Пирамил^® (Pyramil)

Содержание

Инструкции по применению

08.08.2024

табл. 5 мг, №28 - 7 шт. - бл. (4) - пач. картон.

rxlist.com, 2024.

Рамиприл представляет собой производное 2-аза-бицикло [3.3.0]-октан-3-карбоновой кислоты. Это кристаллическая субстанция белого цвета, растворимая в полярных органических растворителях и забуференных водных растворах. Рамиприл плавится при температуре 105–112 °C.

Молекулярная масса: 416,5 Да.

Рамиприлат, диацидный (двухосновной) метаболит рамиприла, является несульфгидрильным ингибитором АПФ. Превращение рамиприла в рамиприлат происходит за счет расщепления сложноэфирной связи в печени.

Механизм действия

Рамиприл и рамиприлат ингибируют АПФ у животных и человека. АПФ представляет собой пептидил-дипептидазу, которая катализирует превращение ангиотензина I в сосудосуживающее вещество — ангиотензин II. Ангиотензин II также стимулирует секрецию альдостерона корой надпочечников. Ингибирование АПФ приводит к снижению концентрации ангиотензина II в плазме крови, что обусловливает снижение его вазопрессорной активности и секреции альдостерона. Снижение последнего может приводить к незначительному повышению содержания калия в сыворотке крови. Среди пациентов с АГ с нормальной функцией почек, получавших монотерапию рамиприлом в течение 56 нед, примерно у 4% пациентов в ходе исследования наблюдались аномально высокие показатели содержания калия в сыворотке крови и повышение по сравнению с исходным уровнем более чем на 0,75 мЭкв/л, и ни у одного из пациентов не наблюдались аномально низкие показатели содержания калия в сыворотке крови и снижение по сравнению с исходным уровнем более чем на 0,75 мЭкв/л. В том же исследовании примерно у 2% пациентов, получавших терапию рамиприлом и гидрохлоротиазидом в течение 56 нед, наблюдались аномально высокие показатели содержания калия и повышение по сравнению с исходным уровнем на 0,75 мЭкв/л или более; и примерно у 2% — аномально низкие показатели и снижение по сравнению с исходным уровнем на 0,75 мЭкв/л или более (см. «Меры предосторожности»). Устранение отрицательного влияния ангиотензина II на секрецию ренина по механизму обратной связи приводит к увеличению активности ренина плазмы крови.

Эффективность рамиприла при АГ, по-видимому, обусловлена, по крайней мере частично, ингибированием активности как тканевого, так и циркулирующего АПФ, что снижает образование ангиотензина II в тканях и плазме крови. АПФ идентичен кининазе — ферменту, который расщепляет брадикинин. Значимость роли повышенного уровня брадикинина, мощного вазодепрессорного пептида, в терапевтическом эффекте рамиприла еще предстоит выяснить.

Хотя механизм, посредством которого рамиприл снижает АД, как полагают, заключается в первую очередь в подавлении РААС, рамиприл оказывает гипотензивное действие даже у пациентов с АГ с низким уровнем ренина. Хотя рамиприл оказывает гипотензивное действие у представителей всех рас, у пациентов негроидной расы с АГ (обычно относящихся к популяции пациентов с АГ с низким уровнем ренина) средний показатель ответа на монотерапию ингибитором АПФ был ниже по сравнению с таковым у пациентов других рас.

Фармакодинамика

Прием однократных доз рамиприла от 2,5 до 20 мг приводит к подавлению активности АПФ примерно на 60–80% через 4 ч после приема и примерно на 40–60% через 24 ч. Многократный пероральный прием рамиприла в дозе 2,0 мг и более приводит к снижению активности АПФ в плазме крови более чем на 90% через 4 ч после приема, при этом через 24 ч после приема эффект подавления активности АПФ сохраняется более чем на 80%. Более длительный эффект даже при приеме низких многократных доз, предположительно, обусловлен насыщением рамиприлатом связывающих участков АПФ и относительно медленным его высвобождением из этих участков.

Фармакокинетика

Всасывание

После перорального приема C_max рамиприла в плазме крови достигаются в течение 1 ч. Степень всасывания составляет не менее 50–60%; присутствие пищи в ЖКТ не оказывает существенного влияния на степень всасывания, хотя скорость всасывания снижается.

В ходе исследования, в котором пациенты принимали рамиприл в виде капсул или содержимое идентичных капсул, растворенное в воде или яблочном соке или суспендированное в яблочном пюре, концентрация рамиприлата в сыворотке крови практически не зависела от одновременного приема жидкости или пищи.

Распределение

В результате расщепления сложноэфирной связи (преимущественно в печени) рамиприл превращается в активный диацидный (двухосновной) метаболит — рамиприлат. C_max рамиприлата в плазме крови достигаются через 2–4 ч после приема рамиприла. Связывание рамиприла с белками сыворотки крови составляет около 73%, а рамиприлата — около 56%; in vitro эти показатели не зависят от концентрации в диапазоне от 0,01 до 10 мкг/мл.

Метаболизм

Рамиприл почти полностью метаболизируется до рамиприлата, обладающего, по сравнению с рамиприлом, примерно в 6 раз большей ингибирующей активностью по отношению к АПФ, а также до неактивных метаболитов — дикетопиперазинового эфира, дикетопиперазиновой кислоты и глюкуронидов рамиприла и рамиприлата.

Концентрации рамиприла и рамиприлата в плазме крови повышаются с увеличением дозы, но не являются строго дозозависимыми (пропорциональными дозе). Однако 24-часовая AUC для рамиприлата пропорциональна дозе в диапазоне доз от 2,5 до 20 мг. Абсолютная биодоступность рамиприла и рамиприлата составляла 28% и 44% соответственно при сравнении пероральной дозы рамиприла 5 мг с аналогичной дозой рамиприла, введенной в/в.

