Сцембликс

Содержание

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Дозировка 20 мг: круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, бледно-желтого цвета, без риски, с гравировкой «20» на одной стороне и логотипом «Novartis» на другой.

Дозировка 40 мг: круглые, двояковыпуклые, со скошенными краями, от бледно-фиолетового цвета до белого с фиолетовым оттенком, без риски, с гравировкой «40» на одной стороне и логотипом «Novartis» на другой.

Фармакологическое действие

Механизм действия

Асциминиб является мощным пероральным ингибитором тирозинкиназы ABL/BCR-ABL1. Асциминиб ингибирует киназную активность ABL1 гибридного белка BCR-ABL1, специфически воздействуя на миристоильный карман ABL.

Фармакодинамические эффекты

В условиях in vitro асциминиб подавляет тирозинкиназную активность ABL1 при средних значениях IC₅₀ <3 нмоль. В опухолевых клетках, полученных от пациентов, асциминиб специфически подавляет пролиферацию клеток, содержащих BCR-ABL1, при значениях IC₅₀ от 1 до 25 нмоль. В клетках, экспрессирующих дикий ген BCR-ABL1 или мутацию T315I, асциминиб подавляет рост клеток при средних значениях IC₅₀ (0,61±0,21) и (7,64±3,22) нмоль соответственно.

В мышиных моделях ксенотрансплантата ХМЛ асциминиб дозозависимым образом подавлял рост опухолей, содержащих либо дикий тип гена, либо мутацию T315I BCR-ABL1, при этом регрессия опухоли отмечалась при дозах выше 7,5 или 30 мг/кг 2 раза в сутки соответственно.

Влияние на электрофизиологию сердца. Применение препарата Сцембликс связано с зависимым от экспозиции удлинением интервала QT. Корреляцию между концентрацией асциминиба и предполагаемым максимальным средним изменением интервала QT от исходного уровня с коррекцией по формуле Фредерика (ΔQTcF) оценивали у 239 пациентов с Ph+ ХМЛ или Ph+ острым лимфобластным лейкозом (ОЛЛ), получавших препарат Сцембликс в дозах от 10 до 280 мг 2 раза в сутки и от 80 до 200 мг 1 раз в сутки. Расчетное среднее значение ΔQTcF составило 3,35 мс (верхняя граница 90% ДИ: 4,43 мс) при применении препарата Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза в сутки, 3,64 мс (верхняя граница 90% ДИ: 4,68 мс) в дозе 80 мг 1 раз в сутки и 5,37 мс (верхняя граница 90% ДИ: 6,77 мс) в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Клиническая эффективность и безопасность

Ph+ ХМЛ в хронической фазе (ХФ). Клиническая эффективность и безопасность применения препарата Сцембликс у пациентов с положительным по филадельфийской хромосоме миелоидным лейкозом в хронической фазе (Ph+ ХМЛ-ХФ), ранее получавших 2 или более ингибитора тирозинкиназы, были продемонстрированы в многоцентровом рандомизированном исследовании с активным контролем и открытом исследовании III фазы ASCEMBL.

В этом исследовании в общей сложности 233 пациента были рандомизированы в соотношении 2:1 со стратификацией на основании статуса большого цитогенетического ответа (БЦО) на исходном уровне для получения либо препарата Сцембликс 40 мг 2 раза в сутки (N=157), либо бозутиниба в дозе 500 мг 1 раз в сутки (N=76). Пациенты продолжали лечение до развития неприемлемой токсичности или регистрации терапевтической неудачи.

В популяции пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ 51,5% были женщины, а 48,5% мужчины; медиана возраста составила 52 года (диапазон: от 19 до 83 лет). Из 233 пациентов 18,9% были в возрасте 65 лет и старше, а 2,6% — в возрасте 75 лет и старше. Пациенты принадлежали к европеоидной расе (74,7%), монголоидной расе (14,2%) и негроидной расе (4,3%). Из 233 пациентов у 80,7% и 18% общее состояние по шкале Восточной объединенной группы онкологов (ECOG) было 0 или 1 соответственно. Пациенты, которые ранее получили 2, 3, 4, 5 или более линий предшествующей терапии ингибиторами тирозинкиназы (ИТК), составляли 48,1; 31,3; 14,6 и 6% соответственно. Медиана продолжительности лечения составила 67 недель (диапазон: от 0,1 до 162 недель) у пациентов, получавших препарат Сцембликс, и 30 недель (диапазон: от 1 до 149 недель) у пациентов, получавших бозутиниб.

Первичной конечной точкой исследования была частота большого молекулярного ответа (БМО) через 24 недель, определяемого как соотношение BCR-ABL1 ≤0,1% по международной шкале (IS). Вторичной конечной точкой была частота полного цитогенетического ответа (ПЦО) через 24 недель, определяемого как отсутствие метафаз в костном мозге при оценке по меньшей мере 20 метафаз.

Основные результаты оценки эффективности в исследовании ASCEMBL резюмированы в таблице 1.

Таблица 1

Результаты оценки эффективности у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ, ранее получавших 2 или более ингибиторов тирозинкиназы (ASCEMBL)

¹ При коррекции на основании статуса БЦО на исходном уровне.

² Двусторонний тест Кохрана-Мантеля-Гензеля со стратификацией на основании статуса БЦО на исходном уровне.

³ Анализ ПЦО, основанный на данных пациентов с отсутствием ПЦО на исходном уровне.

⁴ Номинальное значение р.

Согласно результатам анализа «экспозиция-ответ», прогнозируемая частота БМО через 24 недели в группе применения препарата Сцембликс в дозе 80 мг 1 раз в сутки была сопоставима с частотой БМО через 24 недели в исследовании ASCEMBL при использовании препарата Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза в сутки.

В исследовании ASCEMBL у 12,7% пациентов, получавших препарат Сцембликс, и у 13,2% пациентов, получавших бозутиниб, на исходном уровне определялась 1 или несколько мутаций BCR-ABL1.

БМО через 24 недели был достигнут у 35,3 и 24,8% пациентов, получавших препарат Сцембликс, с наличием или отсутствием какой-либо мутации в гене BCR-ABL1 на исходном уровне соответственно.

БМО через 24 недели был достигнут у 25 и 11,1% пациентов, получавших бозутиниб, с наличием или отсутствием какой-либо мутации на исходном уровне соответственно.

Частота БМО на неделе 24 у пациентов, у которых рандомизированная терапия являлась третьей, четвертой, пятой или последующей линией применения ИТК, составила 29,3; 25 и 16,1% в группе препарата Сцембликс и 20; 13,8 и 0% у пациентов в группе бозутиниба соответственно.

