Сертикан^® (Sertican^®)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Эверолимус — иммунодепрессант из группы макролидов. Молекулярная формула C₅₃H₈₃NO₁₄, чему соответствует молекулярная масса 958,25 Да.

Механизм действия

Эверолимус ингибирует антигенную и ИЛ-стимулированную (ИЛ-2 и ИЛ-15) активацию и пролиферацию Т- и В-лимфоцитов.

В клетках эверолимус связывается с FK-связывающим белком-12 (FKBP-12), образуя иммуносупрессивный комплекс (эверолимус: FKBP-12), который связывается с мишенью рапамицина в клетках млекопитающих (mammalian target of rapamycin, mTOR), ключевой регуляторной киназой, и ингибирует ее. В присутствии эверолимуса ингибируется фосфорилирование рибосомальной протеинкиназы p70S6 (p70S6K), субстрата mTOR. Следовательно, фосфорилирование рибосомального белка S6 и последующий синтез белка и пролиферация клеток ингибируются. Комплекс эверолимус: FKBP-12 не влияет на активность кальциневрина.

У крыс и животных-приматов эверолимус эффективно снижает отторжение аллотрансплантата почки, что способствует длительному выживанию трансплантата.

Фармакокинетика

Фармакокинетика эверолимуса была охарактеризована после перорального применения однократных и многократных доз у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию почки, пациентов с нарушением функции печени и здоровых добровольцев.

Всасывание

Пиковые концентрации эверолимуса достигаются через 1–2 ч после перорального приема. В диапазоне доз от 0,5 до 2 мг 2 раз/сут C_max и AUC эверолимуса зависят от дозировки у пациентов, перенесших трансплантацию и находящихся в равновесном состоянии.

Влияние продуктов питания

У 24 здоровых добровольцев завтрак с высоким содержанием жиров (44,5 г жира) снижал C_max эверолимуса на 60%, задерживал T_max в среднем на 1,3 ч и снижал AUC на 16% по сравнению с приемом эверолимуса натощак. Чтобы свести к минимуму вариабельность, эверолимус следует принимать последовательно независимо от приема пищи (см. «Способ применения и дозы»).

Распределение

Соотношение содержания эверолимуса в цельной крови и плазме зависит от концентрации и варьируется от 17 до 73% в диапазоне от 5 до 5000 нг/мл. Связывание с белками плазмы составляет примерно 74% у здоровых людей и у пациентов с умеренным нарушением функции печени. Кажущийся объем распределения в терминальной фазе (Vz/F), согласно фармакокинетическому исследованию однократной дозы у пациентов с трансплантированной почкой, составляет от 342 до 107 л (диапазон 128–589 л).

Выведение

Метаболизм. Эверолимус является субстратом CYP3A4 и P-gp. В крови человека обнаружено 6 основных метаболитов эверолимуса, в т.ч. 3 моногидроксилированных метаболита, 2 гидролитических продукта с раскрытием цикла и фосфатидилхолиновый конъюгат эверолимуса. Эти метаболиты были также идентифицированы у животных, на которых проводились исследования токсичности, и показали примерно в 100 раз меньшую активность, чем сам эверолимус.

Экскреция. После введения однократной дозы меченого радиоактивным изотопом эверолимуса пациентам, перенесшим трансплантацию и получавшим циклоспорин, бóльшая часть (80%) радиоактивного вещества выводилась с калом и лишь незначительное количество (5%) — с мочой. Исходное ДВ не было обнаружено в моче и кале.

Фармакокинетика у пациентов, перенесших трансплантацию почки

Равновесное состояние достигается к 4-му дню с кумуляцией в крови концентраций в 2–3 раза больше по сравнению с воздействием ДВ после получения пациентами первой дозы. В таблице 1 представлена сводка фармакокинетических параметров в равновесном состоянии.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры (среднее значение +/−СО) в равновесном состоянии после получения пациентами эверолимуса 0,75 мг 2 раза/сут

^aПопуляционный фармакокинетический анализ.

Расчетные значения T_1/2 у 12 пациентов на поддерживающей терапии после трансплантации почки, получавших однократные дозы эверолимуса по 0,75 или 2,5 мг на фоне поддерживающей терапии циклоспорином, показывают, что фармакокинетика эверолимуса линейна в клинически значимом диапазоне доз. Результаты показывают, что T_1/2 эверолимуса у пациентов на поддерживающей терапии после трансплантации почки, получавших однократные дозы эверолимуса 0,75 или 2,5 мг во время стационарного лечения циклоспорином, составлял (30±11) ч (диапазон от 19–53 ч).