При приеме рамиприла по схеме 1 раз/сут C_ss рамиприлата в плазме крови достигается к 4-й дозе. C_ss рамиприлата несколько выше по сравнению с таковыми после приема первой дозы рамиприла, особенно в низких дозах (2,5 мг), но эта разница клинически незначима. Концентрация рамиприлата в плазме крови снижается трехфазно (фаза начального быстрого снижения концентрации, кажущаяся фаза элиминации, конечная фаза элиминации). Фаза начального быстрого снижения концентрации характеризуется распределением рамиприлата в большом периферическом компартменте и последующим связыванием с АПФ как в плазме, так и в тканях с T_1/2, составляющим 2–4 ч. Вследствие мощного связывания с АПФ и медленной диссоциации из связи с ферментом рамиприлат проходит две фазы элиминации. Кажущаяся фаза элиминации соответствует клиренсу свободного рамиприлата с T_1/2, составляющим 9–18 ч. Конечная фаза элиминации имеет длительный T_1/2 (>50 ч) и, вероятно, отражает кинетику связывания/диссоциации комплекса рамиприлат/АПФ. Это не способствует накоплению рамиприлата. После многократного приема рамиприла в суточных дозах 5–10 мг T_1/2 рамиприлата в терапевтическом диапазоне концентраций составлял 13–17 ч. У пациентов с Cl креатинина <40 мл/мин/1,73 м² показатели C_max рамиприлата увеличиваются примерно в 2 раза, а показатели C_min могут увеличиваться даже в 5 раз. При приеме многократных доз показатель общей AUC рамиприлата у таких пациентов в 3–4 раза выше по сравнению с таковым у пациентов с нормальной функцией почек, получающих аналогичные дозы. У пациентов с нарушением функции печени метаболизм рамиприла до рамиприлата замедляется, возможно, в связи со снижением активности печеночных эстераз, а концентрация рамиприла в плазме крови у таких пациентов повышается примерно в 3 раза. Однако показатели C_max рамиприлата у таких пациентов не отличаются от таковых у пациентов с нормальной функцией печени, а влияние принятой дозы на активность АПФ в плазме крови не зависит от функции печени.

Выведение

После перорального приема рамиприла около 60% основного соединения и его метаболитов выводится с мочой, а около 40% — с калом. Вещества, выведенные с калом, могут представлять собой как экскрецию метаболитов с желчью, так и неабсорбированные вещества, однако доля дозы, выводимая с желчью, не была определена. Менее 2% принятой дозы выводится с мочой в виде неизмененного рамиприла.

Выведение с мочой рамиприла, рамиприлата и их метаболитов снижается у пациентов с нарушением функции почек. По сравнению с пациентами с нормальной функцией почек, у пациентов с Cl креатинина <40 мл/мин/1,73 м² наблюдались более высокие показатели C_max и C_min рамиприлата и несколько более длительное T_max.

Доклиническая токсикология

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Каких-либо признаков канцерогенного потенциала при введении рамиприла крысам в течение 24 мес в дозах до 500 мг/кг/сут или мышам в течение 18 мес в дозах до 1000 мг/кг/сут выявлено не было (для обоих видов эти дозы приблизительно в 200 раз превышали МРДЧ при пересчете на площадь поверхности тела).

Рамиприл не проявлял признаков мутагенной активности в тесте Эймса на выявление обратных бактериальных мутаций, микроядерном тесте на мышах, анализе внепланового синтеза ДНК на клеточной линии человека или анализе прямых мутаций генов на клетках яичников китайского хомячка. Некоторые метаболиты и продукты распада рамиприла также продемонстрировали отрицательные результаты в тесте Эймса.

Исследование на крысах при введении рамиприла в дозе 500 мг/кг/сут не выявило какого-либо негативного влияния на фертильность.

В исследованиях на беременных крысах, кроликах и яванских макаках тератогенного действия рамиприла не наблюдалось. В пересчете на площадь поверхности тела применяемые дозы рамиприла приблизительно в 400 раз (у крыс и макак) и в 2 раза (у кроликов) превышали МРДЧ.

Клинические исследования

АГ

Эффективность применения рамиприла в качестве монотерапии при лечении АГ сравнивали с эффективностью других ингибиторов АПФ, бета-блокаторов и тиазидных диуретиков. Рамиприл продемонстрировал эффективность, сходную с таковой при применении других ингибиторов АПФ и атенолола. Применение рамиприла у пациентов с АГ легкой и средней степени тяжести приводит к снижению показателей АД в положении лежа и стоя примерно в одинаковой степени без компенсаторной тахикардии. Симптоматическая постуральная гипотензия наблюдается нечасто, хотя может возникать у пациентов с дефицитом соли в организме и/или со сниженным объемом межклеточной жидкости (см. «Меры предосторожности»). Применение рамиприла в комбинации с тиазидными диуретиками дает более выраженный эффект при снижении АД, чем при применении любого их этих ЛС в качестве монотерапии.

В ходе исследований применения однократной дозы снижение АД наблюдалось в течение 1–2 ч после приема рамиприла в дозах 5–20 мг, а максимальное снижение достигалось через 3–6 ч после приема. Антигипертензивный эффект после приема однократной дозы сохранялся в течение 24 ч. В ходе более длительных (4–12 нед) контролируемых исследований прием однократных суточных доз 2,5–10 мг рамиприла оказывал сходное действие, больше снижая показатели сАД и дАД в положении лежа или стоя через 24 ч после приема примерно на 6/4 мм рт. ст. по сравнению с таковыми при приеме плацебо. При сравнении максимального и минимального эффекта минимальный эффект составлял около 50–60% от максимального ответа. В ходе исследования подбора дозы, в котором сравнивали схему дробного приема 2 раза/сут и схему приема 1 раз/сут, схема дробного приема оказалась более эффективной, что указывает на то, что у некоторых пациентов антигипертензивный эффект при приеме ЛС 1 раз/сут не поддерживается должным образом.

В большинстве исследований антигипертензивный эффект рамиприла усиливался в течение первых нескольких недель после повторных измерений. Было показано, что антигипертензивный эффект рамиприла сохраняется при длительной терапии в течение не менее 2 лет. Резкое прекращение приема рамиприла не приводило к быстрому повышению АД. Эффективность применения рамиприла сравнивали с эффективностью других ингибиторов АПФ, бета-блокаторов и тиазидных диуретиков. Рамиприл продемонстрировал эффективность, сходную с таковой при применении других ингибиторов АПФ и атенолола. Применение гидрохлоротиазида (в дозах 25 или 50 мг) было значительно более эффективным по сравнению с применением рамиприла как у представителей европеоидной расы, так и у представителей негроидной расы.

Применение рамиприла было менее эффективным у представителей негроидной расы по сравнению с представителями европеоидной расы.

Возраст, пол и масса тела пациентов не оказывают влияния на эффективность рамиприла.

В базовом контролируемом исследовании с участием 10 пациентов с эссенциальной гипертензией легкой степени тяжести снижение АД сопровождалось увеличением почечного кровотока на 15%. У здоровых добровольцев показатель СКФ оставался неизменным.

Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений

Исследование HOPE (Heart Outcomes Prevention Evaluation study, оценочное исследование профилактики сердечных исходов) представляло собой крупное многоцентровое рандомизированное двойное слепое плацебо-контролируемое исследование с факториальным дизайном 2×2 с участием 9541 пациента (4645 пациентов принимали рамиприл) в возрасте 55 лет и старше, предположительно, подверженных высокому риску развития серьезного сердечно-сосудистого события в связи с наличием в анамнезе ИБС, инсульта, заболеваний периферических сосудов или сахарного диабета, которые сопровождались, по крайней мере одним из следующих факторов сердечно-сосудистого риска: АГ, повышенный уровень общего Хс, низкий уровень ЛПВП, курение сигарет или подтвержденная микроальбуминурия. В исследование были включены пациенты как с нормальным АД, так и получающие лечение другими антигипертензивными ЛС. Пациенты с клиническими признаками сердечной недостаточности или низким показателем фракции выброса (<0,40) из исследования исключались. Данное исследование проводилось с целью изучения влияния долгосрочной (в среднем 5 лет) терапии рамиприлом (в дозе 10 мг перорально 1 раз/сут) на комбинированную конечную точку — совокупный показатель инфаркта миокарда, инсульта или смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.

Результаты исследования HOPE показали, что применение рамиприла (в дозе 10 мг/сут) значительно снижает совокупный показатель частоты развития инфаркта миокарда, инсульта или наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений (826/4652 по сравнению с 651/4645, ОР 0,78), а также показатели частоты 3 компонентов комбинированной конечной точки. ОР комбинированного исхода в группе лечения рамиприлом по сравнению с группой лечения плацебо составлял 0,78% (95% ДИ: 0,70–0,86). Эффект от применения рамиприла становился очевиден примерно через 1 год лечения.

Таблица 1

Обобщенные данные по показателям частоты комбинированной конечной точки и ее компонентов в исследовании HOPE

Применение рамиприла было эффективно в различных демографических подгруппах (т.е. пол, возраст), подгруппах, определяемых основным заболеванием (например, сердечно-сосудистые заболевания, АГ), и подгруппах, определяемых сопутствующей терапией. Данных, чтобы определить, была ли терапия рамиприлом одинаково эффективна в этнических подгруппах, недостаточно.

Данное исследование проводилось на основании результатов предварительного подисследования среди пациентов с сахарным диабетом и по крайней мере с одним из факторов сердечно-сосудистого риска. Влияние терапии рамиприлом на комбинированную конечную точку и ее компоненты у пациентов с сахарным диабетом (N=3577) было сходно с таковым в общей популяции пациентов в исследовании.

Таблица 2

Обобщенные данные по показателям частоты комбинированной конечной точки и ее компонентов среди пациентов с сахарным диабетом в исследовании HOPE

Преимущества терапии рамиприлом наблюдались среди пациентов, принимавших ацетилсалициловую кислоту или другие антитромбоцитарные ЛС, бета-блокаторы и гиполипидемические ЛС, а также диуретики и БКК.

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда

Применение рамиприла оценивали в рамках исследования AIRE (Acute Infarction Ramipril Efficacy study, исследование эффективности рамиприла при остром инфаркте миокарда) — многонационального (в основном на территории европейских государств) двойного слепого рандомизированного исследования с параллельными группами, с участием 161 центра и 2006 пациентов, в котором сравнивали применение рамиприла и плацебо у стабильных пациентов через 2–9 дней после перенесенного острого инфаркта миокарда, у которых наблюдались клинические признаки застойной сердечной недостаточности в любой момент времени после инфаркта миокарда. Пациенты с тяжелой сердечной недостаточностью (IV класс по классификации NYHA), пациенты с нестабильной стенокардией, пациенты с врожденной или приобретенной сердечной недостаточностью, а также пациенты с противопоказаниями к терапии ингибиторами АПФ были исключены из исследования. Большинство пациентов получали тромболитическую терапию на момент возникновения установленного инфаркта, а средний период времени между инфарктом и началом терапии составлял 5 дней.

Пациенты, рандомизированные в отношении приема рамиприла, получали начальную дозу 2,5 мг 2 раза/сут. Если при таком режиме дозирования наблюдалась чрезмерная артериальная гипотензия, дозу снижали до 1,25 мг, но в любом случае дозу повышали (при переносимости) до достижения целевой дозы — 5 мг 2 раза/сут (которой удалось достичь у 77% пациентов, рандомизированных в отношении приема рамиприла). Период последующего наблюдения составлял в среднем 15 мес, а диапазон продолжительности периода наблюдения составляла от 6 до 46 мес.

Применение рамиприла приводило к снижению риска наступления смерти по любой причине на 27% (p=0,002); в примерно 90% случаев смерть наступала по причине сердечно-сосудистых осложнений, в основном внезапно. Риск прогрессирования тяжелой сердечной недостаточности и госпитализации в связи с застойной сердечной недостаточностью также снижался на 23% (p=0,017) и 26% (p=0,011) соответственно. Преимущества терапии рамиприлом наблюдались у пациентов обоего пола, и на них не оказывали влияния точные сроки начала терапии, однако у пациентов пожилого возраста преимущества могли быть более значимыми по сравнению с пациентами моложе 65 лет. Преимущества терапии наблюдались у пациентов, принимавших (и не принимавших) различные сопутствующие ЛС. На момент рандомизации список сопутствующих ЛС включал ацетилсалициловую кислоту (около 80% пациентов), диуретики (около 60% пациентов), органические нитраты (около 55% пациентов), бета-блокаторы (около 20% пациентов), БКК (около 15% пациентов) и дигоксин (около 12% пациентов).

АГ

Рамиприл показан для лечения АГ, снижения АД. Снижение АД уменьшает риск фатальных и нефатальных сердечно-сосудистых событий, в первую очередь инсультов и инфарктов миокарда. Эти преимущества были отмечены в ходе контролируемых исследований антигипертензивных ЛС из широкого спектра фармакологических классов, включая рамиприл.

Контроль повышенного АД должен являться частью комплексного мониторинга риска развития сердечно-сосудистых заболеваний, включая при необходимости контроль уровня липидов, лечение сахарного диабета, проведение антитромботической терапии, отказ от курения, физические нагрузки и ограничение потребления натрия. Многим пациентам требуется терапия не одним, а несколькими ЛС для достижения целевых показателей АД.

Для получения конкретных рекомендаций по целям и лечению следует обратиться к опубликованным руководствам, например к Национальной программе по просвещению в области высокого АД из руководства Объединенного национального комитета по профилактике, выявлению, оценке и лечению высокого АД (National High Blood Pressure Education Program’s Joint National Committee on Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure).

В ходе рандомизированных контролируемых исследований результаты применения многочисленных антигипертензивные ЛС, относящихся к разным фармакологическим классам и обладающих различными механизмами действия, продемонстрировали способность снижать сердечно-сосудистую заболеваемость и смертность, и на основании этого можно сделать вывод, что именно способность снижать АД, а не какое-либо другое фармакологическое свойство этих ЛС, в значительной степени способствует данным преимуществам. Самым значительным и наиболее стабильным положительным эффектом от применения сердечно-сосудистых ЛС было снижение риска инсульта, но также регулярно отмечалось снижение частоты развития инфаркта миокарда и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений.