Частота БМО на неделе 48 составила 29,3% (95% ДИ: 22,32; 37,08) у пациентов, получавших препарат Сцембликс, и 13,2% (95% ДИ: 6,49; 22,87) у пациентов, получавших бозутиниб.

Согласно оценке Каплана-Мейера, доля пациентов группы препарата Сцембликс, у которых БМО сохранялся в течение не менее 48 недель, составила 96,1% (95% ДИ: 85,4; 99).

Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I. Клиническую эффективность и безопасность препарата Сцембликс у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I оценивали в многоцентровом открытом исследовании I фазы первого применения у человека X2101.

В этом исследовании в общей сложности 185 пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с наличием (N=115) или отсутствием (N=70) мутации T315I получали препарат Сцембликс в дозах от 10 до 200 мг два раза в сутки или от 80 до 200 мг один раз в сутки. Среди них 48 пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I получали препарат Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Пациенты продолжали лечение до развития неприемлемой токсичности или регистрации терапевтической неудачи.

В популяции пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I, которые получали препарат Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки, 77,1% были мужчины, а 22,9% женщины; медиана возраста составляла 56,5 года (диапазон: от 26 до 86 лет). Из 48 пациентов 33,3% были в возрасте 65 лет и старше, а 8,3% — в возрасте 75 лет и старше. Пациенты принадлежали к европеоидной расе (47,9%), монголоидной расе (25%) и негроидной расе (2,1%). У 75 и 25% пациентов общее состояние по шкале ECOG было 0 или 1 соответственно. Пациенты, которые ранее получили 1, 2, 3, 4 и 5 или более линий предшествующей терапии ИТК, составляли 16,7; 31,3; 35,4; 14,6 и 2,1% соответственно. Медиана продолжительности лечения составила 108 недель (диапазон: от 2 до 215 недель).

БМО на неделе 24 был достигнут у 42,2% подлежащих оценке пациентов (N=45), которые получали препарат Сцембликс (95% ДИ: 27,7–57,8%).

Данные доклинической безопасности

Асциминиб оценивали в исследованиях фармакологической безопасности, токсичности многократных доз, генотоксичности, репродуктивной токсичности и фототоксичности.

Фармакологическая безопасность. В исследованиях фармакологической безопасности асциминиб в дозах до 600 мг/кг/сут не оказывал влияния на центральную нервную и дыхательную системы у крыс.

В исследовании in vitro асциминиб подавлял ген, кодирующий α-субъединицу калиевого канала человека (hERG), при значениях IC₅₀, равных 11,4 мкмоль. Это значение отражается в клиническом запасе безопасности, по меньшей мере в 200, 100 или 30 раз превышающем C_max свободного асциминиба у пациентов при применении препарата в дозах 40 мг 2 раза в сутки, 80 мг 1 раз в сутки или 200 мг 2 раза в сутки соответственно.

Умеренные сердечно-сосудистые эффекты (учащение пульса, снижение сАД, снижение среднего АД и снижение пульсового АД) наблюдались в исследованиях кардиологической безопасности у 32 собак in vivo. Удлинения QTc у собак не отмечалось вплоть до максимальной экспозиции свободного асциминиба 6,3 мкмоль/л.

Токсичность многократных доз. В исследования токсичности многократных доз поджелудочная железа, печень, кроветворная система, надпочечники и ЖКТ были идентифицированы как органы-мишени асциминиба.

Эффекты со стороны поджелудочной железы (повышение уровня амилазы и липазы в сыворотке крови, поражение ацинарных клеток) наблюдались у собак при значениях AUC, не превышающих таковых у пациентов, получавших препарат в дозах 40 мг 2 раза в сутки, 80 мг 1 раз в сутки или 200 мг 2 раза в сутки. Наблюдалась тенденция к разрешению эффектов.

Повышение уровня печеночных ферментов и/или билирубина наблюдалось у крыс, собак и обезьян. Гистопатологические изменения печени (центродолевая гипертрофия гепатоцитов, небольшая гиперплазия желчных протоков, усиление некроза отдельных гепатоцитов и диффузная гепатоцеллюлярная гипертрофия) были отмечены у крыс и обезьян. Эти изменения происходили при значениях AUC, эквивалентных (крысы) или в 8–18 раз превышающих (собаки и обезьяны) таковые у пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг 2 раза в сутки или 80 мг 1 раз в сутки. Значение AUC было ниже (крысы), эквивалентно (собаки) или примерно в 2 раза выше (обезьяны) экспозиции у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Эти изменения были полностью обратимыми.

У всех видов влияние на систему кроветворения (снижение количества эритроцитов, увеличение пигментации селезенки или костного мозга и повышение количества ретикулоцитов) соответствовало легкой регенеративной внесосудистой гемолитической анемии. Эти изменения происходили при значениях AUC, эквивалентных (крысы) или в 10–14 раз превышающих (собаки и обезьяны) таковые у пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг 2 раза в сутки или 80 мг 1 раз в сутки. Значение AUC было ниже (крысы), эквивалентным (собаки) или примерно в 2 раза выше (обезьяны) экспозиции у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Эти изменения были полностью обратимыми.

Минимальная гипертрофия/гиперплазия слизистой оболочки (увеличение толщины слизистой оболочки с частым удлинением ворсинок) определялась в двенадцатиперстной кишке крыс при значениях AUC в 30 или 22 раза превышающих таковые у пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг 2 раза в сутки или 80 мг 1 раз в сутки соответственно. Значение AUC было в 4 раза выше, чем у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки. Это изменение было полностью обратимым.

Минимальная или легкая гипертрофия надпочечников и снижение вакуолизации в пучковой зоне от легкой до умеренной степени наблюдались при значениях AUC, эквивалентных (обезьяны) или в 13–19 раз (крысы) превышающих таковые у пациентов, получавших препарат в дозе 40 мг 2 раза в сутки или 80 мг 1 раз в сутки соответственно. Значение AUC было ниже (обезьяны) или примерно в 2 раза выше (крысы) экспозиции у пациентов, получавших препарат в дозе 200 мг 2 раза в сутки соответственно. Эти изменения были полностью обратимыми.

Канцерогенность и мутагенность. Асциминиб не обладал мутагенным, кластогенным или анеугенным потенциалом ни в условиях in vitro, ни in vivo. Исследования канцерогенности асциминиба не проводились.

Репродуктивная токсичность. В исследованиях эмбриофетальной токсичности беременные животные получали асциминиб внутрь в дозах 25, 150 и 600 мг/кг/сут (крысы) и 15, 50 и 300 мг/кг/сут (кролики) в период органогенеза.