Взаимодействие

Известно, что эверолимус является субстратом как для цитохрома CYP3A4, так и для P-gp. Фармакокинетическое взаимодействие эверолимуса и совместно назначаемых ДВ описано ниже. Исследования лекарственного взаимодействия не проводились ни с какими ДВ, кроме описанных ниже (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/P-gp и субстрат CYP3A4). Пациентам, перенесшим трансплантацию почки, следует принимать эверолимус одновременно с циклоспорином. Концентрации эверолимуса могут снижаться при уменьшении дозы циклоспорина, за исключением случаев увеличения дозы эверолимуса (см. «Взаимодействие»).

В исследовании с однократным получением ДВ здоровыми добровольцами циклоспорин в дозе 175 мг увеличивал AUC эверолимуса на 168% (диапазон 46–365%) и C_max на 82% (диапазон 25–158%) при одновременном применении с эверолимусом в дозе 2 мг по сравнению с применением эверолимуса отдельно (см. «Взаимодействие»).

Кетоконазол и другие сильные ингибиторы CYP3A4. Многократный прием дозы 200 мг кетоконазола 2 раза/сут в течение 5 дней 12 здоровыми добровольцами увеличивал C_max, AUC и T_1/2 эверолимуса в 3,9 раза, 15 раз и на 89% соответственно при одновременном применении с эверолимусом в дозе 2 мг. Не рекомендуется назначать одновременно с эверолимусом сильные ингибиторы CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, вориконазол, кларитромицин, телитромицин, ритонавир, боцепревир, телапревир) (см. «Меры предосторожности», «Взаимодействие»).

Эритромицин (умеренный ингибитор CYP3A4). Многократный прием дозы 500 мг эритромицина 3 раза/сут в течение 5 дней 16 здоровыми добровольцами значительно увеличивал C_max, AUC и T_1/2 эверолимуса в 2, 4,4 раза и на 39% соответственно при одновременном применении с эверолимусом в дозе 2 мг. При одновременном применении с эритромицином следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови и при необходимости корректировать дозу (см. «Взаимодействие»).

Верапамил (ингибитор CYP3A4 и субстрат P-gp). Многократный прием дозы 80 мг верапамила 3 раза/сут в течение 5 дней 16 здоровыми добровольцами значительно повышал C_max и AUC эверолимуса в 2,3 и 3,5 раза соответственно при одновременном применении с эверолимусом в дозе 2 мг. T_1/2 эверолимуса не изменился. При одновременном применении с верапамилом следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови и при необходимости корректировать дозу (см. «Взаимодействие»).

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат P-gp). После однократного приема эверолимуса в дозе 2 мг 12 здоровыми добровольцами совместное применение аторвастатина в дозе 20 мг перорально или правастатина в дозе 20 мг незначительно снижало C_max и AUC эверолимуса (на 9 и 10% соответственно). Не наблюдалось явных изменений в среднем T_1/2 или медиане T_max. В том же исследовании одновременный прием эверолимуса незначительно повышал среднюю C_max аторвастатина (на 11%) и незначительно снижал AUC (на 7%). Одновременный прием эверолимуса снижал среднюю C_max и AUC правастатина на 10 и 5% соответственно. При одновременном применении эверолимуса, аторвастатина и правастатина коррекции дозы не требуется (см. «Взаимодействие»).

Мидазолам (субстрат CYP3A4/5). У 25 здоровых мужчин одновременное применение мидазолама в дозе 4 мг в виде раствора перорально с эверолимусом в равновесном состоянии (дневная доза 10 мг в течение 5 дней) привело к увеличению C_max мидазолама на 25% и AUC на 30%; тогда как конечный T_1/2 мидазолама и метаболическое соотношение AUC (1-гидроксимидазолам/мидазолам) не изменились (см. «Взаимодействие»).

Рифампин (сильный индуктор CYP3A4 и P-gp). Предшествующий основному лечению многократный прием 12 здоровыми добровольцами рифампицина (600 мг 1 раз/сут в течение 8 дней) с последующим однократным приемом 4 мг эверолимуса увеличил клиренс эверолимуса почти в 3 раза, снизил C_max на 58% и AUC на 63%. Применение в комбинации с рифампицином не рекомендуется (см. «Взаимодействие»).