Повышенное сАД или дАД приводят к увеличению сердечно-сосудистого риска, причем увеличение абсолютного риска на 1 мм рт. ст. больше при более высоком АД, поэтому даже умеренное снижение тяжелой АГ может принести существенную пользу. Снижение ОР при снижении АД сходно в популяциях пациентов с разным абсолютным риском, поэтому абсолютная польза будет больше у пациентов, которые находятся в группе более высокого риска, независимо от вида АГ (например, у пациентов с сахарным диабетом или гиперлипидемией), и ожидается, что такие пациенты получат больше пользы от более эффективного лечения, нацеленного на достижение более низкого показателя АД.

Некоторые антигипертензивные ЛС оказывают меньшее влияние на показатель АД (в качестве монотерапии) у пациентов негроидной расы, а многие антигипертензивные ЛС имеют дополнительные одобренные показания к применению и эффекты (например, при стенокардии, сердечной недостаточности или диабетической болезни почек). Данными соображениями следует руководствоваться при выборе терапии.

Рамиприл можно применять в качестве монотерапии или в комбинации с другими антигипертензивными ЛС.

Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений

Рамиприл показан для лечения пациентов в возрасте 55 лет и старше, подверженных высокому риску развития серьезного сердечно-сосудистого события в связи с наличием в анамнезе ИБС, инсульта, заболеваний периферических сосудов или сахарного диабета, которые сопровождались по крайней мере одним из следующих факторов сердечно-сосудистого риска: АГ, повышенный уровень общего Хс, низкий уровень ЛПВП, курение сигарет или подтвержденная микроальбуминурия, для снижения риска развития инфаркта миокарда, инсульта или наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений. Рамиприл может применяться в дополнение к другой необходимой терапии (например, антигипертензивной, антитромбоцитарной или гиполипидемической) (см. Клинические исследования).

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда

Рамиприл показан для лечения стабильных пациентов, у которых наблюдались клинические признаки застойной сердечной недостаточности в течение первых нескольких дней после перенесенного острого инфаркта миокарда. Было показано, что применение рамиприла у таких пациентов снижает риск наступления смерти (в основном по причине сердечно-сосудистых осложнений), а также снижает риск госпитализации в связи с неблагоприятным исходом лечения и прогрессирования до тяжелой/резистентной сердечной недостаточности (см. Клинические исследования).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Рамиприл противопоказан пациентам с повышенной чувствительностью к данному ДВ или любому другому ингибитору АПФ (например, пациентам, у которых наблюдался ангионевротический отек при проведении терапии любым другим ингибитором АПФ).

Не рекомендуется одновременное применение рамиприла с алискиреном у пациентов с сахарным диабетом.

Беременность

Применение ЛС, оказывающих воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, во II и III триместрах беременности снижает функцию почек плода и повышает заболеваемость и смертность плода и новорожденных. Возникающий в результате олигогидрамнион может быть связан с развитием гипоплазии легких плода и деформациями скелета. Потенциальные побочные эффекты у новорожденных включают гипоплазию костей черепа, анурию, артериальную гипотензию, почечную недостаточность и летальный исход. При подтверждении беременности прием рамиприла должен быть незамедлительно прекращен. Данные неблагоприятные исходы обычно связаны с применением таких ЛС во II и III триместрах беременности. Согласно результатам большинства эпидемиологических исследований, изучавших патологии развития плода после приема антигипертензивных ЛС в I триместре беременности, не было выявлено различий между ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, и другими антигипертензивными ЛС. Надлежащее лечение АГ у женщин во время беременности имеет важное значение для оптимизации исходов как для матери, так и для плода.

В редких случаях, когда для конкретной пациентки не удается найти подходящей альтернативы терапии ЛС, оказывающими воздействие на ренин-ангиотензиновую систему, беременную женщину следует проинформировать о потенциальном вреде терапии для развития плода. Рекомендуется проводить периодические УЗИ для оценки интраамниотического пространства. При выявлении олигогидрамниона терапию рамиприлом следует прекратить за исключением случаев, когда она является жизненно необходимой для матери. В зависимости от недели беременности может быть целесообразным проведение скринингов плода. Однако пациенткам и лечащим врачам следует знать, что олигогидроамнион иногда обнаруживается уже только при наличии необратимых повреждений у плода. Новорожденных, подвергавшихся внутриутробному воздействию рамиприла, следует тщательно обследовать на предмет наличия артериальной гипотензии, олигурии и гиперкалиемии (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Период лактации

После перорального приема однократной дозы рамиприла 10 мг концентрации рамиприла и его метаболитов в грудном молоке не поддаются определению. Однако поскольку при многократном приеме могут возникать низкие концентрации рамиприла в грудном молоке, которые невозможно предсказать при однократном приеме, не следует назначать рамиприл женщинам в период грудного вскармливания.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

АГ

Безопасность применения рамиприла оценивали более чем у 4000 пациентов с АГ; из них 1230 пациентов принимали участие в контролируемых исследованиях, проводимых на территории США, а 1107 пациентов — в контролируемых исследованиях, проводимых на территории других стран. Почти 700 из этих пациентов получали лечение в течение не менее 1 года. Показатели общей частоты наблюдаемых побочных эффектов были сходны у пациентов, принимавших рамиприл и плацебо. Наиболее частыми клиническими побочными эффектами (возможно или вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС), о которых сообщали пациенты, получавшие рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований, были головная боль (5,4%), головокружение (2,2%) и повышенная утомляемость или астения (2,0%), но только последний из них встречался чаще у пациентов, принимавших рамиприл, чем у пациентов, принимавших плацебо. В целом побочные эффекты были преходящими и легкой степени тяжести и не зависели от общей дозы в диапазоне доз от 1,25 до 20 мг. Прекращение терапии в связи с возникновением побочных эффектов потребовалось примерно у 3% пациентов (на территории США), получавших рамиприл. Наиболее частыми побочными эффектами, приводившими к прекращению терапии, были кашель (1,0%), головокружение (0,5%) и импотенция (0,4%). Из наблюдаемых побочных эффектов, возможно или вероятно, связанных с приемом исследуемого ЛС, о которых сообщалось более чем у 1% пациентов, получавших рамиприл в ходе плацебо-контролируемых исследований, проводимых на территории США, только астения (повышенная утомляемость) наблюдалась чаще при приеме рамиприла, чем при приеме плацебо (2% (n=13/651) по сравнению с 1% (n=2/286) соответственно).

