385 — в течение более 1 года.

Безопасность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг оценивали у 1029 пациентов в ходе контролируемых клинических исследований. Долгосрочную безопасность применения оценивали у 492 пациентов: 444 пациента получали терапию в течение 3 мес, 420 — в течение 6 мес и 245 — в течение более 1 года.

Безопасность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг оценивали у 199 пациентов в ходе контролируемых клинических исследований. Долгосрочную безопасность применения оценивали у 137 пациентов в ходе двух исследований продолжительностью 52 нед при средней продолжительности воздействия 6,5 мес.

Периндоприла эрбумин + индапамид (в дозах 2+0,625 и 4+1,25 мг)

Прекращение терапии по причине возникновения побочных эффектов произошло у 2,3% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг, и у 2,5% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг, по сравнению с 1,5% пациентов, принимавших плацебо. Основными причинами прекращения приема комбинации были кашель (0,5% для комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг и 0,6% для комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг), головная боль (0,4% и 0,5% соответственно) и тошнота/рвота (по 0,4% для обеих дозовых комбинаций).

В таблице 9 перечислены в соответствии с системами органов побочные эффекты, которые наблюдались в ходе краткосрочных контролируемых исследований у >1,0% пациентов с АГ, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл.) в дозах 2+0,625 мг/сут или 4+1,25 мг/сут. Частота их возникновения всегда была низкой, и они соответствовали побочным эффектам, которые наблюдались при применении периндоприла и индапамида в качестве монотерапии для лечения АГ.

Таблица 9

Побочные эффекты, связанные с применением комбинации периндоприла эрбумин + индапамид, о которых сообщалось у >1,0% пациентов (%)

Профиль безопасности комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг у пациентов в возрасте старше 65 лет был сопоставим с таковым у более молодых взрослых пациентов; это было продемонстрировано в ходе специального плацебо-контролируемого исследования продолжительностью 3 мес с участием 193 пациентов, получавших терапию комбинацией периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг, а также на основании результатов анализа субпопуляции, включавшей 618 пациентов пожилого возраста, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг во всех краткосрочных исследованиях в совокупности, и подтверждено в ходе исследования последующего наблюдения продолжительностью 1 год с участием 253 пациентов пожилого возраста (215 получали терапию в течение 3 мес, 177 — в течение 6 мес и 140 — в течение более 1 года).

Профиль безопасности комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг у пациентов в возрасте старше 65 лет был сопоставим с таковым у более молодых взрослых пациентов; это было продемонстрировано на основании результатов анализа субпопуляции, включавшей 197 пациентов пожилого возраста, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг во всех краткосрочных исследованиях в совокупности, и на основании результатов анализа субпопуляции, включавшей 87 пациентов пожилого возраста, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг в ходе исследования продолжительностью 1 год.

Периндоприла эрбумин + индапамид (в дозе 8+2,5 мг)

Побочные эффекты, которые наблюдались у >1,0% пациентов с АГ, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг, соответствовали таковым при применении комбинации периндоприла эрбумин + индапамида в дозе 4+1,25 мг и при применении периндоприла и индапамида в качестве монотерапии для лечения АГ.

В ходе долгосрочного исследования с участием 492 пациентов (444 пациента получали терапию в течение 3 мес, 420 — в течение 6 мес и 245 — в течение более 1 года), характер и частота возникновения побочных эффектов были сходны с таковыми, перечисленными в таблице 9.

Профиль безопасности комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг у пациентов в возрасте старше 65 лет был сопоставим с таковым у более молодых взрослых пациентов; это было продемонстрировано на основании результатов анализа субпопуляции пациентов пожилого возраста, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг в ходе краткосрочного и двух долгосрочных исследований.

Менее частые побочные эффекты (<1%), наблюдавшиеся в ходе клинических исследований

Следующие побочные эффекты наблюдались у <1,0% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозах 2+0,625; 4/1,25+8/2,5 мг в ходе контролируемых клинических исследований.

Организм в целом: вздутие живота, боль в области грудной клетки, отеки, носовое кровотечение, чувство общего недомогания, бледность и гиперемия, отравление, пирексия, тетания, потеря массы тела.

Со стороны ССС: нарушения на ЭКГ, стенокардия, нарушение частоты и ритма сердечных сокращений, АГ, ортостатическая гипотензия, ощущение сердцебиения, феномен Рейно, обмороки и коллапс, тахикардия, венозная недостаточность.

Со стороны кожи: контактный дерматит, дерматомикоз, экзема, опоясывающий герпес, местная инфекция кожи/подкожных тканей, зуд, кожная сыпь.

Со стороны уха/носа/глотки: насморк, серная пробка, средний отит, ларингит, фарингит, ринит, синусит, тонзиллит, шум в ушах, трахеит, инфекции верхних дыхательных путей.

Со стороны ЖКТ: абдоминальная боль, колит, запор, диарея, гастроэзофагеальный рефлюкс, эзофагит, функциональные нарушения пищеварения, гастрит, гастродуоденит, инфекционный и неинфекционный гастроэнтерит, кишечная инфекция, тошнота, периапикальный абсцесс, нарушения секреторной функции слюнных желез, рвота.

Со стороны мочеполовой системы: дизурия, энурез, новообразования женских половых органов, заболевания полового члена, полиурия, гиперплазия предстательной железы, частое мочеиспускание, инфекции мочевыводящих путей, цистит, уремия.

Со стороны системы кроветворения: повышение уровня креатинина крови.

Со стороны обмена веществ и питания: подагра, заболевания печени и нарушения желчевыводящей системы.

Со стороны скелетно-мышечной системы: боль в спине, цервикалгия, синдром лестничной (передней) мышцы (шейно-плечевой синдром), энтезопатия локтевого сустава, травмы, боль в конечностях, относящиеся к конечностям симптомы, люмбаго, нарушения мышц/связок/фасций, локализованный остеоартроз, плечелопаточный периартрит (периартрит плечевого сустава)/фиброзит, воспаление седалищного нерва, растяжение связок голеностопного сустава/колена/ноги.