Особые группы пациентов

Печеночная недостаточность. По сравнению с AUC эверолимуса у пациентов с нормальной функцией печени средняя AUC у 6 пациентов с легким нарушением функции печени (класс А по Чайлд-Пью) была в 1,6 раза выше после однократного приема дозы 10 мг. В двух независимо изученных группах из 8 и 9 пациентов с умеренной печеночной недостаточностью (класс B по Чайлд-Пью) средняя AUC была в 2,1 и 3,3 раза выше после однократного приема 2 или 10 мг соответственно; а у 6 пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (класс C по Чайлд-Пью) средняя AUC была в 3,6 раза выше после приема однократной дозы 10 мг. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (класс А по Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить примерно на одну треть обычно рекомендуемой суточной дозы. Для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлд-Пью) начальную суточную дозу следует уменьшить примерно до половины обычно рекомендуемой суточной дозы. Дальнейшую коррекцию и/или титрование дозы следует провести, если C_min эверолимуса в цельной крови пациента, измеренная методом жидкостной хроматографии с тандемной масс-спектрометрией (ЖХ-МС/МС), не находится в пределах целевого диапазона C_min от 3 до 8 нг/мл.

Почечная недостаточность. Фармакокинетические исследования у пациентов с нарушением функции почек не проводились. Посттрансплантационная функция почек (диапазон Cl креатинина от 11 до 107 мл/мин) не влияет на фармакокинетику эверолимуса, поэтому коррекции дозы у пациентов с почечной недостаточностью не требуется.

Пожилые пациенты. Ограниченное снижение CL/F эверолимуса при пероральном приеме составило 0,33% в год у взрослых (исследуемый возрастной диапазон составлял 16–70 лет). Не подтверждено, что пожилым пациентам требуются рекомендации по дозировке, отличные от рекомендаций для более молодых пациентов.

Раса. Согласно анализу популяционной фармакокинетики, CL/F в среднем на 20% выше у чернокожих пациентов, перенесших трансплантацию.

Концентрации эверолимуса в цельной крови, наблюдаемые у пациентов, перенесших трансплантацию почки и печени

Эверолимус при трансплантации почки. На основании анализа эффективности и безопасности воздействия, полученного из клинических испытаний и с использованием метода анализа ЖХ-МС/МС было обнаружено, что у пациентов, перенесших трансплантацию почки и у которых C_min эверолимуса в цельной крови достигла значения ≥3 нг/мл, наблюдалась более низкая частота возникновения леченого подтвержденного биопсией острого отторжения, по сравнению с пациентами, у которых C_min были <3 нг/мл. Пациенты, у которых были достигнуты значения C_min эверолимуса в диапазоне от 6 до 12 нг/мл, имели аналогичную эффективность и больше побочных реакций, чем пациенты с более низкими значениями C_min — от 3 до 8 нг/мл.

В клиническом исследовании почек (см. Клинические исследования) C_min эверолимуса в цельной крови измерялись в 3, 7 и 14-й дни, а также в 1, 2, 3, 4, 6, 7, 9 и 12-й мес. Доли пациентов, получавших эверолимус в дозе 0,75 мг 2 раз/сут, у которых C_min эверолимуса в цельной крови находились в пределах установленного протоколом целевого диапазона от 3 до 8 нг/мл в 3, 7 и 14-й дни, составили 55, 71 и 69% соответственно. Примерно у 80% пациентов C_min эверолимуса в цельной крови находилась в пределах целевого диапазона от 3 до 8 нг/мл к концу 1-го мес и оставалась стабильной в этом диапазоне до конца 12-го мес после трансплантации. Средняя C_min эверолимуса в группе лечения эверолимусом в дозе 0,75 мг 2 раза/сут составляла от 3 до 8 нг/мл на протяжении всего исследования.

Эверолимус при трансплантации печени. В клинических исследованиях печени (см. Клинические исследования) прием эверолимуса начинали через 30 дней после трансплантации. Концентрации эверолимуса в цельной крови измеряли в течение 5 дней после получения первой дозы, с последующими недельными интервалами в течение 3–4 нед, а затем ежемесячно. Примерно у 49, 37 и 18% пациентов соответственно C_min эверолимуса составляла <3 нг/мл через 1, 2 и 4 нед после начала приема эверолимуса. У большинства пациентов (приблизительно от 70 до 80%) C_min эверолимуса в крови находилась в пределах целевого диапазона 3–8 нг/мл со 2-го по 24-й мес после трансплантации.

