Пакликал^® (Paclikal)

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

Лиофилизированный порошок или пористая масса от зеленовато-желтого до желтого цвета. Допускается наличие во флаконе смеси порошка и пористой массы.

После растворения раствор должен быть прозрачным, зеленовато-желтого цвета.

После трехчасовой внутривенной инфузии препарата Пакликал^® в дозе 175 мг/м², величина площади под кривой «концентрация–время» (AUC) составила 9950 нг × ч/мл, максимальная концентрация (C_max) — 2350 нг/мл, клиренс — 43 л/ч/м² (диапазон 17–74 л/ч/м²), объем распределения — 207 л и период полувыведения составил 9,3 часа.

Паклитаксел метаболизируется в печени путем гидроксилирования с участием изоферментов цитохрома P₄₅₀ CYP2C8 (с образованием метаболита — 6‑альфа‑гидроксипаклитаксел) и CYP3A4 (с образованием метаболита 3‑пара‑гидроксипаклитаксел). Основным путем выведения является кишечник, где 5% выводится в неизмененном виде, остальная часть в виде метаболитов (преимущественно в виде 6α‑гидроксипаклитаксела). Почечная экскреция играет незначительную роль в процессе выведения паклитаксела.

Паклитаксел является противоопухолевым препаратом, получаемым биосинтетическим путем. Механизм действия связан со способностью стимулировать «сборку» микротрубочек из димерных молекул тубулина, стабилизировать их структуру за счет подавления деполимеризации и тормозить динамическую реорганизацию в интерфазе, что нарушает митотическую функцию клетки. Кроме того, паклитаксел индуцирует образование аномальных скоплений или «связок» микротрубочек на протяжении клеточного цикла и вызывает образование множественных звезд микротрубочек во время митоза.

Терапия эпителиального рака яичников, первичного перитонеального рака или рака фаллопиевых труб в комбинации с карбоплатином.

-        Гиперчувствительность к действующему веществу или к любому компоненту, входящему в состав препарата;

-        исходное содержание нейтрофилов менее 1,5 × 10⁹/л или содержание тромбоцитов менее 100 × 10⁹/л;

-        нарушения печени тяжелой степени тяжести;

-        беременность и период кормления грудью;

-        детский возраст (безопасность и эффективность не установлены).

С осторожностью

При угнетении костномозгового кроветворения (в том числе, после химио‑ или лучевой терапии), печеночной недостаточности, острых инфекционных заболеваниях (в т. ч. опоясывающем лишае, ветряной оспе, герпесе), тяжелом течении ишемической болезни сердца, инфаркте миокарда (в анамнезе), аритмии.

Препарат Пакликал^® вводится внутривенно в виде 1‑часовой инфузии (120–140 кап/мин) в дозе до 250 мг/м² с интервалом между курсами 3 недели. Использование доз ниже 175 мг/м² не рекомендуется.

Уменьшение вводимой дозы до 200 мг/м² показано пациентам, у которых отмечена высокая гематологическая токсичность после введения дозы 250 мг/м².

Для лечения эпителиального рака яичников, первичного перитонеального рака, рака фаллопиевых труб препарат Пакликал^® вводится внутривенно в виде 1‑часовой инфузии (120–140 кап/мин) в дозе 250 мг/м² в комбинации с карбоплатином каждые 3 недели в виде шести циклов. Карбоплатин следует вводить после инфузии Пакликал^®.

Определить исходную дозу карбоплатина можно по формуле Кальверта, описывающей зависимость значений скорости гломерулярной фильтрации (СГФ в мл/мин) и желаемую концентрацию препарата от времени (AUC в мг/мл × мин):

где AUC от 5 до 6.