В ходе плацебо-контролируемых исследований в группе лечения рамиприлом также наблюдалась повышенная частота возникновения инфекций верхних дыхательных путей и гриппоподобного синдрома, связь которых в то время с применением рамиприла еще не была установлена. Поскольку эти исследования проводились до того, как была выявлена причинно-следственная связь между возникновением кашля и приемом ингибиторов АПФ, причиной возникновения кашля в некоторых из этих случаев можно считать терапию рамиприлом. В ходе более позднего годового исследования усиление кашля наблюдалось почти у 12% пациентов, принимавших рамиприл, причем приблизительно у 4% пациентов потребовалось прекращение терапии.

Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений

Исследование HOPE. Данные по безопасности применения рамиприла, полученные в ходе исследования HOPE, рассматривались как причины окончательного или временного прекращения терапии. Частота возникновения кашля была сходна таковой в исследовании AIRE. Частота возникновения ангионевротического отека была сходна таковой в предыдущих клинических исследованиях (см. «Меры предосторожности»).

Таблица 3

Причины окончательного или временного прекращения терапии в исследовании HOPE

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда

Исследование AIRE. Ниже приведены побочные эффекты (за исключением связанных с отклонениями лабораторных показателей от нормы), которые можно считать, возможно/вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС и наблюдающимися более чем у 1% пациентов, и более часто при приеме рамиприла. Данные о показателях частоты возникновения взяты из исследования AIRE. Период последующего наблюдения в этом исследовании составлял от 6 до 46 мес.

Таблица 4

Процент пациентов с побочными эффектами, возможно/вероятно, связанными с приемом исследуемого ЛС, в плацебо-контролируемом исследовании смертности (AIRE)

Другие побочные эффекты

Ниже приведены другие побочные эффекты, о которых сообщалось в ходе контролируемых клинических исследований (менее чем у 1% пациентов, принимавших рамиприл), или более редкие случаи, наблюдавшиеся в пострегистрационный период применения (в некоторых случаях причинно-следственная связь с применением рамиприла не установлена).

Организм в целом: анафилактоидные реакции (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ССС: симптоматическая гипотензия (наблюдалась у 0,5% пациентов в исследованиях на территории США) (см. «Меры предосторожности»), обмороки и ощущение сердцебиения.

Со стороны системы кроветворения: панцитопения, гемолитическая анемия и тромбоцитопения.

Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком.

Со стороны почек: острая почечная недостаточность.

У некоторых пациентов с АГ без явных предсуществующих заболеваний почек при приеме рамиприла наблюдалось незначительное, обычно преходящее, повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови, особенно при одновременном применении рамиприла с диуретиком (см. «Меры предосторожности»).

Ангионевротический отек: ангионевротический отек наблюдался у 0,3% пациентов в ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США (см. «Меры предосторожности»).

Со стороны ЖКТ: печеночная недостаточность, гепатит, желтуха, панкреатит, абдоминальная боль (иногда с изменением уровня ферментов, указывающего на панкреатит), анорексия, запор, диарея, сухость во рту, диспепсия, дисфагия, гастроэнтерит, повышенное слюноотделение и нарушение вкуса.

Со стороны кожи: выраженные реакции гиперчувствительности (проявляющиеся крапивницей, зудом или кожной сыпью, с повышением температуры тела или без него), фоточувствительность, пурпура, онихолизис, пузырчатка, пемфигоид, мультиформная эритема, токсический эпидермальный некролиз и синдром Стивенса-Джонсона.

Со стороны нервной системы и психики: беспокойство, амнезия, судороги, депрессия, тугоухость, бессонница, повышенная возбудимость, невралгия, невропатия, парестезия, сонливость, шум в ушах, тремор, вертиго и нарушение зрения.

Неклассифицированные: как и в случае применения других ингибиторов АПФ, сообщалось о развитии симптомокомплекса, который может включать положительный результат анализа на антинуклеарные антитела, повышенную СОЭ, артралгию/артрит, миалгию, повышенную температуру тела, васкулит, эозинофилию, фоточувствительность, кожную сыпь и другие дерматологические проявления. Кроме того, как и в случае применения других ингибиторов АПФ, сообщалось о развитии эозинофильной пневмонии.

Прочие: артралгия, артрит, одышка, отеки, носовое кровотечение, импотенция, повышенное потоотделение, чувство общего недомогания, миалгия и увеличение массы тела.

Данные пострегистрационного применения

В дополнение к побочным эффектам, о которых сообщалось в ходе клинических исследований, редко сообщалось о случаях развития гипогликемии во время терапии рамиприлом при одновременном применении с гипогликемическими ЛС для перорального приема или инсулином. Причинно-следственная связь не установлена.

Данные клинических лабораторных исследований

Креатинин сыворотки крови и азот мочевины крови. Повышение уровня креатинина сыворотки крови наблюдалось у 1,2% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Повышение уровня азота мочевины крови наблюдалось у 0,5% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 3% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. Ни в одном из этих случаев не потребовалось прекращение терапии. Повышение этих лабораторных показателей чаще наблюдается у пациентов с почечной недостаточностью или у пациентов, ранее получавших терапию диуретиками, и, исходя из опыта применения других ингибиторов АПФ, можно предположить, что с высокой вероятностью его следует ожидать у пациентов со стенозом почечных артерий (см. «Меры предосторожности»).

Поскольку рамиприл снижает секрецию альдостерона, может наблюдаться повышение содержания калия в сыворотке крови. Следует с осторожностью назначать препараты калия и калийсберегающие диуретики и проводить частый контроль содержания калия в сыворотке крови пациента (см. «Меры предосторожности»).

Hb и гематокрит. Снижение уровня Hb или гематокрита (низкий показатель и снижение на 5 г/дл или 5% соответственно) было редким явлением и наблюдалось у 0,4% пациентов, получавших монотерапию рамиприлом, и у 1,5% пациентов, получавших комбинированную терапию рамиприлом и диуретиком. В ходе клинических исследований рамиприла, проводимых на территории США, ни один пациент не прекратил лечение в связи со снижением уровня Hb или гематокрита.

Прочее (причинно-следственная связь не установлена). Клинически значимые изменения показателей стандартных лабораторных исследований редко были связаны с приемом рамиприла. Сообщалось о повышении уровня печеночных ферментов, билирубина сыворотки крови, мочевой кислоты и глюкозы в крови, а также о случаях развития гипонатриемии и единичных случаях лейкопении, эозинофилии и протеинурии. В исследованиях, проводимых на территории США, менее 0,2% пациентов прекратили лечение в связи с отклонением лабораторных показателей от нормы; все эти случаи были связаны с развитием протеинурии или отклонением от нормы биохимических показателей функции печени.

