ПИРФАСПЕК^®

Капсулы.

1 капсула содержит:

Действующее вещество:

Пирфенидон — 267,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Кроскармеллоза натрия — 26,5 мг, целлюлоза микрокристаллическая тип 102 — 24,0 мг, повидон K30 — 6,0 мг, магния стеарат — 1,5 мг;

Желатиновая капсула (крышечка, корпус — титана диоксид (E171) 2,00%, желатин до 100%) — 76,0 мг.

Твердые желатиновые капсулы, размер № 1, корпус и крышечка белого или почти белого цвета, непрозрачные.

Содержимое капсул: порошок от белого до светло-желтого цвета.

Всасывание

Прием пирфенидона в капсулах с пищей приводит к большему снижению максимальной концентрации в плазме (C_max) (на 50%) и меньшему влиянию на площадь под кривой «концентрация–время» (AUC) по сравнению с приемом препарата натощак. При применении однократной дозы 801 мг у здоровых добровольцев старшего возраста (50–66 лет) скорость всасывания пирфенидона замедлялась после приема пищи, тогда как значение AUC после приема пищи составило примерно 80–85% от AUC натощак. Биоэквивалентность капсул и таблеток была подтверждена при применении трех капсул 267 мг (суммарная доза 801 мг) и одной таблетки 801 мг натощак. После приема пищи таблетка 801 мг соответствовала критериям биоэквивалентности, основанным на измерении площади под кривой «концентрация–время» (AUC), по сравнению с капсулами. 90% доверительный интервал для максимальной концентрации C_max (108,26%–125,60%) был немного выше стандартной верхней границы биоэквивалентности. Эффект от приема пищи был сопоставим при применении капсул и таблеток. После приема пищи наблюдалось снижение частоты возникновения нежелательных явлений (тошнота и головокружение) по сравнению с применением препарата натощак. Таким образом, пирфенидон рекомендуется принимать с пищей для снижения частоты тошноты и головокружения.

Абсолютная биодоступность пирфенидона у людей не определялась.

Распределение

Пирфенидон связывается с белками плазмы человека, преимущественно с альбумином сыворотки. Общий средний уровень связывания варьировал от 50% до 58% при концентрациях, наблюдаемых в клинических исследованиях (1–100 мкг/мл). Средний кажущийся объем распределения в равновесном состоянии после перорального применения составлял примерно 70 л, что указывает на умеренное распределение пирфенидона в тканях.

Метаболизм

В ходе исследования метаболизма in vitro с печеночными микросомами было выявлено, что примерно 70–80% пирфенидона метаболизируется преимущественно посредством изофермента CYP1A2 с меньшим участием других изоферментов CYP, включая изоферменты CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1. Исследования in vitro и in vivo к настоящему времени не выявили какой‑либо активности основного метаболита (5‑карбокси-пирфенидон) даже при применении доз и концентраций, превышавших таковые, связанные с активностью самого пирфенидона.

Выведение

Клиренс пирфенидона при пероральном применении умеренно насыщаемый. В исследовании по подбору диапазона многократных доз у здоровых добровольцев старшего возраста (дозы от 267 мг до 1335 мг 3 раза в день) средний клиренс снижался примерно на 25% при использовании дозы выше 801 мг 3 раза в день. После применения однократной дозы пирфенидона здоровым добровольцам старшего возраста средний кажущийся терминальный период полувыведения составлял примерно 2,4 часа. Примерно 80% пирфенидона, применяемого перорально, выделяется почками в течение последующих 24 часов. Наибольшее количество пирфенидона выделяется в виде метаболита 5‑карбокси-пирфенидона (>95% от выделенного), менее 1% пирфенидона выделяется почками в неизмененном виде.