У крыс асциминиб не переносился беременными животными в дозе 600 мг/кг/сут, что приводило к преждевременному закрытию группы данной дозы. Случаи связанной с асциминибом гибели эмбриона и плода при дозах, не превышающих 150 мг/кг/сут, отсутствовали. Наблюдалось дозозависимое увеличение массы плода при дозах 25 и 150 мг/кг/сут. Изменения в мочевыводящих путях и скелете плода (череп, позвоночник и ребра), свидетельствующие об изменениях в скорости развития, наблюдались преимущественно при уровне дозы 150 мг/кг/сут. Небольшое увеличение частоты пороков развития (анасарка и пороки сердца) и некоторых висцеральных изменений, указывающих на неблагоприятное влияние на эмбриофетальное развитие, также наблюдалось при уровне дозы 150 мг/кг/сут.

Максимальная доза препарата, не приводящая к развитию видимых нежелательных эффектов (NOAEL), для беременной самки составляла 150 мг/кг/сут, а NOAEL для плода — 25 мг/кг/сут. При NOAEL 25 мг/кг/сут у плода значения AUC были эквивалентны или ниже тех, что определялись у животных при использовании препарата в дозах 40 мг 2 раза в сутки или 80 мг 1 раз в сутки соответственно. При NOAEL 25 мг/кг/сут у плода значения AUC были ниже тех, что определялись у животных при использовании препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

У кроликов доза 300 мг/кг/сут вызвала осложнения резорбции у беременных животных, что способствовало преждевременному закрытию группы данной дозы. Повышение частоты резорбции, указывающей на эмбриофетальную токсичность, и низкая частота сердечных пороков, указывающих на тератогенность, наблюдались при использовании дозы 50 мг/кг/сут. Влияния на рост плода не наблюдалось. NOAEL для токсичности у беременной самки составила 50 мг/кг/сут, а NOAEL для плода — 15 мг/кг/сут. При NOAEL 15 мг/кг/сут у плода значения AUC были эквивалентны или ниже тех, что определялись у животных при использовании препарата в дозах 40 мг 2 раза в сутки или 80 мг 1 раз в сутки соответственно. При NOAEL 15 мг/кг/сут у плода значения AUC были ниже тех, что определялись у пациентов при использовании препарата в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Фототоксичность. У мышей асциминиб вызывал дозозависимые фототоксические эффекты начиная с дозы 200 мг/кг/сут. При дозе NOAEL 60 мг/кг/сут экспозиция, основанная на C_max в плазме, была в 15, 6 или 2 раза выше, чем экспозиция у пациентов, получавших 40 мг 2 раза в сутки, 80 мг 1 раз в сутки или 200 мг 2 раза в сутки соответственно.

Абсорбция

Асциминиб быстро всасывается, при этом C_max в плазме крови достигается через 2–3 ч после перорального приема, независимо от дозы. Среднее геометрическое значение (geoCV%) C_max в равновесном состоянии составляет 1781 нг/мл (23%) и 793 нг/мл (49%) после приема препарата Сцембликс в дозе 80 мг 1 раз в сутки и 40 мг 2 раза в сутки соответственно. GeoCV% C_max в равновесном состоянии составляет 5642 нг/мл (40%) после приема препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки. GeoCV% AUC_tau составляет 5262 нг·ч/мл (48%) после приема препарата Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза в сутки.

Данные, полученные на моделях фармакокинетики, основанных на физиологии (ФКОФ), позволяют предположить, что абсорбция асциминиба составляет приблизительно 100%, а биодоступность — приблизительно 73%. Биодоступность асциминиба может быть снижена при одновременном применении пероральных ЛС, содержащих гидроксипропил-β-циклодекстрин в качестве вспомогательного вещества. Одновременное применение многократных доз итраконазола, содержащего гидроксипропил-β-циклодекстрин, в суммарной дозе 8 г на 40 мг асциминиба, снижает AUC_inf асциминиба на 40,2% у здоровых добровольцев.

Влияние пищи. Прием пищи снижает биодоступность асциминиба, при этом еда с высоким содержанием жиров оказывает большее влияние на фармакокинетику асциминиба, чем еда с низким содержанием жиров. AUC асциминиба снижается на 62,3% при приеме пищи с высоким содержанием жиров и на 30% при приеме пищи с низким содержанием жиров по сравнению с применением препарата натощак, независимо от дозы (см. «Способ применения и дозы», «Взаимодействие»).

Распределение

Согласно данным анализа популяционной фармакокинетики, кажущийся объем распределения асциминиба в равновесном состоянии составляет 111 л. Асциминиб распределяется главным образом в плазме со средним соотношением концентрации в крови к концентрации в плазме 0,58, независимо от дозы. Асциминиб на 97,3% связывается с белками плазмы человека, независимо от дозы.

Биотрансформация

Асциминиб метаболизируется преимущественно посредством опосредованного изофермента CYP3A4 окисления (36%), опосредованного UGT2B7 и UGT2B17 глюкуронирования (13,3 и 7,8% соответственно). Данные, полученные в моделях ФКОФ, позволяют предположить, что секреция асциминиба с желчью посредством BCRP составляет 31,1% от его общего системного клиренса. Асциминиб является основным циркулирующим компонентом плазмы (92,7% от введенной дозы).

Элиминация

Асциминиб выводится преимущественно с калом и в незначительной степени через почки. После перорального приема здоровыми добровольцами однократной дозы 80 мг ¹⁴C-меченного асциминиба 80 и 11% дозы асциминиба было обнаружено в кале и моче соответственно. При выведении с калом асциминиб в неизмененном виде составляет 56,7% введенной дозы. На основании данных анализа популяционной фармакокинетики, общий пероральный клиренс (CL/F) асциминиба составляет 6,31 л/час. Конечный T_1/2 асциминиба составляет от 7 до 15 ч.

Линейность/нелинейность

Асциминиб демонстрирует небольшое сверхпропорциональное увеличение экспозиции (AUC и C_max) в диапазоне доз от 10 до 200 мг, принимаемых 1 или 2 раза в сутки. Среднее геометрическое соотношение коэффициента накопления выше примерно в 2 раза, независимо от дозы. Равновесное состояние достигается в течение 3 дней при применении препарата в дозе 40 мг 2 раза в сутки.