Диуретики

У пациентов, принимающих диуретики, особенно тех, у кого терапия диуретиками была начата недавно, после начала терапии рамиприлом иногда может наблюдаться чрезмерное снижение АД. Вероятность возникновения чрезмерного гипотензивного эффекта при применении рамиприла может быть сведена к минимуму путем снижения дозы или прекращения приема диуретика или увеличения потребления соли до начала терапии рамиприлом. Если такие действия невозможны, следует снизить начальную дозу рамиприла (см «Способ применения и дозы»).

ЛС, повышающие содержание калия в сыворотке крови

Одновременное применение рамиприла с другими ЛС, повышающими содержание калия в сыворотке крови, может привести к гиперкалиемии. У таких пациентов рекомендуется частый контроль содержания калия в сыворотке крови.

Другие ЛС, оказывающие влияние на ренин-ангиотензиновую систему

Как правило, следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы (см. «Меры предосторожности»).

Не рекомендуется назначать алискирен одновременно с рамиприлом пациентам с сахарным диабетом (см. «Противопоказания»).

Препараты лития

Сообщалось о повышении концентрации лития в сыворотке крови и симптомах токсичности лития у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ на фоне терапии препаратами лития; поэтому рекомендуется частый контроль концентрации лития в сыворотке крови. Если пациент также принимает диуретик, риск токсического действия лития может возрасти.

Препараты золота

В редких случаях сообщалось о возникновении нитритоидных реакций (симптомы включают гиперемию лица, тошноту, рвоту и артериальную гипотензию) у пациентов, получающих терапию препаратами золота для в/в введения (ауротиомалат натрия) и сопутствующую терапию ингибиторами АПФ, включая рамиприл.

НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2

У пациентов пожилого возраста, со сниженным объемом межклеточной жидкости (в т.ч. получающих терапию диуретиками) или с нарушениями функции почек одновременное применение НПВС, включая селективные ингибиторы ЦОГ-2, с ингибиторами АПФ, включая рамиприл, может привести к ухудшению функции почек, в т.ч. возможную острую почечную недостаточность. Такие побочные эффекты обычно обратимы. Следует проводить периодический контроль функции почек у пациентов, получающих комбинированную терапию рамиприлом и НПВС.

Прием НПВС может снижать антигипертензивный эффект ингибиторов АПФ, включая рамиприл.

Ингибиторы mTOR

Пациенты, получающие сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом), могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (см. «Меры предосторожности»).

Пероральное введение рамиприла крысам и мышам в однократных дозах 10–11 г/кг было связано со значительной летальностью. У собак пероральные дозы до 1 г/кг вызывали лишь легкое расстройство ЖКТ. Доступные данные о передозировке у человека ограничены. Наиболее вероятными клиническими проявлениями передозировки будут являться симптомы, связанные с артериальной гипотензией.

Лечение: метод лабораторного определения концентрации рамиприла и его метаболитов в сыворотке крови не является широкодоступным, и такой метод в любом случае не играет установленной роли в лечении передозировки рамиприла. Данные, позволяющие предположить физиологические действия (например, направленные на изменение рН мочи), которые могли бы ускорить выведение рамиприла и его метаболитов, отсутствуют. Также неизвестно, какие из этих веществ, если таковые вообще имеются, могут быть эффективно выведены из организма с помощью гемодиализа.

Ангиотензин II, предположительно, мог бы служить специфическим антагонистом-антидотом при передозировке рамиприла, но ангиотензин II практически недоступен за пределами отдельных исследовательских учреждений. Поскольку гипотензивный эффект рамиприла достигается за счет вазодилатации и эффективной гиповолемии, передозировку рамиприла целесообразно купировать инфузией физиологического раствора.

Перорально.

АГ

Рекомендуемая начальная доза для пациентов, не принимающих диуретики, составляет 2,5 мг 1 раз/сут. Следует корректировать дозу в зависимости от ответа на терапию показателя АД. Стандартный диапазон поддерживающих доз составляет от 2,5 мг до 20 мг/сут, принимаемых в виде одной дозы или в два приема в равных дозах. У некоторых пациентов, принимающих рамиприл 1 раз/сут, может наблюдаться снижение антигипертензивного эффекта к концу интервала между приемами. У таких пациентов следует рассмотреть возможность увеличения дозы или приема препарата по схеме 2 раза/сут. Если при монотерапии рамиприлом не удается достичь контроля АД, можно добавить диуретик.

Снижение риска развития инфаркта миокарда, инсульта и наступления смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений

Начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 1 раз/сут в течение 1 нед, затем рамиприл принимают в дозе 5 мг 1 раз/сут в течение следующих 3 нед, а затем, при хорошей переносимости, дозу следует повысить до поддерживающей дозы 10 мг 1 раз/сут. Если пациент страдает АГ или недавно перенес инфаркт миокарда, рамиприл можно принимать по схеме дробного приема (2 раза/сут).

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда

Для лечения пациентов, перенесших инфаркта миокарда, у которых наблюдаются признаки застойной сердечной недостаточности, рекомендуемая начальная доза рамиприла составляет 2,5 мг 2 раза/сут (5 мг/сут). Пациентов, у которых при такой схеме приема наблюдается артериальная гипотензия, можно перевести на прием рамиприла в дозе 1,25 мг 2 раза/сут. Через 1 нед приема начальной дозы при хорошей переносимости дозу следует увеличить до целевой дозы — 5 мг 2 раза/сут, с интервалом увеличения дозы примерно в 3 нед.

После приема начальной дозы рамиприла пациенты должны находиться под тщательным медицинским контролем в течение не менее 2 ч и до стабилизации показателей АД в течение еще не менее 1 ч. По возможности следует снизить дозу сопутствующего диуретика, т.к. это может снизить вероятность развития артериальной гипотензии. Развитие артериальной гипотензии после приема начальной дозы рамиприла не исключает последующего тщательного подбора дозы ЛС после эффективного лечения артериальной гипотензии (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействия»).

Анафилактоидные и возможно связанные с ними реакции

Поскольку ЛС, оказывающие воздействие непосредственно на РААС (например, ингибиторы АПФ), влияют на метаболизм эйкозаноидов и полипептидов, включая эндогенный брадикинин, пациенты, принимающие эти ЛС (включая рамиприл), предположительно, могут подвергаться риску возникновения различных побочных эффектов, некоторые из которых могут являться серьезными.

Ангионевротический отек

Ангионевротический отек головы и шеи. Пациенты с ангионевротическим отеком в анамнезе, не связанным с терапией ингибиторами АПФ, могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека при приеме ингибитора АПФ. Сообщалось о случаях развития ангионевротического отека лица, конечностей, губ, языка, голосовой щели или гортани у пациентов, принимающих ингибиторы АПФ. Ангионевротический отек, связанный с отеком гортани, может привести к летальному исходу. При возникновении стридора гортани или ангионевротического отека лица, языка или голосовой щели терапию рамиприлом следует незамедлительно прекратить и начать соответствующую терапию. При отеках языка, голосовой щели или гортани, которые могут вызвать обструкцию дыхательных путей, следует незамедлительно провести соответствующую терапию, например п/к введение раствора эпинефрина 1:1000 (0,3–0,5 мл) (см. «Побочные действия»).