Фармакокинетика у особых групп пациентов

Нарушение функции печени

В ходе изучения фармакокинетики пирфенидона и метаболита 5‑карбокси-пирфенидона у пациентов с умеренным нарушением функций печени (класс B по шкале Чайлд-Пью) и без нарушения функции печени было отмечено среднее повышение экспозиции пирфенидона на 60% после применения однократной дозы 801 мг пирфенидона (3 × 267 мг) у пациентов с умеренным нарушением функций печени. Пирфенидон следует использовать с осторожностью у пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени и тщательно наблюдать за признаками токсичности у пациентов, особенно, при одновременном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Нарушение функции почек

У пациентов с нарушением функции почек от легкой до тяжелой степени тяжести не обнаружено клинически значимых различий фармакокинетики пирфенидона (по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек). Исходный препарат преимущественно метаболизировался до 5‑карбокси-пирфенидона. AUC_0–∞ 5‑карбокси-пирфенидона была значительно выше у пациентов с умеренным нарушение функции почек (p = 0,009) и тяжелым нарушением функции почек (p <0,0001) по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Воздействие 5‑карбокси-пирфенидона увеличивается в 3,5 и более раза у пациентов с умеренным нарушением функции почек.

Клинически фармакодинамическая активность метаболита у пациентов с умеренными нарушениями функции почек не может быть исключена.

У пациентов с легким нарушением функции почек, получающих пирфенидон, коррекция дозы не требуется. Пирфенидон не следует применять у пациентов с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина (КК) <30 мл/мин) и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа.

Механизм действия

Механизм действия пирфенидона до конца не установлен. Однако существующие данные указывают на то, что пирфенидон проявляет антифиброзирующие и противовоспалительные свойства во множестве систем in vitro и в животных моделях легочного фиброза (фиброз, индуцированный блеомицином и трансплантацией).

Идиопатический легочный фиброз (ИЛФ) — это хроническое фиброзирующее и воспалительное заболевание легких, вызванное синтезом и высвобождением провоспалительных цитокинов, включая фактор некроза опухоли альфа (ФНО‑α) и интерлейкин-1‑бета (ИЛ‑1β).

Доказано, что пирфенидон способен снижать накопление воспалительных клеток в ответ на различные стимулы.

Пирфенидон ослабляет пролиферацию фибробластов, продукцию связанных с фиброзом белков и цитокинов и повышает биосинтез и накопление интерстициального матрикса в ответ на цитокиновые факторы роста, такие как трансформирующий фактор роста бета (ТФРβ) и фактор роста тромбоцитов (ФРТ).

Клиническая эффективность

Клиническая эффективность пирфенидона изучалась в трех международных многоцентровых, рандомизированных, двойных слепых, плацебо-контролируемых исследованиях 3‑й фазы у пациентов с ИЛФ.

В 2‑х исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) пирфенидон применялся в режиме 3 раза в день (2403 мг/сутки) в течение минимум 72 недель. Исследования были почти идентичны по дизайну за несколькими исключениями, включая группу, получающую промежуточную дозу (1197 мг/сутки, исследование PIPF 004). Первичной конечной точкой в обоих исследованиях было изменение форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) от исходного уровня до 72‑й недели в процентах.

В первом исследовании (PIPF 004) процентное снижение расчетной форсированной жизненной емкости легких (ФЖЕЛ) (порог, показательный для риска смертности при ИЛФ) от исходного уровня до 72‑й недели лечения было значимо меньше у пациентов, получающих пирфенидон (N = 174) по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N = 174; p = 0,001).

Во втором исследовании (PIPF 006) у пациентов, получавших терапию пирфенидоном, снижалось процентное уменьшение расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 24‑й недели (р <0,001), до 36‑й недели (p = 0,011) и 48‑й недели (p = 0,005).

На 72‑й неделе уменьшение ФЖЕЛ ≥10% наблюдалось у 20% и 23% пациентов, получающих пирфенидон, и у 35% и 27% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследование, соответственно). Уменьшение дистанции в тесте с 6‑минутной ходьбой от исходного уровня до 72‑й недели было значимо ниже по сравнению с плацебо (дистанция сократилась ≥50 м у 37% и 33% пациентов, получающих пирфенидон (первое и второе исследование, соответственно), по сравнению с 47% пациентов, получающих плацебо (первое и второе исследования)).