Оценка потенциала лекарственного взаимодействия in vitro

Ферменты CYP450 и UGT. В условиях in vitro асциминиб обратимо ингибирует изоферменты CYP3A4/5, CYP2C9 и UGT1A1 при концентрациях в плазме, достигаемых при применении препарата в общей суточной дозе 80 мг. Кроме того, асциминиб обратимо ингибирует изоферменты CYP2C8 и CYP2C19 при концентрациях в плазме, достигаемых при применении препарата в дозе 200 мг два раза в сутки.

Транспортеры. Асциминиб является субстратом BCRP и P-gp. Асциминиб ингибирует BCRP, P-gp, OATP1B1, OATP1B3 и OCT1 при значениях Ki 24,3, 21,7, 2,46, 1,92 и 3,41 мкмоль соответственно. На основании данных, полученных в моделях ФКОФ, клинически значимого взаимодействия с субстратами этих переносчиков не ожидается, за исключением OCT1, клиническая значимость в отношении которого при применении препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки в настоящее время неизвестна.

Множественные пути. Асциминиб метаболизируется посредством нескольких путей, включая ферменты CYP3A4, UGT2B7 и UGT2B17, а также желчь, секретируемую транспортером BCRP. Лекарственные препараты, ингибирующие или индуцирующие множественные метаболические пути, могут влиять на экспозицию препарата Сцембликс.

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (≥65 лет). В исследовании ASCEMBL 44 из 233 (18,9%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, а 6 (2,6%) – в возрасте 75 лет и старше. В исследовании X2101 16 из 48 (33,3%) пациентов были в возрасте 65 лет и старше, в то время как 4 (8,3%) — в возрасте 75 лет и старше. Никаких общих различий в безопасности или эффективности препарата Сцембликс между пациентами 65 лет и старше и более молодыми пациентами не наблюдалось. Для оценки различий в безопасности или эффективности применения у пациентов 75 лет и старше количество участников было недостаточным.

Пол/расовая принадлежность/масса тела. Системная экспозиция асциминиба не зависит от пола, расовой принадлежности или массы тела в какой-либо клинически значимой степени.

Нарушение функции почек. Было проведено специальное исследование применения при нарушении функции почек, включившее 6 пациентов с нормальной функцией почек (абсолютная СКФ (аСКФ) ≥90 мл/мин) и 8 пациентов с тяжелым нарушением функции почек, не требующим диализа (аСКФ от 15 до <30 мл/мин). Значения AUC_inf и C_max асциминиба увеличивались на 56 и 8% соответственно у пациентов с тяжелым нарушением функции почек по сравнению с участниками с нормальной функцией почек после перорального приема однократной дозы препарата Сцембликс 40 мг (см. «Способ применения и дозы»). Результаты анализа в модели популяционной фармакокинетики свидетельствуют об увеличении медианы AUC_0–24 асциминиба в равновесном состоянии на 11,5% у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек.

Нарушение функции печени. Было проведено специальное исследование применения препарата при нарушении функции печени, включившее 8 участников с нормальной функцией печени, нарушением функции печени легкой степени (класс А по шкале Чайлд-Пью с суммой баллов от 5 до 6), средней степени (класс В по шкале Чайлд-Пью с суммой баллов от 7 до 9) или тяжелой степени (класс С по шкале Чайлд-Пью с суммой баллов от 10 до 15). Значения AUC_inf и C_max асциминиба увеличивались на 22, 3 и 66% у пациентов с нарушением функции печени легкой, средней и тяжелой степени соответственно по сравнению с участниками с нормальной функцией печени после перорального приема однократной дозы препарата Сцембликс 40 мг (см. «Способ применения и дозы»).

Препарат Сцембликс показан для лечения взрослых пациентов со следующими заболеваниями:

• хронический миелоидный лейкоз, положительный по филадельфийской хромосоме (Ph+ ХМЛ) в хронической фазе (ХФ) после предшествующей терапии двумя или более ингибиторами тирозинкиназы;
• Ph+ ХМЛ в ХФ с мутацией T315I.

Гиперчувствительность к асциминибу или любому из вспомогательных веществ, входящих в состав препарата.

Женщины с детородным потенциалом

Отсутствие беременности у женщин, способных к деторождению, должно быть подтверждено до начала лечения препаратом Сцембликс.

Сексуально активные женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции (при использовании которых шанс наступления беременности составляет <1%) во время лечения препаратом Сцембликс и в течение как минимум 3 дней после приема последней дозы.

Беременность

На основании данных исследований на животных препарат Сцембликс может оказывать вредное воздействие на плод при применении женщинами во время беременности. Адекватные и надлежащим образом контролируемые исследования у беременных женщин, позволяющие определить риск, связанный с препаратом, отсутствуют.

Исследования репродуктивной токсичности на биологических моделях беременных крыс и кроликов показали, что пероральное введение асциминиба во время органогенеза вызывает эмбриотоксичность, фетотоксичность и тератогенность (см. Данные доклинической безопасности).

Беременным женщинам и женщинам, способным к деторождению, следует сообщить о потенциальном риске для плода при использовании препарата Сцембликс во время беременности или наступлении беременности пациентки во время терапии препаратом Сцембликс (см. «Особые указания»).

Лактация

Неизвестно, поступает ли асциминиб в грудное молоко после приема препарата Сцембликс. Данные о влиянии асциминиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку грудного молока отсутствуют.

Из-за возможности развития серьезных нежелательных реакций на лекарственные препараты у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, кормление грудью не рекомендуется во время лечения препаратом Сцембликс и в течение по меньшей мере 3 дней после приема последней дозы.

Фертильность

Данные о влиянии препарата Сцембликс на фертильность человека отсутствуют. В исследовании фертильности у крыс асциминиб не влиял на репродуктивную функцию самцов и самок. Незначительное влияние на подвижность и количество сперматозоидов наблюдалось у самцов при дозе 200 мг/кг/сут, обеспечивающей значения AUC, в 19, 13 или 2 раза выше таковых у животных, получавших препарат в дозах 40 мг 2 раза в сутки, 80 мг 1 раз в сутки или 200 мг 2 раза в сутки соответственно.

Внутрь, натощак. Препарат Сцембликс следует принимать по меньшей мере через 2 ч после или за 1 ч до еды (см. «Фармакокинетика», «Взаимодействия»). Таблетки следует проглатывать целиком. Их нельзя разламывать, измельчать или разжевывать.

Терапию препаратом Сцембликс назначает врач, имеющий опыт проведения противоопухолевой терапии.

Взрослые пациенты

Ph+ ХМЛ-ХФ. Рекомендуемая суточная доза препарата Сцембликс составляет 80 мг. Препарат Сцембликс можно принимать внутрь либо в дозе 80 мг 1 раз в сутки примерно в одно и то же время каждый день, либо в дозе 40 мг 2 раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы.