Со стороны нервной системы: беспокойство, депрессия, дремота, падения, мигрень, повышенная возбудимость, нарушения сна, сонливость, периферическое головокружение, нарушения обоняния и вкуса, нарушения ощущений на поверхности кожи.

Со стороны органа зрения: конъюнктивит, нарушения зрения.

Со стороны дыхательной системы: аллергический ринит, астма, заболевания глотки, дыхательная недостаточность.

Сексуальная функция: фригидность, импотенция.

Отклонения от нормы показателей лабораторных исследований: гематологических, клинического биохимического анализа крови и других количественных данных

Электролиты сыворотки крови: периндоприл ингибирует РААС и приводит к снижению потери калия, вызванной применением индапамида.

В ходе исследований продолжительностью 12 нед у 1,8% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 2+0,625 мг, и 3,9% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг, наблюдалась гипокалиемия (содержание калия <3,4 ммоль/л) (по сравнению с 0,3% пациентов, принимавших плацебо). Этот процент был статистически значимо ниже по сравнению с таковым у пациентов, получавших монотерапию индапамидом в стандартной терапевтической дозе 1,25 мг. Среднее снижение уровня калия составляло 0,10 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл.) в дозе 2+0,625 мг и 0,20 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл.) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 0,03 ммоль/л при приеме плацебо).

В ходе исследований продолжительностью 52 нед средний показатель максимального снижения уровня калия при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг составлял 0,16 ммоль/л (по сравнению с 0,11 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг и по сравнению с 0,07 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 2+0,625 мг).

В ходе исследования продолжительностью 8 нед средний показатель изменений уровня калия по сравнению с исходным показателем при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг составлял 0,19 ммоль/л (по сравнению с 0,22 ммоль/л при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг).

Частота возникновения случаев с уровнем калия <3,4 ммоль/л при проведении долговременной терапии значимо не отличалась от таковой, наблюдаемой в ходе краткосрочных исследований, а вероятность возникновения случаев с уровнем калия ниже данного показателя не зависела от степени воздействия.

Из 137 пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг в ходе двух исследований продолжительностью 52 нед, у 9 (6,6%) пациентов наблюдалась гипокалиемия, требующая проведения неотложной терапии (см. «Меры предосторожности»).

Повышение уровня калия >5,5 ммоль/л наблюдалось у 0,8% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 2+0,625 мг, и у 1,0% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 0,7% пациентов при приеме плацебо) (см. «Меры предосторожности»). Сходный процент изменения уровня калия наблюдался у пациентов пожилого возраста.

Уровень мочевины крови/креатинина сыворотки крови: повышение уровня мочевины крови (>10 ммоль/л) или креатинина сыворотки крови (>160 пмоль/л) наблюдалось соответственно у 3,5% и 0,5% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 таб./сут) в дозе 2+0,625 мг, и у 2,3% и 0,3% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 1,5% и 0,14% пациентов при приеме плацебо). Средний показатель повышения уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови составлял соответственно 0,4 ммоль/л и 1,1 пмоль/л у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 2+0,625 мг, 0,5 ммоль/л и 2,1 пмоль/л у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 0,1 ммоль/л и 0,9 пмоль/л у пациентов, принимавших плацебо). Уровень креатинина в сыворотке крови был стабильным после 12 нед лечения у пациентов с почечной недостаточностью легкой и средней степени тяжести.

Среднее повышение уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг, было более значимым по сравнению с таковым при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг.

Уровень мочевой кислоты в крови: повышение уровня мочевой кислоты (>600 пмоль/л) наблюдалось у 0,7% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 2+0,625 мг, и у 0,5% пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (в виде 1 табл./сут) в дозе 4+1,25 мг (по сравнению с 0,1%пациентов при приеме плацебо). Уровень мочевой кислоты оставался стабильным в ходе долгосрочных исследований, включая пациентов, получавших терапию в течение <1 года.

Как и при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 4+1,25 мг повышение уровня мочевой кислоты наблюдалось у пациентов, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг.

Содержание кальция в сыворотке крови: выведение кальция снижается под действием диуретиков, сходных по фармакологическим свойствам с индапамидом (см. «Меры предосторожности»). Концентрация кальция в сыворотке крови при приеме индапамида незначительно повышается.

Гематологические показатели: незначительное снижение уровня Hb (среднее снижение составляло приблизительно 1 г/л) наблюдалось у пациентов с АГ, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозах 2+0,625 мг или 4+1,25 мг (по сравнению со снижением на 0,1 г/л при приеме плацебо), но оно редко имело клиническое значение. В ходе клинических исследований проводимая терапия не оказывала влияния на уровень гематокрита, и ни один пациент не прекратил терапию по причине возникновения анемии.

Незначительные изменения уровня Hb наблюдались у пациентов с АГ, принимавших комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг, но они не имели клинического значения. В ходе клинических исследований проводимая терапия, как правило, не оказывала влияния на уровень гематокрита.

Биохимические показатели функции печени: в редких случаях сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов (см. «Меры предосторожности»).

Данные пострегистрационного периода

Ниже перечислены менее часто возникающие побочные эффекты, предположительно связанные с применением комбинированного ЛС.

Со стороны крови и лимфатической системы: апластическая анемия, гемолитическая анемия, лейкопения, агранулоцитоз, нейтропения, тромбоцитопения; анемия, которая наблюдалась при применении ингибиторов АПФ в особых случаях (у пациентов, перенесших трансплантацию почки; у пациентов, находящихся на гемодиализе); эозинофилия.

Со стороны сердца: аритмия, включая брадикардию, желудочковую тахикардию, фибрилляцию предсердий, полиморфную желудочковую тахикардию типа «пируэт» (потенциально летальный исход); стенокардия, инфаркт миокарда, ощущение сердцебиения.

Со стороны органа слуха и лабиринта: шум в ушах.

Со стороны эндокринной системы: синдром неадекватной секреции антидиуретического гормона.