При рассмотрении вопроса о применении рамиприла следует учитывать, что в ходе контролируемых клинических исследований ингибиторы АПФ вызывают более высокую частоту развития ангионевротического отека у пациентов негроидной расы по сравнению с представителями других рас. В крупном пострегистрационном исследовании, проведенном на территории США, развитие ангионевротического отека (определяемого как сообщения об ангионевротическом отеке, отеке лица, гортани, языка или горла) наблюдалось у 3/1523 (0,20%) пациентов негроидной расы и у 8/8680 (0,09%) пациентов других рас. Статистически эти показатели не различались.

Пациенты, получающие сопутствующую терапию ингибиторами mTOR (например, темсиролимусом), могут подвергаться повышенному риску развития ангионевротического отека (см. «Взаимодействия»).

Ангионевротический отек кишечника. Сообщалось о случаях ангионевротического отека кишечника у пациентов, получавших ингибиторы АПФ. У таких пациентов наблюдались боли в животе (с тошнотой или рвотой или без них); в некоторых случаях в анамнезе отсутствовал ангионевротический отек лица, а показатель уровня С1-эстеразы был в диапазоне нормальных значений. Ангионевротический отек был диагностирован при проведении процедур, включая КТ или УЗИ брюшной полости, или во время хирургического вмешательства, и симптомы разрешались после прекращения приема ингибитора АПФ. Ангионевротический отек кишечника должен быть включен в дифференциальную диагностику пациентов, принимающих ингибиторы АПФ и предъявляющих жалобы на абдоминальные боли.

Анафилактоидные реакции во время проведения десенсибилизации. У 2 пациентов, проходивших десенсибилизирующую терапию ядом перепончатокрылых на фоне приема ингибиторов АПФ, наблюдались жизнеугрожающие анафилактоидные реакции. У тех же пациентов данных реакций удалось избежать путем временного прекращения приема ингибиторов АПФ, однако они появились вновь после непреднамеренного возобновления приема АПФ.

Анафилактоидные реакции при использовании высокопоточных мембран. Сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов, получающих терапию ингибитором АПФ, при проведении диализа с применением высокопоточных мембран.

Также сообщалось о случаях развития анафилактоидных реакций у пациентов во время проведения ЛПНП-афереза с использованием сульфата декстрана.

Печеночная недостаточность и нарушение функции печени

В редких случаях применение ингибиторов АПФ, включая рамиприл, ассоциируются с синдромом, первым проявление которого является холестатическая желтуха, затем прогрессирующая до фульминантного некроза печени и иногда летального исхода. Механизм развития данного синдрома не изучен. Если у пациентов развивается желтуха или наблюдается выраженное повышение уровня печеночных ферментов, терапию рамиприлом следует прекратить.

Поскольку рамиприл метаболизируется до своего активного метаболита, рамиприлата, преимущественно при участии эстераз печени, у пациентов с нарушениями функции печени может наблюдаться значительное повышение концентрации рамиприла в плазме крови. Официальных фармакокинетических исследований у пациентов с АГ и нарушениями функции печени не проводилось.

Нарушение функции почек

Вследствие ингибирования РААС у предрасположенных к этому пациентов могут наблюдаться изменения функции почек. У пациентов с тяжелой застойной сердечной недостаточностью функция почек может зависеть от активности РААС, поэтому терапия ингибиторами АПФ, включая рамиприл, может сопровождаться развитием олигурии или прогрессирующей азотемией и в редких случаях приводить к острой почечной недостаточности или летальному исходу.

У пациентов с АГ с односторонним или двусторонним стенозом почечных артерий может наблюдаться повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови. Опыт применения других ингибиторов АПФ позволяет предположить, что такое повышение будет обратимым после прекращения терапии рамиприлом и/или диуретиками. У таких пациентов необходимо контролировать функцию почек в течение первых нескольких недель терапии. У некоторых пациентов с АГ без явных предсуществующих заболеваний сосудов почек наблюдалось повышение уровня азота мочевины крови и креатинина сыворотки крови, обычно незначительное и преходящее, особенно при одновременном применении рамиприла с диуретиком. Такие явления, вероятнее всего, будут наблюдаться у пациентов с предсуществующим нарушением функции почек. Может потребоваться снижение дозы рамиприла и/или прекращении терапии диуретиками.

Нейтропения и агранулоцитоз

В редких случаях терапия ингибиторами АПФ может быть связана с незначительным снижением количества эритроцитов и уровня Hb, количества клеток крови или тромбоцитов. В отдельных случаях могут наблюдаться агранулоцитоз, панцитопения и угнетение функции костного мозга. Гематологические реакции при применении ингибиторов АПФ чаще наблюдаются у пациентов с системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами) (например, СКВ, склеродермией) и почечной недостаточностью. У пациентов с системными поражениями сосудов и соединительной ткани (коллагенозами) необходим мониторинг количества лейкоцитов в крови, особенно если заболевание связано с нарушением функции почек.

Артериальная гипотензия

Общие соображения. Применение рамиприла может стать причиной возникновения симптоматической гипотензии, как после приема начальной дозы, так и после увеличения дозы. Как и в случае применения других ингибиторов АПФ, применение рамиприла лишь в редких случаях вызывало артериальную гипотензию у пациентов с неосложненной АГ. Симптоматическая гипотензия чаще всего возникает у пациентов со сниженным объемом межклеточной жидкости и/или дефицитом соли в организме вследствие длительной терапии диуретиками, диеты с ограниченным потреблением поваренной соли, диализа, диареи или рвоты. Перед началом терапии рамиприлом следует скорректировать объем межклеточной жидкости и дефицит соли в организме.

При возникновении чрезмерной артериальной гипотензии пациента следует уложить на спину и при необходимости провести в/в инфузию физиологического раствора. Терапию рамиприлом обычно можно продолжать после восстановления АД и объема крови.

Сердечная недостаточность после перенесенного инфаркта миокарда. У пациентов с сердечной недостаточностью после перенесенного инфаркта миокарда, которые в настоящее время получают терапию диуретиками, после приема начальной дозы рамиприла иногда может развиться симптоматическая гипотензия. Если начальная доза 2,5 мг рамиприла плохо переносится, следует применять рамиприл в начальной дозе 1,25 мг, чтобы избежать возникновения чрезмерной артериальной гипотензии. Следует рассмотреть возможность снижения дозы сопутствующего диуретика для уменьшения частоты возникновения артериальной гипотензии.