Пациенты, переходящие с режима «40 мг два раза в сутки» на режим «80 мг один раз в сутки», должны начать прием препарата Сцембликс 1 раз в сутки примерно через 12 ч после приема последней дозы режима 2 раза в сутки, а затем продолжить применение препарата в дозе 80 мг 1 раз в сутки.

Пациенты, переходящие с режима «80 мг один раз в сутки» на режим «40 мг два раза в сутки», должны начать прием препарата Сцембликс 2 раза в сутки примерно через 24 ч после приема последней дозы режима 1 раз в сутки, а затем продолжить применение препарата в дозе 40 мг 2 раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы.

При необходимости врач может внести изменения в режим дозирования.

Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I. Рекомендуемая доза препарата Сцембликс составляет 200 мг внутрь 2 раза в сутки примерно через 12-часовые интервалы.

Лечение препаратом Сцембликс необходимо прекратить в случае прогрессирования заболевания или развития неприемлемой токсичности.

Пропущенные дозы

Режим применения 1 раз в сутки: если доза препарата Сцембликс была пропущена более чем 12 ч назад, ее не следует восполнять, а следующую дозу необходимо принять в обычное время.

Режим применения 2 раза в сутки: если доза препарата Сцембликс была пропущена более чем 6 ч назад, ее не следует восполнять, а следующую дозу необходимо принять в обычное время.

Коррекция дозы

Ph+ ХМЛ-ХФ. Для коррекции нежелательных лекарственных реакций дозу препарата Сцембликс можно снизить, как описано в таблице 2, в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Если нежелательные лекарственные реакции эффективно контролируются, использование препарата Сцембликс можно возобновить, как описано в таблице 2.

Терапию препаратом Сцембликс следует полностью прекратить у пациентов с непереносимостью общей суточной дозы 40 мг.

Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I. Для коррекции нежелательных реакций дозу препарата Сцембликс можно снизить, как описано в таблице 2, в зависимости от индивидуальной безопасности и переносимости. Если нежелательные реакции эффективно контролируются, использование препарата Сцембликс можно возобновить, как описано в таблице 2.

Терапию препаратом Сцембликс следует полностью прекратить у пациентов с непереносимостью дозы 160 мг 2 раза в сутки.

Таблица 2

Изменение дозы препарата Сцембликс

Рекомендуемое изменение дозы для коррекции отдельных нежелательных реакций показано в таблице 3.

Таблица 3

Рекомендуемое изменение дозы препарата Сцембликс для коррекции отдельных нежелательных реакций

¹ АКН — абсолютное количество нейтрофилов.

² ВГН — верхняя граница нормы.

Особые группы пациентов

Почечная недостаточность. Пациентам с легким, средней степени или тяжелым нарушением функции почек коррекция дозы препарата Сцембликс не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелым нарушением функции почек, получающих препарат Сцембликс 200 мг 2 раза в сутки (см. «Фармакокинетика»).

Печеночная недостаточность. Пациентам с легким, средней степени или тяжелым нарушением функции печени коррекция дозы препарата Сцембликс не требуется. Следует соблюдать осторожность у пациентов с тяжелым нарушением функции печени, получающих препарат Сцембликс 200 мг 2 раза в сутки (см. «Фармакокинетика»).

Пожилой возраст (≥65 лет). У пациентов 65 лет и старше коррекция дозы не требуется.

Дети. Безопасность и эффективность препарата Сцембликс у детей с рождения до 18 лет на данный момент не установлены. Данные отсутствуют.

Резюме профиля безопасности

Общий профиль безопасности препарата Сцембликс был оценен у 356 пациентов с Ph+ ХМЛ в хронической фазе (ХФ) и фазе акселерации (ФА), получавших препарат Сцембликс в качестве монотерапии. Он основан на популяции для оценки безопасности в опорном исследовании III фазы A2301 (ASCEMBL) (пациенты с Ph+ ХМЛ-ХФ, N=156) и исследовании I фазы X2101, включавшей пациентов с:

- Ph+ ХМЛ-ХФ (N=115);

- Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I (N=70);

- Ph+ ХМЛ-ФА (N=15).

В популяцию для оценки безопасности (N=356) входили пациенты, получавшие препарат Сцембликс в дозах от 10 до 200 мг 2 раза в сутки и от 80 до 200 мг 1 раз в сутки. В объединенной популяции медиана продолжительности применения препарата составила 89 недель (диапазон: от 0,1 до 342 недель).

Наиболее частыми нежелательными реакциями любой степени (частота ≥20%) у пациентов, получавших препарат Сцембликс, были костно-мышечная боль (36,2%), инфекции верхних дыхательных путей (28,1%), тромбоцитопения (27,5%), общая слабость (25,8%), головная боль (23,6%), повышение уровня ферментов поджелудочной железы (21,3%), артралгия (21,3%) и тошнота (20,2%). Наиболее частыми нежелательными реакциями ≥3-й степени (частота ≥5%) у пациентов, получавших препарат Сцембликс, были тромбоцитопения (18,5%), нейтропения (15,7%), повышение уровня ферментов поджелудочной железы (12,4%), артериальная гипертензия (8,4%) и анемия (5,3%).

Серьезные нежелательные реакции были зарегистрированы у 12,4% пациентов, получавших препарат Сцембликс. Наиболее частыми серьезными нежелательными реакциями (частота ≥1%) были плевральный выпот (2,5%), инфекции нижних дыхательных путей (2,2%), тромбоцитопения (1,7%), лихорадка (1,4%), панкреатит (1,1%), неинфекционные заболевания, некардиальная боль в груди (1,1%) и рвота (1,1%).

На основании результатов анализа «объем применения-безопасность», прогнозируемый профиль безопасности препарата Сцембликс при применении в дозе 80 мг 1 раз в сутки схож с таковым при дозе 40 мг 2 раза в сутки.

Табличное резюме нежелательных реакций

Нежелательные реакции из клинических исследований (таблица 4 и таблица 5), перечислены по системно-органным классам MedDRA. В каждом системно-органном классе нежелательные лекарственные реакции упорядочены по убыванию частоты. Внутри каждой группы по частоте нежелательные реакции представлены в порядке уменьшения их серьезности. Кроме того, каждой нежелательной лекарственной реакции присвоена категория частоты, которая определяется на основании следующей классификации (CIOMS III): очень часто (≥1/10); часто (≥1/100 до <1/10); нечасто (≥1/1000 до <1/100); редко (≥1/10000 до <1/1000); очень редко (<1/10000).