Со стороны органа зрения: катаракта, острая миопия, нарушения зрения, затуманивание зрения, острая закрытоугольная глаукома, хориоидальный выпот.

Со стороны ЖКТ: панкреатит, боль в эпигастральной области, анорексия, запор, сухость слизистой оболочки полости рта, тошнота, рвота, абдоминальная боль, нарушение вкуса, диспепсия, диарея.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: повышенная температура тела, потливость, астения, боль в области грудной клетки, чувство общего недомогания, периферические отеки.

Со стороны печени и желчевыводящих путей: гепатит цитолитический или холестатический; при печеночной недостаточности возможно развитие печеночной энцефалопатии.

Травмы, интоксикации и осложнения манипуляций: падения.

Со стороны иммунной системы: повышенная чувствительность.

Лабораторные и инструментальные данные: удлинение интервала QT на ЭКГ, повышение уровня глюкозы в крови, повышение уровня мочевой кислоты в крови, повышение уровня печеночных ферментов, незначительное повышение уровня мочевины и креатинина в плазме крови (обратимое после прекращения терапии).

Со стороны обмена веществ и питания: гиперосмолярная кома, метаболический алкалоз, обезвоживание, гипокалиемия, гиперкалиемия (обычно транзиторная), гиперкальциемия; гипонатриемия с гиповолемией, вызывающей обезвоживание и ортостатическую гипотензию; гипохлоремия, гипомагниемия.

Со стороны скелетно-мышечной системы, соединительной и костной ткани: рабдомиолиз, судороги, артралгия, миалгия, мышечные спазмы, мышечная слабость.

Со стороны нервной системы: парестезия, неврит зрительного нерва, инсульт, головная боль, головокружение, вертиго, спутанность сознания, обмороки, сонливость.

Со стороны психики: расстройства настроения, нарушения сна, депрессия.

Со стороны почек и мочевыводящих путей: интерстициальный нефрит, острая почечная недостаточность, почечная недостаточность, анурия/олигурия.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез: импотенция, эректильная дисфункция.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: бронхоспазм, эозинофильная пневмония, сухой кашель, одышка, ринит.

Со стороны кожи и подкожных тканей: кожная сыпь, зуд, реакции гиперчувствительности (преимущественно дерматологические), синдром Стивенса-Джонсона, буллезные высыпания, макулопапулезные высыпания, фоточувствительность, эритродермия, пурпура, токсический эпидермальный некролиз, многоформная эритема, ангионевротический отек, возможное обострение предсуществующей острой диссеминированной красной волчанки, пемфигоид, пузырчатка, обострение псориаза.

Со стороны сосудов: ортостатическая или не ортостатическая гипотензия, васкулит, феномен Рейно, гиперемия.

Обзор лекарственных взаимодействий

Одновременное применение периндоприла и индапамида в виде фиксированной комбинации ДВ не приводит к каким-либо дополнительным взаимодействиям с сопутствующими ЛС, кроме тех, которые выявлены для каждого из компонентов в отдельности.

Влияние применения ЛС на образ жизни пациента

Влияние проводимой терапии на образ жизни пациентов не установлено.

Лекарственные взаимодействия

Таблица 10

Установленные или возможные сопутствующие лекарственные взаимодействия

КС = изучение клинического случая; КИ = клиническое исследование; ТИ = теоретическое исследование.

Влияние приема пищи

Присутствие пищи в ЖКТ не влияет на скорость и степень всасывания периндоприла. Однако степень превращения периндоприла в периндоприлат снижается, что приводит к уменьшению биодоступности периндоприлата на 35%. Поэтому рекомендуется принимать комбинацию периндоприл + индапамид до приема пищи.

Взаимодействие с ЛС растительного происхождения

Взаимодействие с ЛС растительного происхождения не установлено.

Влияние на результаты лабораторных исследований

Взаимодействие с веществами/методами проведения лабораторных исследований не установлено.

Наиболее вероятным побочным эффектом при передозировке комбинации периндоприла эрбумин + индапамид является артериальная гипотензия, которая может сопровождаться тошнотой, рвотой, судорогами, головокружением, сонливостью, спутанностью сознания, полиурией или олигурией, которая может прогрессировать до анурии. Могут возникать нарушения электролитного и водного баланса.

Первой помощью при передозировке является быстрое выведение принятого внутрь комбинации периндоприла эрбумин + индапамид путем промывания желудка и/или приема активированного угля. Затем следует восстановить баланс жидкости и электролитов.

В случае возникновения выраженной артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину, приподняв нижние конечности. При необходимости следует в/в ввести 0,9% раствор натрия хлорида или использовать какой-либо другой метод для увеличения объема (крови, жидкости).

Периндоприлат — активная форма периндоприла, может быть выведен из организма посредством диализа (см. «Фармакология», Фармакокинетика).

Перорально.

Дозировка фиксированной комбинации периндоприла эрбумин+ индапамид должна подбираться индивидуально; у пациентов пожилого возраста и в случае нарушения функции почек требуется коррекция дозы.

Общие сведения

Ангионевротический отек головы и шеи. Сообщалось о случаях возникновения угрожающего жизни ангионевротического отека при применении ингибиторов АПФ. Общая частота возникновения составляет примерно 0,1–0,2%. Считается, что данное явление имеет неиммуногенную этиологию и может быть связано с повышенной активностью брадикинина. Обычно ангионевротический отек представляет собой плотный отек слизистой оболочки кожи и подкожной клетчатки.

Ангионевротический отек лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели и/или гортани наблюдался у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ, включая периндоприл. Ангионевротический отек, затрагивающий гортань, может привести к летальному исходу. В случае возникновения стридора гортани или ангионевротического отека лица, языка или голосовой щели терапию комбинацией периндоприла эрбумин + индапамид следует незамедлительно прекратить, назначить пациенту соответствующее лечение согласно принятых стандартов медицинской помощи и тщательно наблюдать пациентов до исчезновения отека. В тех случаях, когда отек ограничивается лицом и губами, состояние обычно разрешается без лечения, хотя прием антигистаминных ЛС может быть целесообразен для облегчения симптомов.