Для пациентов, у которых в ходе лечения развилась нейтропения (количество нейтрофилов составляло менее 1,5 × 10⁹/л в течение более чем одной недели) или тромбоцитопения (количество тромбоцитов составляло менее 100 × 10⁹/л в течение более чем одной недели), при последующих курсах следует снизить дозу на 50 мг/м². Дополнительное снижение дозы на 25 мг/м² может вводиться при сохранении указанных уровней нейтропении и тромбоцитопении после введения сниженной на 50 мг/м² дозы. Препарат Пакликал^® не следует применять до достижения количества нейтрофилов 1,5 × 10⁹/л и более и количества тромбоцитов до 100 × 10⁹/л и более. При сенсорной нейропатии степени >2 следует отложить лечение до восстановления показателей, со снижением дозы на 50 мг/м² при последующих курсах.

Восстановление лекарственного препарата

Препарат Пакликал^® поставляется в виде стерильного порошка, подлежащего восстановлению перед использованием. Восстановленный раствор содержит 1 мг/мл паклитаксела в форме мицеллярных наночастиц. Восстановленный препарат не следует разбавлять. Восстановленный раствор для инфузий должен быть прозрачным и иметь зеленовато-желтый цвет.

На протяжении всего процесса приготовления раствора беречь от попадания прямого и/или яркого света. Без защиты от воздействия света допускается только кратковременное обращение с (восстановленным) препаратом.

Восстанавливать препарат Пакликал^® следует только с использованием коммерчески доступных растворов для восстановления:

-        раствор натрия хлорида 9 мг/мл (0,9%) для инфузий;

-        Рингера раствор лактатный для инфузий;

-        Рингера раствор ацетатный для инфузий.

Рингера раствор лактатный или ацетатный должен иметь pH в диапазоне от 5,0 до 7,5 и допустимые концентрации ионов кальция и магния, как указано ниже (Таблица 1).

Таблица 1. Допустимые диапазоны концентраций ионов кальция и магния в Рингера растворах лактатном и ацетатном, пригодных для восстановления лекарственного препарата

* Растворы, содержащие ионы как Ca²⁺, так и Mg²⁺, должны иметь общую (суммарную) концентрацию ионов Ca²⁺ и Mg²⁺ в диапазоне от 1,0 до 3,5 ммоль/л.

Препарат Пакликал^® следует восстанавливать с использованием одного из трех подходящих растворов для восстановления согласно следующим этапам:

1.      Из холодильника извлекают необходимое количество флаконов. Лиофилизат во флаконе должен иметь цвет от зеленовато-желтого до желтого. В случае изменения окраски содержимого флакона (на оранжевую) флакон с препаратом утилизируют. Для достижения комнатной температуры флаконы оставляют в защищенном от света месте при температуре не более 25 °C примерно на 15–20 минут.

2.      Из-за отрицательного давления во флаконе перед и в процессе введения раствора для восстановления следует уравновесить давление с помощью иглы. Используя стерильный шприц, вводят в каждый флакон по 60 мл раствора для восстановления. Раствор следует вводить в течение примерно одной минуты, направляя струю на внутреннюю стенку флакона, а не непосредственно на порошок, так как это приведет к образованию пены.

3.      Вращают флакон с раствором, сохраняя вертикальное положение флакона, в течение примерно 20 секунд. С целью сведения к минимуму пенообразования флакон не следует встряхивать.

4.      Помещают флакон в защищенное от света место и дают отстояться в течение 3–5 минут.

5.      Снова вращают флакон, сохраняя его положение вертикальным, в течение примерно 20 секунд, после чего осторожно переворачивают его пять раз. Не встряхивают.

6.      Продолжают вращение флакона до полного растворения порошка. В качестве альтернативы флакон помещают во встряхиватель и вращают в течение до 20 минут, предохраняя от воздействия света (скорость вращения круговой мешалки — 200–250 об/мин).

Продолжительность этапов 3–6 не должна превышать 30 минут.

7.      Получившийся раствор должен быть прозрачным и иметь зеленовато-желтый цвет, без наличия видимых частиц или осадка. При наличии видимых частиц, осадка или изменении окраски (на оранжевую) раствор утилизируют.