В объединенном анализе выживаемости в двух исследованиях (PIPF 004 и PIPF 006) показатель смертности в группе терапии пирфенидоном в дозе 2403 мг/сутки составил 7,8% по сравнению с 9,8% в группе плацебо (отношение рисков (HR) 0,77 (95%‑й доверительный интервал (ДИ), 0,47–1,28)).

В третьем исследовании (PIPF 016) пирфенидон в дозе 2403 мг/сутки сравнивали с плацебо в режиме 3 раза в день в течение 52‑х недель. Снижение в процентах расчетной ФЖЕЛ от исходного уровня до 52‑й недели терапии (первичная конечная точка) было значительно меньше у пациентов, получающих пирфенидон (N = 278), по сравнению с пациентами, получающими плацебо (N = 277; p <0,000001). На 52‑й неделе уменьшение от исходного уровня расчетной ФЖЕЛ в процентах ≥10% или летальный исход наблюдались у 17% пациентов, получающих пирфенидон, по сравнению с 32% пациентов, получающих плацебо. Уменьшение пройденного расстояния в тесте с 6‑минутной ходьбой от исходного уровня до 52‑й недели было значительно меньше у пациентов, получающих пирфенидон, по сравнению с пациентами, получающими плацебо (26% пациентов, получающих пирфенидон, продемонстрировали уменьшение ≥50 м по сравнению с 36% пациентов, получающих плацебо).

В заранее определенном объединенном анализе всех трех исследований на 12‑м месяце смертность от всех причин была значимо ниже в группе терапии пирфенидоном 2403 мг/сутки (3,5%, 22 из 623 пациентов) по сравнению с плацебо (6,7%, 42 из 624 пациентов), т. е. риск смертности от всех причин снизился на 48% в течение первых 12 месяцев (HR 0,52 (95%‑й ДИ, 0,31–0,87), p = 0,0107, логарифмический ранговый критерий).

Доклинические данные по безопасности

Анализ доклинических данных профиля безопасности, проведенный на основании стандартных исследований фармакологии безопасности, токсичности при введении повторных доз, генотоксичности и канцерогенного потенциала, не выявил опасности для пациентов.

Канцерогенность

Значимых для пациентов изменений не выявлено.

Мутагенность

Пирфенидон не продемонстрировал признаков мутагенной или генотоксической активности в стандартной группе тестов и не проявил мутагенности в тестах с ультрафиолетом (УФ). При тестировании под действием УФ пирфенидон оказывал фотокластогенный эффект в клетках легких китайского хомячка.

Нарушение фертильности

У животных передача пирфенидона и/или его метаболитов осуществляется через плаценту с возможностью накопления в амниотической жидкости. При высоких дозах (≥450 мг/кг/сутки) у крыс удлинялся эстральный цикл, отмечалась высокая частота нерегулярных циклов; при высоких дозах (≥1000 мг/кг/сутки) удлинялась гестация, и снижалась жизнеспособность плода. В ходе исследований у лактирующих крыс было выявлено, что пирфенидон и его метаболиты выделяются с молоком и могут в нем накапливаться.

Тератогенность

Исследования токсичности в отношении репродуктивной системы не показали нежелательного влияния на фертильность самцов и самок или постнатальное развитие потомства крыс. Доказательства тератогенности у крыс (1000 мг/кг/сутки) или кроликов (300 мг/кг/сутки) отсутствуют.

Прочее

Фототоксичность и зуд отмечены у морских свинок после введения внутрь пирфенидона и при воздействии ультрафиолетовых лучей спектра A и B (УФA/УФB). Тяжесть фототоксических повреждений была минимизирована с помощью солнцезащитных средств.

Идиопатический легочный фиброз у взрослых.

–        Гиперчувствительность к пирфенидону или любому компоненту препарата.

–        Ангионевротический отек после применения пирфенидона в анамнезе.