Ангионевротический отек, затрагивающий язык, голосовую щель или гортань, может привести к летальному исходу в связи с обструкцией дыхательных путей, поэтому следует незамедлительно провести соответствующую терапию (включая, но не ограничиваясь, п/к введение 0,3–0,5 мл раствора эпинефрина 1:1000 и кислород) (см. «Побочные действия»).

Лечение прогрессирующего ангионевротического отека должно быть эффективным. При отсутствии быстрого ответа на медикаментозную терапию следует прибегнуть к механическим методам обеспечения проходимости дыхательных путей до того, как массивный отек осложнит оральную или назальную интубацию.

Пациентов, которые отвечают на медикаментозное лечение, следует тщательно наблюдать на предмет возможного развития рецидива. Начало ангионевротического отека, связанного с применением ингибиторов АПФ, может быть отсрочено на несколько недель или месяцев.

У пациентов могут возникать множественные эпизоды ангионевротического отека с длительными бессимптомными интервалами. Ангионевротический отек может протекать с крапивницей или без нее. По имеющимся данным, частота возникновения ангионевротического отека во время терапии ингибиторами АПФ у пациентов негроидной расы выше по сравнению с таковой у пациентов других рас.

Имеются сообщения о том, что перевод пациента с одного ингибитора АПФ на другой может сопровождаться рецидивом ангионевротического отека. В связи с потенциальной серьезностью этих редких случаев не следует применять другой ингибитор АПФ у пациентов с ангионевротическим отеком в анамнезе (см. «Противопоказания»).

Пациенты с анамнезом ангионевротического отека, не связанного с терапией ингибиторами АПФ, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека при приеме ингибиторов АПФ (см. «Противопоказания»).

Одновременное применение ингибиторов mTOR, ДПП-4 и нейтральной эндопептидазы. Пациенты, принимающие одновременно ингибитор mTOR (например, сиролимус, эверолимус, темсиролимус), ингибитор ДПП-4 (например, ситаглиптин, линаглиптин, саксаглиптин) или ингибитор нейтральной эндопептидазы, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (например, отечность дыхательных путей или языка, с нарушением функции дыхания или без него).

Следует соблюдать осторожность при начале терапии ингибитором АПФ у пациентов, уже принимающих ингибиторы mTOR, ДПП-4 или нейтральной эндопептидазы, или наоборот (см. Лекарственные взаимодействия).

Ангионевротический отек кишечника. Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, получавших терапию ингибиторами АПФ. У таких пациентов наблюдались боли в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях в анамнезе отсутствовал ангионевротический отек лица, а показатель уровня С1-эстеразы был в диапазоне нормальных значений.

Ангионевротический отек был диагностирован при проведении процедур, включая КТ или УЗИ брюшной полости, или во время хирургического вмешательства; симптомы разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и предъявляющих жалобы на абдоминальные боли.

Хориоидальный выпот, острая миопия и вторичная закрытоугольная глаукома. Сульфаниламиды или производные сульфаниламидов могут вызывать идиосинкразическую реакцию, приводящую к хориоидальному выпоту с дефектом поля зрения, преходящей миопии и острой закрытоугольной глаукоме. Симптомы могут включать резкое снижение остроты зрения или боль в глазах и обычно возникают в течение нескольких часов или недель после начала приема индапамида. Без лечения острая закрытоугольная глаукома может привести к необратимой потере зрения. Основное лечение заключается в как можно более быстрой отмене приема индапамида. Если ВГД не поддается контролю, может потребоваться неотложное медикаментозное лечение или хирургическое вмешательство. Факторы риска развития острой закрытоугольной глаукомы могут включать аллергическую реакцию на сульфаниламиды или пенициллин в анамнезе.

Сердечно-сосудистые нарушения

Артериальная гипотензия. Применение периндоприла может вызывать симптоматическую гипотензию. В ходе плацебо-контролируемых исследований, проведенных на территории США, применение периндоприла вызывало артериальную гипотензию у 0,3% пациентов с неосложненной АГ. Симптомы, связанные с ортостатической гипотензией, наблюдались еще у 0,8% пациентов. Она чаще всего возникает после приема первой или второй дозы или при увеличении дозы, а также у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости в следствие терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, диализа, диареи, рвоты или при нарушении функции почек.

Перед началом терапии периндоприлом следует скорректировать объем межклеточной жидкости и/или дефицит соли в организме. У пациентов с ИБС или нарушениями мозгового кровообращения, и/или тяжелой застойной сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее применение ингибиторов АПФ может вызывать чрезмерное снижение АД, что может приводить к обморокам, инфаркту миокарда, неврологическим расстройствам, олигурии и/или прогрессирующей азотемии и в редких случаях к острой почечной недостаточности и/или летальному исходу (см. «Побочные действия»).

В связи с возможным снижением АД у таких пациентов терапию комбинацией периндоприла эрбумин + индапамид следует начинать под тщательным медицинским контролем. Следует внимательно наблюдать таких пациентов в течение первых 2 нед лечения.

При возникновении артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и при необходимости провести в/в инфузию 0,9% раствора хлорида натрия. Преходящая гипотензивная реакция не является противопоказанием к проведению дальнейшего лечения, которое обычно можно продолжить после повышения показателей АД после восстановления объема межклеточной жидкости. В случае возникновения рецидивов артериальной гипотензии терапию комбинацией периндоприла эрбумин + индапамид следует прекратить.