8.      Вводят требуемое количество восстановленного препарата Пакликал^® в пустой стерильный пакет из сополимера этилена и винилацетата (ЭВА).

Визуально проверяют прозрачность раствора и помещают светозащитную оболочку поверх инфузионного пакета.

Препарат совместим с инфузионными наборами из ПВХ, не содержащего ДЭГФ (поливинилхлорида, не содержащего пластификатор ди‑(2‑этилгексил)фталат). В то же время, совместимость с наборами для введения, содержащими ДЭГФ, не подтверждена. Следует использовать инфузионные наборы, содержащие полиамидный фильтр с диаметром пор 15 мкм.

Любое количество неиспользованного раствора, а также получаемые в результате процедуры отходы должны утилизироваться в соответствии с действующими нормами.

Частота возникновения нежелательных явлений, перечисленных в нижеследующей таблице, определена с использованием следующей шкалы.

Очень частые (≥1/10); частые (≥1/100 до <1/10); нечастые (≥1/1000 до <1/100); редкие (≥1/10000 до <1/1000); очень редкие (<1/10000); неизвестные (не могут оцениваться, исходя из имеющихся данных).

Со стороны органов кроветворения

Очень часто: нейтропения, анемия, тромбоцитопения и лейкопения;

Часто: фебрильная нейтропения;

Нечасто: диссеминированное внутрисосудистое свертывание, гранулоцитопения, панцитопения.

Со стороны механизмов сопротивляемости инфекциям

Часто: вирусная инфекция дыхательных путей, инфекция мочевыводящих путей;

Нечасто: сепсис, грипп, герпес простой, воспаление в месте введения, кожные инфекции, тонзиллит.

Со стороны иммунной системы

Часто: гиперчувствительность.

Со стороны обмена веществ и питания

Очень часто: анорексия;

Нечасто: гипонатриемия, клеточно-опосредованная цитотоксичность, гипомагниемия.

Психические нарушения

Часто: бессонница;

Нечасто: депрессия, беспокойство.

Со стороны нервной системы

Очень часто: периферическая сенсорная нейропатия;

Часто: периферическая нейропатия, пониженная тактильная чувствительность, головокружение, парестезия, головная боль, периферическая моторная нейропатия, дисгевзия, сонливость;

Нечасто: полинейропатия.

Со стороны органа зрения

Часто: снижение остроты зрения;

Нечасто: раздражение слизистой оболочки глаз, повышенное слезоотделение.

Со стороны органа слуха и равновесия

Нечасто: вертиго (вестибулярное головокружение).

Со стороны сердечно-сосудистой системы

Часто: тахикардия, стенокардия, снижение артериального давления, гиперемия, флебит, повышение артериального давления, приливы;

Нечасто: учащенное сердцебиение, синусовая тахикардия, цианоз, сосудистая недостаточность, васкулит, нарушение тонуса кровеносных сосудов, лимфатический отек, бледность, поверхностный флебит, тромбоз, боль в венах.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения

Часто: диспноэ, кашель, заложенность носа, ротоглоточная дисфагия, ринорея;

Нечасто: дыхательная недостаточность, асфиксия, дисфония, носовое кровотечение, аллергический ринит, ротоглоточный дискомфорт, глоточные нарушения.

Со стороны пищеварительной системы

Очень часто: тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

Часто: запор, боль в верхней части живота, вздутие живота, сухость во рту, диспепсия, стоматит, дискомфорт в животе;

Нечасто: фекалит, гастрит, кровоточивость десен, метеоризм.

Со стороны печени и желчевыводящих путей

Нечасто: гепатит, увеличение активности «печеночных» трансаминаз, в частности аланинаминотрансферазы.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки

Очень часто: алопеция;

Часто: эритема, сыпь, зуд, крапивница;

Нечасто: отечность лица, гипергидроз, сухость кожи, поражение ногтей, поражение кожи, холодный пот, папулезная сыпь, нарушение окраски кожи.