Таблица 4

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Сцембликс в клинических исследованиях

¹ Медиана продолжительности применения препарата Сцембликс: 67 недель (диапазон: от 0,1 до 162 недель), лечение продолжают получать 56,7% пациентов (Обновление SCS 2.1.1.2, таблица 3–4).

² Медиана продолжительности применения бозутиниба: 30 недель (диапазон: от 1 до 149 недель), лечение продолжают получать 22,4% пациентов (Обновление SCS 2.1.1.2, таблица 3–4).

³ Частота основана на явлениях любой степени, возникших при применении препарата Сцембликс, в популяции для оценки безопасности (A2301 и X2101) для (N=356).

⁴ Инфекции верхних дыхательных путей включают инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, фарингит и ринит.

⁵ Инфекции нижних дыхательных путей включают пневмонию, бронхит и трахеобронхит.

⁶ Тромбоцитопения включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов.

⁷ Нейтропения включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

⁸ Анемия включает анемию, снижение уровня гемоглобина, нормоцитарную анемию.

⁹ Дислипидемия включает гипертриглицеридемию, повышение уровня Хс в крови, гиперхолестеринемию, повышение уровня триглицеридов в крови, гиперлипидемию и дислипидемию.

¹⁰ Гипертензия включает гипертензию и повышение АД.

¹¹ Повышение активности ферментов поджелудочной железы включает повышение уровня липазы, амилазы и гиперлипаземию.

¹² Боль в животе включает боль в животе и боль в верхних отделах живота.

¹³ Панкреатит включает панкреатит и острый панкреатит.

¹⁴ Повышение активности печеночных ферментов включает повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ и трансаминаз.

¹⁵ Повышение уровня билирубина в крови включает: повышение уровня билирубина в крови, конъюгированного билирубина и гипербилирубинемию.

¹⁶ Сыпь включает: сыпь и макуло-папулезную сыпь.

¹⁷ Костно-мышечная боль включает: боль в конечностях, боль в спине, миалгию, боль в костях, костно-мышечную боль, боль в шее, костно-мышечную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт.

¹⁸ Общая слабость включает: общую слабость и астению.

¹⁹ Лихорадка включает: лихорадку и повышение температуры тела.

²⁰ Отек включает: отек и периферический отек.

Снижение уровня фосфатов было зарегистрировано как лабораторное отклонение у 16,7% (любой степени) и 6,4% (3–4-й степени) из 156 пациентов, получавших препарат Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза в сутки.

Таблица 5

Нежелательные реакции, зарегистрированные при применении препарата Сцембликс у пациентов с Ph+ ХМЛ-ХФ с мутацией T315I (исследование X2101)

¹ Инфекции верхних дыхательных путей включают инфекцию верхних дыхательных путей, назофарингит, фарингит и ринит.

² Инфекции нижних дыхательных путей включают пневмонию, бронхит и трахеобронхит.

³ Тромбоцитопения включает тромбоцитопению и снижение количества тромбоцитов.

⁴ Нейтропения включает нейтропению и снижение количества нейтрофилов.

⁵ Анемия включает анемию, снижение уровня гемоглобина, нормоцитарную анемию.

⁶ Дислипидемия включает гипертриглицеридемию, повышение уровня Хс в крови, гиперхолестеринемию, повышение уровня триглицеридов в крови, гиперлипидемию и дислипидемию.

⁷ Гипертензия включает гипертензию и повышение артериального давления.

⁸ Повышение активности ферментов поджелудочной железы включает повышение уровня липазы, амилазы и гиперлипаземию.

⁹ Боль в животе включает боль в животе и боль в верхних отделах живота.

¹⁰ Панкреатит включает панкреатит и острый панкреатит.

¹¹ Повышение активности печеночных ферментов включает повышение уровня АЛТ, АСТ, ГГТ и уровня трансаминаз.

¹² Повышение уровня билирубина в крови включает повышение уровня билирубина в крови, повышение уровня конъюгированного билирубина и гипербилирубинемию.

¹³ Сыпь включает сыпь и макуло-папулезную сыпь.

¹⁴ Костно-мышечная боль включает боль в конечностях, боль в спине, миалгию, боль в костях, костно-мышечную боль, боль в шее, костно-мышечную боль в груди, костно-мышечный дискомфорт.

¹⁵ Общая слабость включает общую слабость и астению.

¹⁶ Отек включает отек и периферический отек.

¹⁷ Лихорадка включает лихорадку и повышение температуры тела.

Снижение уровня фосфатов было зарегистрировано как лабораторное отклонение у 45,8% (любой степени) и 6,3% (3/4-й степени) из 48 пациентов, получавших препарат Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки.

Описание отдельных нежелательных реакций

Миелосупрессия. Тромбоцитопения возникла у 98 из 356 (27,5%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3-й и 4-й степени были зарегистрированы у 24 (6,7%) и 42 (11,8%) пациентов соответственно. Среди пациентов с тромбоцитопенией ≥3-й степени медиана времени до первого возникновения явления составила 6 недель (диапазон: от 0,1 до 64 недель) при медиане продолжительности любого возникшего явления 1,71 недели (95% ДИ, диапазон: от 1,43 до 2 недель). Из 98 пациентов с тромбоцитопенией 7 (2%) полностью прекратили прием препарата Сцембликс, в то время как терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 45 (12,6%) пациентов из-за нежелательной реакции.

Нейтропения возникла у 69 из 356 (19,4%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3-й и 4-й степени были зарегистрированы у 27 (7,6%) и 29 (8,1%) пациентов соответственно. Среди пациентов с нейтропенией ≥3-й степени медиана времени до первого возникновения явления составила 6 недель (диапазон: от 0,1 до 180 недель) при медиане продолжительности любого возникшего явления 1,7 недели (95% ДИ, диапазон: от 1,29 до 2 недель). Из 69 пациентов с нейтропенией 4 (1,1%) полностью прекратили прием препарата Сцембликс, в то время как терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 34 (9,6%) пациентов из-за нежелательной лекарственной реакции.

Анемия развилась у 45 из 356 (12,6%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3-й степени были зарегистрированы у 19 (5,3%) пациентов. Среди пациентов с анемией ≥3-й степени медиана времени до первого возникновения явления составила 30 недель (диапазон: от 0,4 до 207 недель) при медиане продолжительности любого возникшего явления 0,9 недели (95% ДИ, диапазон: от 0,4 до 2,1 недели). Из 45 пациентов с анемией терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 2 (0,6%) пациентов из-за нежелательной лекарственной реакции.