Стеноз аортального или митрального клапана/гипертрофическая кардиомиопатия. Как и в случае применения других ингибиторов АПФ, комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид следует с осторожностью назначать пациентам со стенозом митрального клапана и обструкцией оттока крови из левого желудочка, такой как аортальный стеноз или гипертрофическая кардиомиопатия. На основании теоретических данных имеет место опасение, что пациенты с аортальным стенозом могут подвергаться особому риску снижения коронарной перфузии в ходе терапии вазодилататорами, включая ингибиторы АПФ, поскольку их применение не вызывает столь значительного снижения постнагрузки. Вазодилататоры могут снижать диастолическое давление, а следовательно, и коронарное давление, не вызывая сопутствующего снижения потребности миокарда в кислороде, которое обычно сопровождает вазодилатацию.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы. Имеются данные о том, что одновременное применение ингибиторов АПФ, таких как периндоприла эрбумин, входящий в состав комбинации периндоприла эрбумин + индапамид, или блокаторов рецепторов ангиотензина с алискиреном повышает риск возникновения артериальной гипотензии, обмороков, инсульта, гиперкалиемии и ухудшения функции почек, включая почечную недостаточность, у пациентов с сахарным диабетом (типа 1 или 2) и/или почечной недостаточностью средней или тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²). Поэтому применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в комбинации с ЛС, содержащими алискирен, у таких пациентов противопоказано (см. «Противопоказания»).

Кроме того, одновременное применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл, входящий в состав комбинации периндоприла эрбумин + индапамид, с другими ЛС, блокирующими ренин-ангиотензиновую систему, такими как блокаторы рецепторов ангиотензина или ЛС, содержащие алискирен, как правило, не рекомендуется у других пациентов, поскольку такое лечение было связано с повышением частоты развития тяжелой артериальной гипотензии, почечной недостаточности и гиперкалиемии.

Первичный альдостеронизм. У пациентов с первичным альдостеронизмом, как правило, не наблюдается ответ на терапию антигипертензивными ЛС, действующими посредством ингибирования ренин-ангиотензиновой системы. Поэтому применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид у таких пациентов не рекомендуется.

Управление транспортными средствами и работа с механизмами

Периндоприл может оказывать незначительное или умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. В случае, если у пациентов возникает головокружение, головная боль, повышенная утомляемость, ощущение усталости или тошнота, способность к концентрации внимания может быть снижена.

Рекомендуется соблюдать осторожность при приеме комбинации периндоприла эрбумин + индапамид, особенно в начале лечения.

Гематологические нарушения

Нейтропения/агранулоцитоз/тромбоцитопения/анемия. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, наблюдались нейтропения/агранулоцитоз, тромбоцитопения и анемия. У пациентов с нормальной функцией почек и при отсутствии других осложняющих факторов нейтропения возникает редко. Периндоприл следует применять с особой осторожностью у пациентов с системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами), такими как СКВ или склеродермия, а также у пациентов, получающих многокомпонентную терапию ЛС, оказывающими нефротоксическое или миелосупрессивное действие (иммуносупрессивная терапия, лечение аллопуринолом или прокаинамидом), или при сочетании этих осложняющих факторов, особенно при наличии предсуществующего нарушения функции почек.

У некоторых из этих пациентов развивались серьезные инфекции, которые в ряде случаев не отвечали на интенсивную антибактериальную терапию. В случае применения периндоприла у таких пациентов рекомендуется периодический контроль количества лейкоцитов в крови, а также следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать о каких-либо признаках инфекции.

Гепатобилиарные нарушения/панкреатит

Печеночная недостаточность. В редких случаях применение ингибиторов АПФ ассоциируется с синдромом, первым проявлением которого является холестатическая желтуха, затем прогрессирующая до фульминантного некроза печени и иногда летального исхода. Механизм развития данного синдрома не изучен. У пациентов, принимающих ингибиторы АПФ, у которых развивается желтуха или наблюдается выраженное повышение уровня печеночных ферментов, терапию ингибитором АПФ следует прекратить с соответствующим последующим врачебным наблюдением.

Иммунные нарушения

Анафилактоидные реакции при использовании высокопоточных мембран (пациенты, находящиеся на гемодиализе). Сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов, получающих терапию ингибитором АПФ, при проведении диализа с применением высокопоточных мембран (например, из полиакрилонитрила). При появлении таких симптомов, как тошнота, спазмы в животе, жжение, ангионевротический отек, одышка и тяжелая артериальная гипотензия, процедуру диализа следует незамедлительно прекратить. При применении антигистаминных ЛС симптомы не устраняются. У таких пациентов следует рассмотреть возможность использования диализных мембран другого типа или применения антигипертензивных ЛС другого класса.

Анафилактоидные реакции во время проведения ЛПНП-афереза. В редких случаях у пациентов, получающих терапию ингибиторами АПФ, во время ЛПНП-афереза с использованием сульфата декстрана возникали угрожающие жизни анафилактоидные реакции. Таких реакций удавалось избегать путем временного прекращения терапии ингибитором АПФ перед каждой процедурой афереза.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации. Имеются отдельные сообщения о случаях возникновения длительных угрожающих жизни анафилактоидных реакций у пациентов, проходивших десенсибилизирующую терапию ядом перепончатокрылых (пчел, ос) на фоне приема ингибиторов АПФ. У тех же пациентов данных реакций удавалось избегать путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ в течение не менее 24 ч, однако они появлялись вновь после непреднамеренного возобновления приема АПФ.

Нитритоидные реакции (препараты золота). Нитритоидные реакции (симптомы включают гиперемию лица, тошноту, рвоту и симптоматическую гипотензию) в редких случаях наблюдались у пациентов, получавших препараты золота для в/в введения (ауротиомалат натрия) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид (см. Лекарственные взаимодействия).

Нарушения обмена веществ

Под действием диуретиков, сходных по фармакологическим свойствам с индапамидом, выведение кальция снижается. Однако после 6–8 нед терапии индапамидом в дозе 1,25 мг и в ходе долгосрочных исследований среди пациентов с АГ, принимавших более высокие дозы индапамида, концентрация кальция в сыворотке крови при приеме индапамида повышалась незначительно.