Застойная сердечная недостаточность. У пациентов с застойной сердечной недостаточностью, с сопутствующей почечной недостаточностью или без нее, терапия ингибиторами АПФ может вызвать чрезмерную артериальную гипотензию, которая может привести к возникновению олигурии или азотемии, и в редких случаях к острой почечной недостаточности и летальному исходу. У таких пациентов терапию рамиприлом следует начинать под тщательным медицинским контролем; необходимо внимательно наблюдать пациентов в течение первых 2 нед лечения и при каждом увеличении дозы рамиприла или диуретика.

Хирургические вмешательства/анестезия. У пациентов, при проведении хирургического вмешательства или во время анестезии с применением ЛС, вызывающих артериальную гипотензию, рамиприл блокирует образование ангиотензина II, которое в противном случае могло бы произойти вследствие компенсаторного выброса ренина. Артериальная гипотензия, возникающая в результате этого механизма, может быть скорректирована увеличением объема.

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы

Двойная блокада ренин-ангиотензиновой системы блокаторами рецепторов ангиотензина, ингибиторами АПФ или алискиреном связана с повышенным риском развития артериальной гипотензии, гиперкалиемии и нарушений функции почек (включая острую почечную недостаточность) по сравнению с монотерапией. Большинство пациентов, получающих комбинированную терапию двумя ингибиторами ренин-ангиотензиновой системы, не получают каких-либо дополнительных преимуществ по сравнению с монотерапией. В целом следует избегать одновременного применения ингибиторов ренин-ангиотензиновой системы. Следует тщательно контролировать показатели АД, функцию почек и содержание электролитов у пациентов, принимающих рамиприл и другие ЛС, оказывающие воздействие на ренин-ангиотензиновую систему.

Телмисартан. В исследование ONTARGET были включены 25620 пациентов в возрасте >55 лет с атеросклеротическим заболеванием или сахарным диабетом с поражением органов-мишеней, которые были рандомизированы в отношении монотерапии телмисартаном или рамиприлом или их одновременного приема; медиана последующего периода наблюдения составляла 56 мес. Не наблюдалось каких-либо преимуществ в отношении показателя комбинированной конечной точки — совокупного показателя смерти по причине сердечно-сосудистых осложнений, инфаркта миокарда, инсульта и госпитализации в связи с сердечной недостаточностью у пациентов, получавших комбинированную терапию телмисартаном и рамиприлом, по сравнению с таковыми, получавшими монотерапию телмисартаном или рамиприлом, но у них наблюдался более высокий показатель частоты клинически значимых нарушений функции почек (летальный исход, повышение в 2 раза уровня креатинина сыворотки крови или диализ) по сравнению с группами, получавшими монотерапию телмисартаном или рамиприлом. Не рекомендуется одновременное применение телмисартана и рамиприла.

Алискирен. Не рекомендуется одновременное применение алискирена с рамиприлом у пациентов с сахарным диабетом. Следует избегать одновременного применения алискирена с рамиприлом у пациентов с почечной недостаточностью (СКФ <60 мл/мин/1,73 м²).

Гиперкалиемия

В ходе клинических исследований рамиприла гиперкалиемия (содержание калия в сыворотке крови >5,7 мЭкв/л) наблюдалась примерно у 1% пациентов с АГ, принимавших рамиприл. В большинстве случаев это были единичные случаи такого повышения, которые разрешались, несмотря на продолжение терапии. Ни один из этих пациентов не был исключен из исследования по причине возникновения гиперкалиемии. К факторам риска развития гиперкалиемии относятся почечная недостаточность, сахарный диабет и одновременное применение других ЛС, повышающих содержание калия в сыворотке крови. У таких пациентов следует контролировать содержание калия в сыворотке крови (см. «Взаимодействия»).

Кашель

Применение любых ингибиторов АПФ может сопровождаться упорным непродуктивным кашлем, возникающим, предположительно, вследствие ингибирования распада эндогенного брадикинина; кашель всегда прекращался после прекращения терапии. При возникновении кашля терапию ингибиторами АПФ следует рассматривать как возможную причину при проведении дифференциальной диагностики кашля.

Особые группы пациентов

Новорожденные, подвергавшиеся внутриутробному воздействию рамиприла. При возникновении олигурии или артериальной гипотензии следует направить усилия на поддержание АД и почечной перфузии. В качестве средства для купирования артериальной гипотензии и/или замещения нарушенной функции почек может потребоваться проведение обменного переливания крови или диализа. Поскольку рамиприл проникает через плаценту, он может быть выведен из кровообращения новорожденных посредством проведения данных процедур, однако в связи с ограниченным опытом не следует рассматривать их проведение в качестве основного метода лечения таких детей.

Дети. Безопасность и эффективность применения рамиприла у детей не установлены.

У очень молодых крыс после введения однократной дозы рамиприла наблюдалось необратимое повреждение почек.

Пожилой возраст. Из общего количества пациентов, получавших рамиприл в ходе клинических исследований, проводимых на территории США, 11,0% пациентов были в возрасте ≥65 лет, а 0,2% — в возрасте ≥75 лет. Общих различий в отношении эффективности и безопасности применения рамиприла между этими пациентами и более молодыми пациентами не наблюдалось. Согласно данным других сообщений о клиническом опыте применения, каких-либо различий в ответах на терапию между пациентами пожилого возраста и более молодыми пациентами не наблюдалось, однако нельзя исключать более высокую восприимчивость некоторых пациентов пожилого возраста.

Согласно результатам одного фармакокинетического исследования, проведенного среди госпитализированных пациентов пожилого возраста, показатели C_max и AUC рамиприлата в плазме крови выше у пациентов пожилого возраста.

Почечная недостаточность. Фармакокинетическое исследование применения однократной дозы проводилось среди пациентов с АГ и нарушениями функции почек различной степени тяжести, которые получили однократную дозу рамиприла 10 мг. Пациенты были распределены по 4 группам в зависимости от исходного показателя Cl креатинина: с нормальной функцией почек (>80 мл/мин), с нарушениями легкой (40–80 мл/мин), средней (15–40 мл/мин) и тяжелой (<15 мл/мин) степени тяжести. В среднем показатель AUC_0–24 для рамиприлата был примерно в 1,7 раза, в 3,0 раза и в 3,2 раза выше соответственно в группах с нарушениями функции почек легкой, средней и тяжелой степени по сравнению с таковым в группе с нормальной функцией почек. В целом полученные результаты свидетельствуют о том, что у пациентов с нарушениями функции почек средней и тяжелой степени начальная доза рамиприла должна быть снижена.