–        Одновременное применение флувоксамина (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

–        Тяжелое нарушение функции почек (КК <30 мл/мин).

–        Терминальная стадия болезни почек, требующая диализа.

–        Тяжелые нарушения функции печени.

–        Терминальная стадия болезни печени.

–        Курение.

–        Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1A2.

–        Беременность и период грудного вскармливания.

–        Детский возраст до 18 лет.

С осторожностью

–        Легкое и умеренное нарушение функций печени (класс A и B по шкале Чайлд-Пью).

–        Одновременное применение ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день.

–        Одновременное применение умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2.

–        Умеренное нарушение функции почек (КК 30–50 мл/мин).

Отсутствуют данные о применении пирфенидона у беременных женщин.

У животных происходит передача пирфенидона и/или его метаболитов через плаценту с возможным накоплением пирфенидона и/или его метаболитов в амниотической жидкости. При введении высоких доз препарата (≥1000 мг/кг/сутки) у крыс продлевается гестация и снижается жизнеспособность плода. Необходимо избегать применения препарата во время беременности.

Фертильность

В ходе доклинических исследований нежелательных эффектов на фертильность не наблюдалось (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Период грудного вскармливания

Неизвестно, выделяется ли пирфенидон или его метаболиты с грудным молоком.

Доступные фармакокинетические данные у животных показали экскрецию пирфенидона и/или его метаболитов с грудным молоком и возможность накопления пирфенидона и/или метаболитов в молоке (см. раздел «Фармакологические свойства»). Нельзя исключить риск для грудных детей.

Решение о прекращении грудного вскармливания или назначении пирфенидона должно приниматься с учетом преимущества грудного вскармливания для ребенка и пользы терапии препаратом для матери.

Капсулы препарата ПИРФАСПЕК^® следует принимать во время еды (для уменьшения чувства тошноты и головокружения), проглатывая целиком и запивая водой (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакологические свойства»).

Стандартный режим дозирования

Взрослые

Рекомендованная суточная доза препарата ПИРФАСПЕК^® для пациентов с ИЛФ: 3 капсулы по 267 мг (всего 801 мг) 3 раза в день с пищей (всего 2403 мг/сутки).

В начале терапии дозу препарата следует постепенно увеличивать до рекомендованной суточной дозы 2403 мг/сутки (9 капсул) в течение 14 дней следующим образом:

–        Дни 1–7: одна капсула (267 мг) 3 раза в день (801 мг/сутки).

–        Дни 8–14: две капсулы (всего 534 мг) 3 раза в день (1602 мг/сутки).

–        День 15 и далее: три капсулы (всего 801 мг) 3 раза в день (2403 мг/сутки).

Не рекомендуется применять препарат в дозе более 2403 мг/сутки (см. раздел «Передозировка»).

Пациенты, пропустившие подряд 14 или более дней терапии препаратом ПИРФАСПЕК^®, должны повторно начинать терапию с исходной 2‑недельной титрации до рекомендованной суточной дозы.

При прерывании менее чем на 14 дней подряд терапию можно возобновить в предыдущей рекомендованной суточной дозе.

Коррекция дозы

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Пациентам с непереносимостью терапии вследствие нежелательных явлений со стороны желудочно-кишечного тракта необходимо напомнить о необходимости принимать препарат с пищей.

При сохранении данных симптомов дозу препарата ПИРФАСПЕК^® можно снизить до 267 мг–534 мг (1–2 капсулы) 2–3 раза в день с пищей с повторным повышением до рекомендованной суточной дозы в зависимости от переносимости.

В случае если данные симптомы сохраняются, рекомендуется прервать лечение на 1–2 недели до разрешения симптомов.

Реакции фоточувствительности или сыпь

Пациентам с легкими или умеренными реакциями фоточувствительности либо с сыпью следует напомнить о необходимости использовать солнцезащитные средства и избегать пребывания на солнце (см. раздел «Особые указания»). Дозу препарата ПИРФАСПЕК^® можно снизить до 801 мг/сутки (1 капсула 267 мг 3 раза в день). Если сыпь сохраняется более 7 дней, терапию препаратом ПИРФАСПЕК^® следует прервать на 15 дней с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной, руководствуясь указанными выше рекомендациями.