Длительная терапия ЛС, сходными по фармакологическим свойствам с индапамидом, в редких случаях может привести к развитию гиперкальциемии и гипофосфатемии, обусловленных физиологическими изменениями в паращитовидной железе; однако таких распространенных осложнений гиперпаратиреоза, как нефролитиаз, резорбция костей и пептическая язва, не наблюдалось. Перед проведением тестов на функцию паращитовидной железы терапию следует прекратить. Как и другие тиазиды, индапамид может снижать концентрацию связанного с белками йода в сыворотке крови без признаков нарушения функции щитовидной железы. Усиление антигипертензивного эффекта при применении ЛС может наблюдаться у пациентов, перенесших симпатэктомию.

Другие параметры обмена веществ. В ходе терапии следует также проводить оценку уровня азота мочевины крови, мочевой кислоты и глюкозы. На фоне приема индапамида может возникнуть гиперурикемия. В редких случаях сообщалось о подагре. Необходимо контролировать уровень мочевой кислоты в крови, особенно у пациентов с подагрой в анамнезе, которые должны продолжать получать соответствующее лечение.

Контроль параметров лабораторных исследований

Контроль гематологических параметров. Периндоприл следует применять с особой осторожностью и периодически контролировать количество лейкоцитов в крови у пациентов с системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами), такими как СКВ или склеродермия, а также у пациентов, получающих многокомпонентную терапию ЛС, оказывающими нефротоксическое или миелосупрессивное действие (иммуносупрессивная терапия, лечение аллопуринолом или прокаинамидом), или при сочетании этих осложняющих факторов, особенно при наличии предсуществующего нарушения функции почек.

Контроль функции почек. Регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови и уровня креатинина является частью стандартной медицинской практики для пациентов с почечной недостаточностью (СКФ =30–59 мл/мин/1,73 м²). Особенно тщательно контроль следует проводить у пациентов с АГ и стенозом почечных артерий. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии.

Контроль содержания калия в сыворотке крови. При одновременном применении калийсберегающих диуретиков, пищевых добавок калия, калийсодержащих заменителей соли, других ЛС, которые могут вызывать повышение содержания калия в сыворотке крови, или других ингибиторов РААС рекомендуется контролировать содержание калия и мочевины в сыворотке крови.

Контроль содержания натрия в сыворотке крови. Оценку содержания натрия в сыворотке крови следует проводить до начала лечения, а затем регулярно через надлежащие промежутки времени. Любое применение диуретиков может привести к снижению содержания натрия, что может иметь серьезные последствия. Снижение содержания натрия вначале может протекать бессимптомно, поэтому необходим регулярный контроль показателей. У пациентов пожилого возраста и пациентов с циррозом печени контроль показателей должен проводиться чаще (см. «Побочные действия» и «Передозировка»).

Тесты на допинг-контроль. Спортсменам следует иметь в виду, что данное комбинированное ЛС содержит индапамид, который может вызвать положительную реакцию при проведении тестов на допинг-контроль.

Периоперационная клиническая значимость

Ингибиторы АПФ могут усиливать гипотензивное действие анестетиков и анальгетиков. У пациентов при проведении обширного хирургического вмешательства или во время анестезии с применением ЛС, вызывающих артериальную гипотензию, периндоприл может блокировать образование ангиотензина II, которое в противном случае могло бы произойти вследствие компенсаторного выброса ренина. Терапию следует прекратить за 1 день до хирургического вмешательства. Если артериальная гипотензия возникает и, предположительно, ее возникновение обусловлено этим механизмом, ее можно скорректировать увеличением объема крови (см. Лекарственные взаимодействия).

Нарушение функции почек

Почечная недостаточность. Вследствие ингибирования РААС у предрасположенных пациентов могут наблюдаться изменения функции почек.

Применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид должно включать соответствующую оценку функции почек.

Применение ингибиторов АПФ, включая периндоприл эрбумин, входящий в состав фиксированной комбинации ДВ (периндоприла эрбумин + индапамид), или блокаторов рецепторов ангиотензина с ЛС, содержащими алискирен, противопоказано у пациентов с почечной недостаточностью от средней до тяжелой степени (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²) (см. «Противопоказания» и Лекарственные взаимодействия).

Пациентам с почечной недостаточностью тяжелой степени (СКФ <30 мл/мин/1,73 м²) проведение терапии любыми дозами комбинации противопоказано (см. «Противопоказания»).

Пациентам с почечной недостаточностью средней степени тяжести (СКФ =30–59 мл/мин/1,73 м²) применение комбинации периндоприла эрбумин + индапамид в дозе 8+2,5 мг противопоказано (см. «Противопоказания»), а начальная доза комбинации 2+0,625 мг и 4/1,25 мг должна быть скорректирована в соответствии с показателями Cl креатинина пациента, а затем в зависимости от ответа пациента на проводимое лечение. Регулярный контроль содержания калия в сыворотке крови и уровня креатинина является частью стандартной медицинской практики для таких пациентов.

Пациенты, у которых состояние функции почек может зависеть от активности РААС, например, пациенты с двусторонним стенозом почечных артерий, односторонним стенозом почечной артерии единственной почки или тяжелой застойной сердечной недостаточностью, терапия ЛС, ингибирующими эту систему, была связана с возникновением олигурии, прогрессирующей азотемией и в редких случаях острой почечной недостаточностью и/или летальным исходом. У предрасположенных пациентов одновременное применение диуретиков может еще больше повысить риск развития таких состояний.

Пациенты с АГ и стенозом почечной артерии. В ходе клинических исследований среди пациентов с АГ и односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови наблюдалось у 20% пациентов. Опыт применения ингибиторов АПФ показывает, что такие повышения обычно обратимы после прекращения приема ЛС. У таких пациентов следует контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии. Следует избегать применения ингибиторов АПФ у пациентов с подтвержденным или предполагаемым стенозом почечных артерий.