Со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани

Очень часто: артралгия;

Часто: миалгия, боль в костях, боль в конечностях, боль в спине, мышечная слабость, мышечно-скелетная боль;

Нечасто: дискомфорт в конечностях.

Со стороны репродуктивной системы и молочных желез

Нечасто: вагинальное кровотечение.

Местные реакции

Часто: покраснение, боль в месте введения;

Нечасто: отек (в частности генерализованный), воспаление, эритема, экстравазация, грыжа, флебит в месте введения.

Прочие

Очень часто: астения, усталость;

Часто: лихорадка, гипертермия, периферические отеки, дискомфорт и боль в груди, снижение веса;

Нечасто: отечность лица, раздражение, чувство жара, озноб.

Исследования по изучению взаимодействия препарата Пакликал^® с другими лекарственными средствами не проводились.

В исследованиях in vitro было показано, что одновременное назначение с циметидином, ранитидином, дексаметазоном или дифенгидрамином не влияет на связывание паклитаксела с белками плазмы крови.

Ингибиторы микросомального окисления (в т. ч. кетоконазол, циметидин, верапамил, диазепам, хинидин, циклоспорин и др.) подавляют метаболизм паклитаксела.

Симптомы

Аплазия костного мозга, периферическая сенсорная нейропатия, мукозиты.

Лечение

Проводят симптоматическую терапию. Специфический антидот паклитаксела неизвестен.

При работе с паклитакселом, как и с другими противоопухолевыми препаратами, необходимо соблюдать осторожность. Приготовлением растворов для вливания должен заниматься обученный персонал в специально предназначенной для этого зоне с соблюдением асептических условий. Необходимо пользоваться защитными перчатками. Следует принимать меры предосторожности во избежание контакта с кожей и слизистыми оболочками. При попадании на слизистые оболочки — промыть их водой, при попадании на кожу — водой с мылом.

Гематология

Подавление функции костного мозга (главным образом, нейтропения) является токсическим эффектом, ограничивающим дозу препарата. Во время лечения препаратом необходимо через короткие промежутки времени определять содержание форменных элементов крови. Больным не следует вновь назначать препарат до восстановления содержания нейтрофилов до уровня не менее 1,5 × 10⁹/л крови, и содержания тромбоцитов до уровня не менее 100 × 10⁹/л крови.

Нарушение функции печени

Пациентам с печеночной недостаточностью и связанным с ней повышенным риском токсичности (в частности, миелосупрессия) необходимо установить тщательный контроль за состоянием пациентов. Пациентам с нарушениями печени тяжелой степени тяжести введение препарата противопоказано.

Нарушение функции желудочно-кишечного тракта

Тошнота, рвота и понос являются частыми нежелательными явлениями со стороны желудочно-кишечного тракта. В этом случае применяют симптоматическую терапию: противорвотные средства и средства для лечения диареи.

Обезвоживание

Выраженное обезвоживание является серьезным нежелательным явлением, при подозрении на которое рекомендован прием пациентом дополнительной жидкости.

Реакции в месте введения внутривенной инфузии

Вводить с осторожностью, избегая попадания препарата в окружающие ткани. При каких-либо признаках экстравазации (отеки, эритема, болевые ощущения) немедленно прекратить введение, аспирировать жидкость из катетера/канюли перед извлечением иглы, ввести стерильный солевой раствор или Рингера раствор лактатный/ацетатный для инфузий и наблюдать за состоянием пациента.

Гиперчувствительность

Реакции гиперчувствительности, связанные с приемом препарата Пакликал^®, в основном характеризуются от слабой до средней степени выраженности, представляя нарушения кожных покровов, подкожной ткани, общие нарушения и реакции в месте введения. Не было зафиксировано выраженных реакций гиперчувствительности, связанных с применением препарата Пакликал^®.