Пациентам с тяжелыми реакциями фоточувствительности или сыпью необходимо прервать прием препарата и обратиться за медицинской помощью (см. раздел «Особые указания»). После разрешения сыпи препарат ПИРФАСПЕК^® можно применять снова с повторным повышением дозы до рекомендованной суточной по решению врача.

Нарушения со стороны печени

При повышении активности «печеночных» аминотрансфераз (АЛТ, АСТ) от >3 до <5 × ВГН (верхняя граница нормы) без повышения уровня билирубина после начала терапии препаратом ПИРФАСПЕК^® следует исключить другие причины и тщательно наблюдать за пациентом. Следует рассмотреть возможность отмены сопутствующих препаратов, которые могли стать причиной развития токсичности со стороны печени. В случае клинической необходимости дозу препарата ПИРФАСПЕК^® следует снизить или прервать терапию. Как только «печеночные» тесты нормализуются, дозу препарата ПИРФАСПЕК^® можно повторно повышать до рекомендованной суточной дозы с учетом переносимости.

При повышении активности аминотрансфераз от >3 до <5 × ВГН (верхняя граница нормы) в сочетании с гипербилирубинемией или клиническими признаками или симптомами поражения печени, а также при повышении активности аминотрансфераз ≥5 × ВГН терапию препаратом ПИРФАСПЕК^® следует отменить и повторно не возобновлять.

Дозирование в особых случаях

Дети

Эффективность и безопасность применения пирфенидона у детей не установлены.

Пациенты пожилого и старческого возраста

Пациентам в возрасте 65 лет и старше коррекции дозы не требуется (см. раздел «Фармакологические свойства»).

Нарушение функции печени

Пациентам с легким и умеренным нарушением функции печени (т. е. класс A и B по шкале Чайлд-Пью) коррекции дозы не требуется. Однако, поскольку у некоторых пациентов с легким и умеренным нарушением функции печени концентрация пирфенидона в плазме может повышаться, следует соблюдать осторожность при лечении препаратом ПИРФАСПЕК^® в данной популяции. За пациентами следует тщательно наблюдать на предмет появления признаков токсичности, особенно, при совместном приеме ингибиторов изофермента CYP1A2 (см. разделы «Взаимодействие с другими лекарственными средствами» и «Фармакологические свойства»). Применение пирфенидона у пациентов с тяжелым нарушением функции печени или терминальной печеночной недостаточностью не изучалось, и препарат не рекомендуется использовать при таких состояниях (см. разделы «Особые указания» и «Фармакологические свойства»). В ходе лечения необходимо мониторировать функцию печени, при повышении активности «печеночных» ферментов может потребоваться коррекция дозы (см. разделы «Особые указания», «Способ применения и дозы» и «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Нарушение функции почек

Пациентам с легким нарушением функции почек коррекция дозы не требуется. Терапию пирфенидоном следует проводить с осторожностью у пациентов с умеренным нарушением функции почек (клиренс креатинина 30–50 мл/мин). Не следует проводить терапию пирфенидоном пациентам с тяжелым нарушением функции почек (клиренс креатинина <30 мл/мин) и с терминальной стадией болезни почек, требующей диализа (см. раздел «Фармакологические свойства», подраздел «Фармакокинетика у особых групп пациентов»).

Резюме профиля безопасности

Наиболее частыми нежелательными реакциями в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сутки по сравнению с плацебо были соответственно: тошнота (32,4% и 12,2%), сыпь (26,2% и 7,7%), диарея (18,8% и 14,4%), утомляемость (18,5% и 10,4%), диспепсия (16,1% и 5,0%), снижение аппетита (20,7% и 8,0%), головная боль (10,1% и 7,7%) и реакции фоточувствительности (9,3% и 1,1%).