При применении ингибиторов АПФ у пациентов со стенозом почечной артерии единственной функционирующей почки или двусторонним стенозом почечных артерий может развиться острая почечная недостаточность. Ингибирование АПФ также может вызвать снижение функции почек у пациентов со стенозом артерии трансплантированной почки. Считается, что стеноз почечной артерии снижает давление в афферентной гломерулярной артерии, а трансгломерулярное гидростатическое давление поддерживается за счет индуцированного ангиотензином II сужения эфферентной артерии. При применении ингибитора АПФ эфферентная артериола расслабляется, клубочковая фильтрация снижается, и может развиться почечная недостаточность. Применение ингибиторов АПФ может спровоцировать возникновение тромботической окклюзии стенозированной почечной артерии.

У некоторых пациентов с АГ без выраженного предсуществующего заболевания сосудов почек наблюдается повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови, как правило, незначительное и преходящее. Такое повышение чаще всего происходит у пациентов, получающих сопутствующую терапию диуретиками, и у пациентов с предсуществующим нарушением функции почек. Может потребоваться снижение дозы периндоприла, диуретика или обоих ЛС. В некоторых случаях может потребоваться прекращение приема одного или обоих ЛС. Обследование пациентов с АГ всегда должно включать оценку функции почек. Если у пациента после терапии одним ингибитором АПФ наблюдается ухудшение функции почек, то, вероятнее всего, применение других ингибиторов АПФ может спровоцировать сходное ухудшение; у таких пациентов предпочтительнее применять антигипертензивные ЛС другого класса. При назначении терапии пациентам с односторонним поражением почечных артерий следует проявлять особую осторожность, поскольку ухудшение функции может быть неочевидным при измерении показателей уровня мочевины крови и креатинина сыворотки крови.

Протеинурия. Применение некоторых ингибиторов АПФ ассоциируется с возникновением (до 0,7%) протеинурии (<1 г/24 ч) и/или снижением функции почек у пациентов с одной или несколькими из следующих характеристик: пожилой возраст, предсуществующее заболевание почек, одновременное применение калийсберегающих диуретиков или высоких доз других диуретиков, ограниченный коронарный резерв или терапия НПВС. Клиренс периндоприлата, активной формы периндоприла, при диализе составляет 70 мл/мин.

Нарушение водно-электролитного баланса. При применении индапамида могут наблюдаться значимые изменения уровня электролитов. Не следует превышать рекомендуемую максимальную суточную дозу 2,5 мг/сут.

Может развиться гипокалиемия, сопровождающаяся слабостью, судорогами и нарушениями сердечного ритма. Гипокалиемия представляет особую опасность для пациентов, получающих терапию сердечными гликозидами; возможно возникновение жизнеугрожающих или фатальных сердечных аритмий. Гипокалиемия часто возникает при приеме диуретиков; необходим контроль уровня электролитов, особенно у пациентов, которые подвергаются повышенному риску возникновения гипокалиемии, например у пациентов с сердечной аритмией или у тех, кто получает сопутствующую терапию сердечными гликозидами.

Пациенты с удлиненным интервалом QT также находятся в группе риска, независимо от того, является ли его происхождение врожденным или ятрогенным. Гипокалиемия, как и брадикардия, выступает в качестве фактора, способствующего возникновению тяжелых нарушений ритма, в частности полиморфной желудочковой тахикардии типа «пируэт», которые могут привести к летальному исходу.

Гипокалиемия может вызывать мышечные расстройства. Сообщалось о случаях развития рабдомиолиза, в основном на фоне тяжелой гипокалиемии.

Гипокалиемия, выявленная в связи с низкой концентрации магния в сыворотке крови, может быть рефрактерна к лечению, если не скорректировать уровень магния в сыворотке крови.

Пациенты с почечной недостаточностью, получающие терапию комбинацией периндоприла эрбумин + индапамид, должны находиться под тщательным наблюдением. Если во время лечения возникает повышенная азотемия и олигурия, терапию комбинацией следует отменить.

Пациентов, принимающих индапамид, следует тщательно наблюдать на предмет возникновения признаков и симптомов дисбаланса электролитов, а именно гипокалиемии, гипонатриемии и гипохлоремии, и регулярно контролировать уровень электролитов в сыворотке крови. Гипокалиемия чаще возникает при сопутствующей терапии стероидами или АКТГ, а также при недостаточном поступлении в организм электролитов. Оценку содержания калия в сыворотке крови следует проводить регулярно через надлежащие промежутки времени. Первое измерение уровня калия в плазме крови должно проводиться в течение 1-й нед после начала терапии. При наличии показаний следует принимать добавки калия.

Признаками нарушения баланса электролитов являются сухость слизистой оболочки полости рта, жажда, слабость, выраженная вялость, сонливость, возбужденное состояние, мышечные боли или судороги, мышечная утомляемость, артериальная гипотензия, олигурия, желудочно-кишечные расстройства, такие как тошнота и рвота, тахикардия и изменения на ЭКГ.

Баланс калия

Гипокалиемия: гипокалиемия (содержание калия в сыворотке крови <3,4 ммоль/л), наблюдавшаяся в ходе клинических исследований комбинации периндоприл + индапамид, имела выраженный дозозависимый характер. Следует назначать добавки калия.

Гиперкалиемия: в ходе клинических исследований комбинации периндоприл/индапамид гиперкалиемия (содержание калия в сыворотке крови >5,5 ммоль/л) наблюдалась примерно у 1% пациентов с АГ. В большинстве случаев это были отдельные показатели, которые разрешались, несмотря на продолжение терапии. Факторы риска развития гиперкалиемии могут включать почечную недостаточность, ухудшение функции почек, сахарный диабет, пожилой возраст, интеркуррентные события, в частности обезвоживание, острую сердечную недостаточность, метаболический ацидоз и одновременное применение калийсберегающих диуретиков (например, спиронолактон, эплеренон, триамтерен или амилорид), добавок калия, калийсодержащих заменителей соли или каких-либо ЛС, связанных с повышением уровня калия в сыворотке крови (например, алискирен, НПВС, гепарин, циклоспорин, такролимус, триметоприм и фиксированная комбинация с сульфаметоксазолом, блокаторы рецепторов ангиотензина), которые следует применять одновременно с комбинацией периндоприл/индапамид с осторожностью, если вообще применять. Применение добавок калия, калийсберегающих диуретиков или калийсодержащих заменителей соли, особенно у пациентов с нарушенной функцией почек, может привести к значительному повышению содержания калия в сыворотке крови. Гиперкалиемия может вызвать тяжелые аритмии, иногда с летальным исходом (см. Лекарственные взаимодействия).