Незначительные симптомы, такие, как покраснение или кожные реакции, не требуют прерывания терапии препаратом.

Реакции средней степени выраженности могут потребовать проведения премедикации кортикостероидами, антигистаминными средствами и/или антагонистами H₂‑рецепторов при проведении последующих циклов терапии.

Выраженные реакции, такие, как гипотензия, диспноэ, ангиоэдема или генерализованная крапивница требуют немедленного прекращения лечения паклитакселом и применения симптоматической терапии. Пациентам с выраженными реакциями гиперчувствительности не следует повторно применять лечения паклитакселом.

Следует внимательно обследовать пациентов перед назначением цикла лечения, в особенности, пациентов, имевших в анамнезе реакции гиперчувствительности при терапии другими формами паклитаксела.

Нейропатия

Периферическая сенсорная нейропатия развивается часто и обычно носит умеренный характер. В случаях выраженной периферической нейропатии следует приостановить лечение до восстановления, при последующих курсах лечения дозу Пакликал^® рекомендуется снизить.

Вспомогательные вещества

После растворения препарат содержит приблизительно до 1,6 г натрия в одной дозе (до 3,6 мг/мл или до 0,9 г/м² площади поверхности тела): 3,6 мг/мл при использовании 0,9% раствора натрия хлорида; 3,1 мг/мл при использовании растворов Рингера лактата или Рингера ацетата, что эквивалентно до 80% от рекомендованного ВОЗ максимального суточного потребления 2 г натрия для взрослого человека.

Влияние лекарственного препарата для медицинского применения на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Принимая во внимание профиль побочных эффектов (утомляемость, головокружение и нарушение концентрации внимания), пациентам рекомендовано воздерживаться от управления транспортными средствами и занятием другими потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций.

Лиофилизат для приготовления раствора для инфузий.

По 60 мг в стеклянные флаконы (тип I, Евр. Фарм.), укупоренные бутилкаучуковыми пробками и обжатые комбинированными колпачками типа «флип–офф» из алюминия и полипропилена. На флаконы наклеивают этикетки.

По 1 флакону вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку.

По рецепту.

Хранить в оригинальной упаковке, в защищенном от света месте при температуре от 2 до 8 °C.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Препарат не следует использовать по истечении срока годности, указанного на упаковке.

После восстановления раствор используют согласно инструкции.

Восстановленный препарат следует использовать сразу после разведения.

Производитель

Производитель готовой лекарственной формы

Оасмиа Фармасьютикал АБ

Валлонгатан 1, SE–752 28 Уппсала, Швеция

или

Бакстер Онкология ГмбХ

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия

Фасовщик (первичная упаковка)

Оасмиа Фармасьютикал АБ

Валлонгатан 1, SE–752 28 Уппсала, Швеция

или

Бакстер Онкология ГмбХ

Кантштрассе 2, 33790 Галле/Вестфален, Германия

Упаковщик (вторичная упаковка) и выпускающий контроль качества

Оасмиа Фармасьютикал АБ

Валлонгатан 1, SE–752 28 Уппсала, Швеция

Наименование и адрес юридического лица, на имя которого выдано регистрационное удостоверение

Оасмиа Фармасьютикал АБ

Валлонгатан 1, SE–752 28 Уппсала, Швеция

Организация, принимающая претензии

Эксклюзивный дистрибьютор в Российской Федерации «Хетеро Лабс Лимитед»

Адрес:

109029, Россия, г. Москва, Автомобильный проезд, д. 6, стр. 5

Тел./Факс: (495) 212-27-00

Электронная почта: InfoRussia@heterodrugs.com

Пакликал^® является зарегистрированным товарным знаком компании Оасмиа Фармасьютикал АБ по свидетельству 488805 от 24 апреля 2012 г.