Препараты, которые могут повышать концентрацию асциминиба в плазме крови

Сильные ингибиторы изофермента CYP3A4. Модели ФКОФ, позволяют предположить, что одновременное применение препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки с сильным ингибитором изофермента CYP3A4 (кларитромицин) приведет к увеличению AUC_tau и C_max асциминиба на 77 и 49% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4, включая, помимо прочего, кларитромицин, телитромицин, тролеандомицин, итраконазол, кетоконазол, вориконазол, ритонавир, индинавир, нелфинавир или саквинавир. Коррекции дозы препарата Сцембликс не требуется.

Препараты, которые могут снижать концентрацию асциминиба в плазме крови

Сильные индукторы изофермента CYP3A4. У здоровых добровольцев, получавших однократную дозу препарата Сцембликс 40 мг, одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 (рифампицин) снижает AUC_inf асциминиба на 14,9%, в то время как C_max асциминиба увеличивается на 9%. Данные, полученные в моделях ФКОФ, позволяют предположить, что применение асциминиба в дозе 80 мг 1 раз в сутки одновременно с рифампицином снизит AUC_tau и C_max асциминиба на 52 и 23% соответственно, в то время как применение асциминиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки одновременно с рифампицином снизит AUC_tau и C_max асциминиба на 63 и 47% соответственно. Следует соблюдать осторожность при применении препарата Сцембликс во всех рекомендуемых дозах одновременно с сильными индукторами изофермента CYP3A4, включая, помимо прочего, карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин или зверобой продырявленный (Hypericum perforatum). Коррекции дозы препарата Сцембликс не требуется.

Лекарственные средства, плазменная концентрация которых может изменяться под действием асциминиба

Субстраты изофермента CYP3A4 с узким терапевтическим индексом. У здоровых добровольцев, получавших препарат Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза в сутки, одновременное применение асциминиба с субстратом изофермента CYP3A4 (мидазолам) увеличивало AUC_tau и C_max мидазолама на 28 и 11% соответственно.

Данные, полученные на моделях ФКОФ, позволяют предположить, что одновременное применение асциминиба в дозе 80 мг 1 раз в сутки увеличит AUC_inf и C_max мидазолама на 24 и 17% соответственно, в то время как одновременное применение асциминиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки увеличит AUC_inf и C_max мидазолама на 88 и 58% соответственно. Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сцембликс во всех рекомендуемых дозах с субстратами изофермента CYP3A4, имеющими узкий терапевтический индекс, включая, помимо прочего, субстраты изофермента CYP3A4 фентанил, альфентанил, дигидроэрготамин или эрготамин (см. «Фармакокинетика»). Коррекции дозы препарата Сцембликс не требуется.

Субстраты изофермента CYP2C9. У здоровых добровольцев, получавших препарат Сцембликс в дозе 40 мг 2 раза в сутки, одновременное применение асциминиба с субстратом изофермента CYP2C9 (варфарин) увеличивало AUC_inf и C_max S-варфарина на 41 и 8%, соответственно. Данные, полученные в моделях ФКОФ, позволяют предположить, что одновременное применение асциминиба в дозе 80 мг 1 раз в сутки увеличит AUC_inf и C_max S-варфарина на 52 и 4% соответственно, в то время как одновременное применение асциминиба в дозе 200 мг 2 раза в сутки увеличит AUC_inf и C_max S-варфарина на 314 и 7% соответственно.

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сцембликс в общей суточной дозе 80 мг с субстратами изофермента CYP2C9, имеющими узкий терапевтический индекс, включая, помимо прочего, фенитоин или варфарин (см. «Фармакокинетика»). Коррекции дозы препарата Сцембликс не требуется.

Следует избегать одновременного применения препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки с чувствительными субстратами изофермента CYP2C9 и субстратами изофермента CYP2C9, имеющими узкий терапевтический индекс, и рассмотреть возможность использования альтернативных препаратов (см. «Фармакокинетика»). Если одновременного применения избежать нельзя, следует снизить дозу субстратов изофермента CYP2C9. Если одновременного применения с варфарином избежать нельзя, следует увеличить частоту мониторинга МНО, поскольку антикоагулянтный эффект варфарина может усилиться.

Препараты, удлиняющие интервал QT

Следует соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Сцембликс в общей суточной дозе 80 мг с ЛС, которые могут вызывать желудочковую тахикардию типа «пируэт», включая, помимо прочего, бепридил, хлорохин, кларитромицин, галофантрин, галоперидол, метадон, моксифлоксацин или пимозид (см. «Фармакокинетика»).

Следует избегать одновременного применения препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки с ЛС, вызывающими желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. «Фармакокинетика»).

Взаимодействие лекарственного препарата с пищей

При приеме с пищей биодоступность асциминиба снижается (см. «Фармакокинетика», «Способ применения и дозы»).

Имеется лишь небольшой опыт по передозировке препарата Сцембликс. В клинических исследованиях препарат Сцембликс использовали в дозах до 280 мг 2 раза в сутки без признаков повышения токсичности. Во всех случаях подозрения на передозировку необходимо начать общие поддерживающие мероприятия и назначить симптоматическую терапию.

Миелосупрессия

У пациентов, получавших препарат Сцембликс, наблюдались случаи тромбоцитопении, нейтропении и анемии. Во время применения препарата Сцембликс сообщалось о тяжелых (3-й или 4-й степени согласно стандартным терминологическим критериям оценки нежелательных явлений Национального института онкологии США (NCI CTCAE) явлениях тромбоцитопении и нейтропении (см. «Побочные действия»). Миелосупрессия, как правило, была обратимой и контролируемой при временной приостановке терапии препаратом Сцембликс. Общий анализ крови следует выполнять 1 раз в 2 недели в течение первых 3 месяцев лечения и далее ежемесячно или при наличии клинических показаний. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет проявлений и симптомов миелосупрессии. В зависимости от степени тяжести тромбоцитопении и/или нейтропении, следует снизить дозу препарата Сцембликс, временно или полностью прекратить лечение, как описано в таблице 3 (см. «Способ применения и дозы»).