Баланс магния

Гипомагниемия: было показано, что тиазиды и сходные с ними по фармакологическим свойствам диуретики, включая индапамид, увеличивают выведение магния с мочой, что может привести к гипомагниемии (см. «Побочные действия» и Лекарственные взаимодействия).

Реноваскулярная гипертензия

При применении ингибиторов АПФ у пациентов с двусторонним стенозом почечных артерий или стенозом артерии единственной функционирующей почки, существует повышенный риск развития артериальной гипотензии и почечной недостаточности (см. «Противопоказания»). Терапия диуретиками может являться способствующим фактором. Снижение функции почек может происходить при незначительных изменениях уровня креатинина в сыворотке крови даже у пациентов с односторонним стенозом почечной артерии.

Респираторные нарушения

Кашель. Сообщалось о возникновении сухого упорного раздражающего кашля, который обычно прекращался только после отмены приема или снижения дозы периндоприла. В рамках дифференциальной диагностики кашля терапию ингибиторами АПФ следует учитывать как возможную причину возникновения кашля.

Часто кашель усиливается в положении лежа или ночью и чаще наблюдается у пациентов женского пола (на долю которых приходится 2/3 зарегистрированных случаев). У пациентов, у которых наблюдается кашель, может быть повышена реактивность бронхов по сравнению с теми, у которых кашель отсутствует. Наблюдаемая более высокая частота возникновения данного побочного эффекта у некурящих пациентов может быть связана с более высоким уровнем толерантности курящих пациентов к кашлю.

Возникновение кашля, вероятнее всего, обусловлено стимуляцией легочного кашлевого рефлекса кининами (брадикинином) и/или простагландинами, которые накапливаются в следствие ингибирования АПФ. При возникновении у пациента непереносимого кашля можно попытаться перевести его на терапию другим ингибитором АПФ; не во всех случаях, но такая реакция может повториться. В тяжелых случаях может потребоваться перевод пациента на терапию ЛС другого класса.

Чувствительность/резистентность

Фоточувствительность. Сообщалось о случаях возникновения реакций фоточувствительности при применении тиазидов и тиазидоподобных диуретиков (см. «Побочные действия»). Если в ходе лечения возникает реакция фоточувствительности, терапию рекомендуется прекратить. При необходимости проведения повторной терапии диуретиками рекомендуется защищать открытые участки кожи от прямых солнечных или искусственных УФ-лучей.

Дерматологические нарушения

Дерматологические реакции. При применении ингибиторов АПФ сообщалось о возникновении побочных эффектов со стороны кожи, характеризующихся макулопапулезной зудящей сыпью и иногда фоточувствительностью. В редких случаях наблюдались тяжелые кожные реакции (в т.ч. лихеноидные высыпания, псориаз, пемфигоидоподобная сыпь, розацеа, синдром Стивенса-Джонсона).

У пациентов, у которых наблюдались кожные реакции при применении одного ингибитора АПФ, при переходе на другое ЛС того же класса такие реакции могут отсутствовать, однако имеются сообщения о перекрестной реактивности. В редких случаях при применении индапамида наблюдались тяжелые дерматологические побочные эффекты, некоторые из которых сопровождались системными проявлениями. В большинстве случаев они разрешались в течение 14 дней после прекращения терапии индапамидом (см. «Побочные действия»).

Красная волчанка. Сообщалось, что производные сульфаниламидов могут вызывать обострение или активацию СКВ. Такую возможность следует учитывать при применении индапамида, хотя до настоящего времени не было зарегистрировано ни одного случая.

Особые группы пациентов

Дети (возраст <18 лет). Безопасность и эффективность применения комбинации периндоприла эрбумин + индапамид у детей не установлены. Поэтому его применение в данной возрастной группе не рекомендуется.

Пожилой возраст (>65 лет). Хотя ответ показателей АД на терапию комбинацией периндоприла эрбумин + индапамид и профиль безопасности его применения у пациентов в возрасте старше 65 лет были сопоставимы с таковыми у молодых взрослых пациентов, не следует исключать более высокую восприимчивость некоторых пациентов пожилого возраста.

Пациенты с сахарным диабетом. У пациентов с сахарным диабетом, получающих терапию гипогликемическими ЛС для перорального приема или инсулином, в течение первого месяца лечения ингибитором АПФ следует тщательно контролировать уровень гликемии.

Пациенты с нарушениями функции печени. Гепатит (гепатоцеллюлярный и/или холестатический), повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина в сыворотке крови наблюдались в ходе терапии ингибиторами АПФ у пациентов с предсуществующими нарушениями функции печени или без них. В большинстве случаев такие изменения разрешались после прекращения приема ЛС.

При применении периндоприла сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов и/или билирубина в сыворотке крови (см. «Побочные действия»). Если у пациента, принимающего комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид, возникают какие-либо необъяснимые симптомы, особенно в первые недели или месяцы лечения, рекомендуется провести полный набор анализов для оценки состояния функции печени и любые другие необходимые исследования. При необходимости следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии фиксированной комбинацией ДВ (периндоприла эрбумин + индапамид).

Комбинацию периндоприла эрбумин + индапамид следует с осторожностью применять у пациентов с предсуществующими нарушениями функции печени. У таких пациентов следует провести оценку состояния функции печени до начала терапии и внимательно наблюдать за ответной реакцией и метаболическими эффектами.

Применение комбинациипериндоприла эрбумин + индапамид противопоказано у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени, поскольку диуретики могут индуцировать метаболический алкалоз на фоне истощения запасов калия, что может спровоцировать развитие эпизодов печеночной энцефалопатии (см. «Противопоказания»), которые могут прогрессировать до печеночной комы.