Табличный перечень нежелательных реакций

В Таблице 1 представлены нежелательные лекарственные реакции с частотой возникновения ≥2%, отмеченные в ходе клинических исследований пирфенидона в дозе 2403 мг/сутки и в ходе пострегистрационного наблюдения.

Для описания частоты нежелательных реакций используются следующие категории:

–        очень часто (≥1/10);

–        часто (≥1/100 и <1/10);

–        нечасто (≥1/1000 и <1/100);

–        редко (≥1/10000 и <1/1000);

–        очень редко (<1/10000, включая отдельные случаи), частота неизвестна (невозможно оценить на основе имеющихся данных). Нежелательные реакции представлены в порядке убывания их серьезности.

Таблица 1.

¹ Нежелательные явления, выявленные в ходе пострегистрационного наблюдения.

² Случаи тяжелого лекарственного поражения печени, включая случаи с летальным исходом были идентифицированы при пострегистрационном наблюдении (см. разделы «Противопоказания» и «Особые указания»).

Описание отдельных нежелательных реакций

Снижение аппетита

В ходе опорных клинических исследований, случаи снижения аппетита легко поддавались контрою и в целом не приводили к значительным последствиям. Нечасто случаи снижения аппетита сопровождались значительным снижением массы тела и требовали медицинского вмешательства.

Примерно 70–80% пирфенидона первично метаболизируется посредством изофермента CYP1A2 с небольшим участием других изоферментов CYP, включая CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1.

Следует избегать употребления грейпфрутового сока во время терапии пирфенидоном, так как он является ингибитором CYP1A2.

Флувоксамин и ингибиторы изофермента CYP1A2

Совместное применение пирфенидона и флувоксамина (мощный ингибитор изофермента CYP1A2 с угнетающим влиянием на другие изоферменты CYP (CYP2C9, 2C19 и 2D6)) приводило к 4‑кратному увеличению экспозиции пирфенидона у некурящих пациентов. Препарат ПИРФАСПЕК^® противопоказан пациентам при сопутствующем применении флувоксамина (см. раздел «Противопоказания»), Лечение флувоксамином необходимо прекратить до начала терапии препаратом ПИРФАСПЕК^® и не принимать флувоксамин во время терапии препаратом ПИРФАСПЕК^® вследствие снижения клиренса пирфенидона.

Мощные и селективные ингибиторы изофермента CYP1A2 способны увеличивать экспозицию пирфенидона примерно в 2–4 раза (данные получены при экстраполяции результатов исследования in vitro в условия in vivo). При невозможности избежать совместного применения препарата ПИРФАСПЕК^® с мощными и селективными ингибиторами изофермента CYP1A2, дозу препарата ПИРФАСПЕК^® следует снизить до 801 мг/сутки (одна капсула 267 мг три раза в день). Следует проводить тщательное наблюдение за пациентами для выявления нежелательных реакций, связанных с терапией препаратом ПИРФАСПЕК^®. При необходимости следует отменить терапию препаратом ПИРФАСПЕК^® (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Особые указания»).

Одновременное применение препарата ПИРФАСПЕК^® и ципрофлоксацина (умеренного и селективного ингибитора изофермента CYP1A2) в дозе 750 мг приводило к повышению экспозиции пирфенидона на 81%. При невозможности избежать применения ципрофлоксацина в дозе 750 мг 2 раза в день, доза препарата ПИРФАСПЕК^® должна быть снижена до 1602 мг в сутки (две капсулы по 267 мг (всего 534 мг) три раза в день). Следует проявлять осторожность при одновременном применении препарата ПИРФАСПЕК^® и ципрофлоксацина в дозе 250 мг или 500 мг 1 или 2 раза в день, а также при одновременном применении препарата ПИРФАСПЕК^® и умеренных ингибиторов изофермента CYP1A2 (например, амиодарон, пропафенон).