Токсическое воздействие на поджелудочную железу

Панкреатит развился у 9 из 356 (2,5%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3-й степени были зарегистрированы у 4 (1,1%) пациентов. Все эти явления произошли в исследовании I фазы (X2101). Из 9 пациентов с панкреатитом 2 (0,6%) полностью прекратили прием препарата Сцембликс, в то время как терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 4 (1,1%) пациентов из-за нежелательной реакции. Бессимптомное повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке было зарегистрировано у 76 из 356 (21,3%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, при этом явления 3-й и 4-й степени наблюдались у 36 (10,1%) и 8 (2,2%) пациентов соответственно. Из 76 пациентов с повышением уровня ферментов поджелудочной железы терапия препаратом Сцембликс была полностью прекращена у 7 (2%) пациентов из-за нежелательной реакции.

Уровни липазы и амилазы в сыворотке следует оценивать ежемесячно во время терапии препаратом Сцембликс или при наличии клинических показаний. Следует проводить тщательный мониторинг пациентов на предмет наличия проявлений и симптомов токсического действия на поджелудочную железу. У пациентов с панкреатитом в анамнезе мониторинг должен быть более частым. Если повышение уровня липазы и амилазы в сыворотке крови сопровождается абдоминальными симптомами, лечение следует временно приостановить и рассмотреть возможность проведения соответствующих диагностических исследований для исключения панкреатита (см. «Способ применения и дозы»).

В зависимости от степени повышения уровня липазы и амилазы в сыворотке, следует снизить дозу препарата Сцембликс, временно или полностью прекратить лечение, как описано в таблице 3 (см. «Способ применения и дозы»).

Удлинение интервала QТ

Удлинение интервала QT на электрокардиограмме отмечалось у 3 из 356 (0,8%) пациентов, получавших препарат Сцембликс (см. «Побочные действия»). В клиническом исследовании ASCEMBL у одного пациента было зарегистрировано удлинение интервала QTcF более 500 мс вместе с удлинением интервала QTcF более чем на 60 мс по сравнению с исходным уровнем. Рекомендуется выполнить электрокардиограмму до начала терапии препаратом Сцембликс и контролировать ее параметры во время лечения в соответствии с клиническими показаниями. Необходимо скорректировать гипокалиемию и гипомагниемию до начала терапии препаратом Сцембликс и контролировать уровни калия и магния во время лечения в соответствии с клиническими показаниями.

Следует соблюдать осторожность при применении препарата Сцембликс в общей суточной дозе 80 мг одновременно с ЛС, которые, как известно, вызывают желудочковую тахикардию типа «пируэт». Следует избегать одновременного применения препарата Сцембликс в дозе 200 мг 2 раза в сутки с лекарственными средствами, вызывающими желудочковую тахикардию типа «пируэт» (см. «Взаимодействие», «Фармакодинамика»).

Артериальная гипертензия

Артериальная гипертензия возникла у 64 из 356 (18%) пациентов, получавших препарат Сцембликс, причем явления 3-й и 4-й степени были зарегистрированы у 29 (8,1%) и 1 (0,3%) пациентов. Среди пациентов с артериальной гипертензией ≥3-й степени медиана времени до первого возникновения явления составила 14 недель (диапазон: от 0,1 до 156 недель). Из 64 пациентов с артериальной гипертензией терапия препаратом Сцембликс была временно приостановлена у 3 (0,8%) пациентов из-за нежелательной реакции.

Во время лечения препаратом Сцембликс следует мониторировать артериальную гипертензию и лечить ее в соответствии с клиническими показаниями с помощью стандартной гипотензивной терапии.

Реактивация вируса гепатита В (ВГВ)

После применения других ИТК BCR-ABL1 возникали случаи реактивации ВГВ у пациентов, являющихся хроническими носителями этого вируса. До начала терапии препаратом Сцембликс пациентов необходимо обследовать на наличие инфекции ВГВ. Носителей ВГВ, которым требуется лечение препаратом Сцембликс, следует тщательно мониторировать на предмет проявлений и симптомов активной инфекции ВГВ на протяжении всей терапии и в течение нескольких месяцев после ее прекращения.

Эмбриофетальная токсичность

На основании данных исследований на животных, препарат Сцембликс может оказывать вредное воздействие на плод при применении женщинами во время беременности. Беременным женщинам и женщинам, способным к деторождению, следует сообщить о потенциальном риске для плода при использовании препарата Сцембликс во время беременности или наступлении беременности пациентки во время терапии препаратом Сцембликс. Отсутствие беременности у женщин, способных к деторождению, должно быть подтверждено до начала лечения препаратом Сцембликс. Сексуально активные женщины, способные к деторождению, должны использовать эффективные методы контрацепции во время лечения препаратом Сцембликс и в течение как минимум 3 дней после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Лактоза

Пациентам с редко встречающейся наследственной непереносимостью галактозы, дефицитом лактазы лопарей или глюкозо-галактозной мальабсорбцией не следует принимать этот препарат.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами. Асциминиб не оказывает никакого влияния или оказывает незначительное влияние на способность управлять автомобилем и механизмами. Однако рекомендуется, чтобы пациенты, испытывающие головокружение, усталость или другие нежелательные эффекты, потенциально влияющие на способность безопасно управлять автомобилем или пользоваться механизмами, воздерживались от этих действий до тех пор, пока нежелательные эффекты сохраняются (см. «Побочные действия»).

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой, 20 и 40 мг. По 10 табл. в контурной ячейковой упаковке из прозрачной ламинированной пленки ПХТФЭ/поливинилхлорид (PCTFE/PVC) и фольги алюминиевой. По 2 или 6 контурных ячейковых упаковок вместе с листком-вкладышем (инструкцией по применению) вкладывают в картонную пачку.

Держатель регистрационного удостоверения: Новартис Фарма АГ, Лихтштрассе, 35, 4056 Базель, Швейцария/Novartis Pharma AG, Lichtstrasse, 35, 4056 Basel, Switzerland.

Представитель держателя регистрационного удостоверения на территории Союза/претензии потребителей следует направлять по адресу: Российская Федерация, ООО «Новартис Фарма», 125315, Москва, Ленинградский пр-т, 70.

Тел.: (495) 967-12-70; факс: (495) 967-12-68.

E-mail: drug.safety_russia@novartis.com

Республика Беларусь. Представительство Novartis Pharma Services AG. 220069, г. Минск, пр-т Дзержинского, 5, пом. 3, офис 3-1.

Тел.: +375 17 396-47-66; факс: +375 17 396-47-66.

E-mail: drugsafety.cis@novartis.com

Республика Казахстан. Филиал компании «Новартис Фарма Сервисэз АГ», 050022, г. Алматы, ул. Курмангазы, 95.

Тел.: +7 727 258-24-47.

E-mail: drugsafety.cis@novartis.com

Номер согласования: 752861/ASC/DIG/11.23/0.

По рецепту.