Не следует применять препарат ПИРФАСПЕК^® с препаратами/комбинациями препаратов, являющихся умеренными или мощными ингибиторами как изофермента CYP1A2, так и одного или нескольких других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (т. е. CYP2C9, 2C19, 2D6 и 2E1).

Следует проявлять особую осторожность при одновременном применении ингибиторов изофермента CYP1A2 в комбинации с ингибиторами одного или более изоферментов CYP, вовлеченных в метаболизм пирфенидона (таких как CYP2C9 (например, амиодарон, флуконазол), 2C19 (например, хлорамфеникол) и 2D6 (например, флуоксетин, пароксетин)).

Курение и индукторы изофермента CYP1A2

Экспозиция пирфенидона у курящих пациентов (индуктор изофермента CYP1A2) составила 50% от таковой у не курящих пациентов.

Курение способно усиливать выработку «печеночных» ферментов, тем самым повышая клиренс и снижая экспозицию пирфенидона. Следует избегать сопутствующего применения мощных индукторов изофермента CYP1A2, в том числе курения, в ходе терапии пирфенидоном, исходя из зарегистрированного взаимодействия с курением и его потенциала индуцировать изофермент CYP1A2. Пациентам необходимо рекомендовать прекратить прием мощных индукторов изофермента CYP1A2 и прекратить курение до и во время лечения пирфенидоном.

Сопутствующая терапия умеренными индукторами изофермента CYP1A2 (например, омепразолом) может теоретически привести к снижению концентрации пирфенидона в плазме крови.

Одновременное применение мощных индукторов изофермента CYP1A2 и других изоферментов CYP, участвующих в метаболизме пирфенидона (например, рифампицина), может привести к значительному снижению концентрации пирфенидона в плазме крови. Следует избегать одновременного применения данных лекарственных препаратов.

Клинический опыт, связанный с передозировкой, ограничен.

При применении многократных доз пирфенидона у здоровых взрослых добровольцев (12‑дневный период увеличения дозы, максимальная суммарная доза 4806 мг/сутки) наблюдавшиеся нежелательные реакции были легкой степени тяжести, носили транзиторный характер и соответствовали наиболее частым нежелательным реакциям на пирфенидон.

В случае предполагаемой передозировки следует оказать симптоматическую помощь, включая наблюдение за показателями жизненно важных функций, и тщательное наблюдение за клиническим состоянием пациента.

Функция печени

Лекарственное поражение печени в виде транзиторных и бессимптомных повышений активности аминотрансфераз часто отмечалось у пациентов, получающих терапию пирфенидоном. При пострегистрационном наблюдении данные повышения нечасто сопровождались одновременным повышением уровня билирубина и тяжелыми клиническими последствиями, включая отдельные случаи с летальным исходом. Функциональные «печеночные» тесты (АЛТ, АСТ и билирубин) следует проводить до начала терапии препаратом ПИРФАСПЕК^®, затем с интервалами один раз в месяц в первые 6 месяцев и далее с интервалами один раз в три месяца. Следует незамедлительно проводить функциональные «печеночные» тесты у пациентов с симптомами поражения печени, включая утомляемость, анорексию, дискомфорт в правом верхнем сегменте живота, потемнение мочи и желтуху. В случае значительного повышения активности аминотрансфераз или клинических признаков и симптомов поражения печени дозу препарата ПИРФАСПЕК^® следует скорректировать или отменить лечение. У пациентов с подтвержденным повышением активности АЛТ, АСТ или уровня билирубина в ходе лечения может потребоваться изменение дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Учитывая возможность увеличения экспозиции пирфенидона, следует соблюдать осторожность при применении препарата ПИРФАСПЕК^® у пациентов с легким или умеренным нарушением функции печени (классы A и B по Чайлд-Пью) в анамнезе. Следует тщательно мониторировать пациентов на предмет наличия признаков токсичности, особенно, если они одновременно принимают ингибитор изофермента CYP1A2. Данные о применении пирфенидона у пациентов с тяжелым нарушением функции печени отсутствуют. Применение препарата у данной группы пациентов не рекомендуется.

Реакции фоточувствительности и сыпь

Следует избегать или минимизировать воздействие прямого солнечного света (включая лампы солнечного света) во время терапии препаратом ПИРФАСПЕК^®. Следует проинформировать пациентов о необходимости применения эффективных солнцезащитных средств днем, использования одежды, защищающей от солнечного воздействия и избегать других лекарственных средств, вызывающих фоточувствительность. Следует проинформировать пациентов о необходимости сообщать лечащему врачу о симптомах реакций фоточувствительности или сыпи. При возникновении реакций фоточувствительности или сыпи может потребоваться коррекция дозы или временная отмена терапии (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Ангионевротический отек (отек Квинке)/ Анафилактический шок

По данным пострегистрационного наблюдения у ряда пациентов в ходе лечения пирфенидоном наблюдались случаи отека Квинке, симптомы которого включали отеки лица, губ и/или языка, сопровождающиеся затруднением дыхания и хрипами. Имеются также сообщения об анафилактических реакциях.

Таким образом, пациенты с симптомами отека Квинке или тяжелыми анафилактическими реакциями должны немедленно прекратить лечение препаратом ПИРФАСПЕК^®. Купирование отека Квинке и терапия тяжелых аллергических состояний осуществляется в соответствии с клиническими рекомендациями.

Препарат ПИРФАСПЕК^® не должен применяться пациентами со сведениями об отеке Квинке или явлениях гиперчувствительности при применении препарата ПИРФАСПЕК^® в анамнезе.

Головокружение

Имеются сообщения о развитии головокружения в ходе лечения пирфенидоном. Следовательно, пациент должен быть осведомлен о том, что у него возможна такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений.

В ходе клинических исследований у большинства пациентов были отмечены эпизоды головокружений, которые исчезали в среднем к 22 дню терапии. В случае, если эпизоды головокружения не прекращаются или их течение становится более тяжелым, необходимо пересмотреть режим дозирования препарата или прекратить его применение.

Утомляемость

Имеются сообщения о повышенной утомляемости в ходе применения пирфенидона. Пациент должен быть осведомлен о том, что у него возможна такая реакция на препарат, до выполнения работ, требующих концентрации внимания и хорошей координации движений.

Потеря массы тела

Имеются сообщения о снижении массы тела в ходе терапии пирфенидоном.

Необходимо тщательно контролировать массу тела пациентов, проходящих терапию пирфенидоном, и увеличивать калорийность рациона в случае, если снижение массы тела приобретает клиническое значение.

Инструкции по уничтожению неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности

Попадание лекарственного препарата ПИРФЕНИДОН^® в окружающую среду должно быть сведено к минимуму. Не следует утилизировать препарат с помощью сточных вод или вместе с бытовыми отходами. Уничтожение неиспользованного препарата или препарата с истекшим сроком годности должно проводиться в соответствии с локальными требованиями.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Препарат ПИРФАСПЕК^® может вызывать головокружение и утомляемость, что может оказать умеренное влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами, поэтому при появлении указанных симптомов пациенты должны соблюдать осторожность при управлении транспортными средствами и механизмами.

Капсулы, 267 мг.

По 270 капсул в банку из полиэтилена высокой плотности (HDPE) белого цвета с завинчивающейся крышкой из полипропилена с защитой от вскрытия детьми и контролем первого вскрытия.

Банку вместе с инструкцией по применению помещают в картонную пачку. На клапана пачки наносят этикетки контроля первого вскрытия из пленки полиэтиленовой.

Отпускают по рецепту.

При температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Владелец регистрационного удостоверения/ Производитель/ Организация, принимающая претензии потребителя

ООО «Аспектус фарма», Россия

142717, Московская обл., Ленинский муниципальный район, с. п. Развилковское, пос. Развилка, тер. Квартал 1, владение 9.

https://aspectus-pharma.ru

Телефон: +7 (495) 660-94-76, +7 (916) 205-06-04.