Концентрации циклоспорина, наблюдаемые у пациентов, перенесших трансплантацию почки

В клинических исследованиях по трансплантации почки (см. Клинические исследования) целевая C_min циклоспорина в цельной крови для группы лечения эверолимусом в дозе 0,75 мг 2 раз/сут составляла от 100 до 200 нг/мл в течение 1-го мес, от 75 до 150 нг/мл в течение 2-го и 3-го мес, от 50 до 100 нг/мл на 4-м мес и от 25 до 50 нг/мл с 6-го по 12-й мес после трансплантации. В таблице 2 представлена сводка наблюдаемых C_min циклоспорина в цельной крови на протяжении исследования.

Таблица 2

C_min циклоспорина на протяжении 12 мес после трансплантации — средние значения в исследовании почек (нг/мл) с 10-м и 90-м процентилями

Концентрации такролимуса при трансплантации печени

В клинических исследованиях по трансплантации печени (см. Клинические исследования) целевые C_min такролимуса в цельной крови составляли ≥8 нг/мл в первые 30 дней после трансплантации. Протокол требовал, чтобы у пациентов C_min такролимуса составляла не менее 8 нг/мл за 1 нед до начала приема эверолимуса. Эверолимус был начат через 30 дней после трансплантации. В это время целевые C_min такролимуса были снижены до 3–5 нг/мл. В таблице 3 представлена сводка C_min такролимуса в цельной крови, наблюдаемых в ходе исследования на протяжении 24 мес после трансплантации.

Таблица 3

C_min такролимуса на протяжении 24 мес после трансплантации — средние значения в исследования печени (нг/мл) с 10-м и 90-м процентилями

Токсикология и фармакология у животных

В пероральном исследовании развития новорожденных и молодых особей крыс пероральное введение эверолимуса с 7-го по 70-й день постнатального периода вызывало дозозависимую задержку достижения ориентиров развития (включая задержку открытия глаз, задержку репродуктивного развития у самцов и самок и увеличение латентного времени во время фаз обучения и развития памяти), которая наблюдалась при дозе 0,15 мг/кг/сут. Воздействие этих доз на крыс было равно или меньше воздействия у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию.

Клинические исследования

Профилактика отторжения органов после трансплантации почки

Было проведено 24-месячное многонациональное открытое рандомизированное (1:1:1) исследование по сравнению двух схем приема эверолимуса с контролируемой концентрацией в начальной дозе 1,5 мг/сут (целевая концентрация от 3 до 8 нг/мл с использованием метода ЖХ-МС/МС) и 3 мг/сут (целевая концентрация от 6 до 12 нг/мл с использованием метода ЖХ-МС/МС) с циклоспорином и кортикостероидами уменьшенной продолжительности действия и схемы приема микофеноловой кислоты 1,44 г/сут с циклоспорином и кортикостероидами стандартной продолжительности действия. Средняя начальная доза циклоспорина составляла 5,2, 5 и 5,7 мг/кг/сут в группах, получавших эверолимус 1,5 мг, 3 мг и микофеноловую кислоту соответственно. Дозу циклоспорина в группе эверолимуса затем корректировали до C_min в крови, указанной в таблице 5, тогда как в группе микофеноловой кислоты целевые диапазоны составляли 200–300 нг/мл начиная с 5-го дня и 100–250 нг/мл в период со 2-го по 12-й мес.

Все пациенты получали индукционную терапию базиликсимабом. Исследуемая группа состояла из мужчин и женщин в возрасте от 18 до 70 лет, реципиентов почечного трансплантата с низким и средним риском, перенесших первую трансплантацию. Иммунологический риск от низкого до умеренного уровня был определен в исследовании как совместимый по системе AB0 реципиент первого трансплантата органа или ткани с панельными реактивными антителами класса I (panel-reactive antibodies, PRA) к лейкоцитарному антигену человека (anti-human leukocyte antigen, HLA) и составил <20% по результатам анализа комплементзависимой цитотоксичности или <50% с помощью метода проточной цитометрии или иммуноферментного анализа, а также с отрицательным лимфоцитотоксический тестом. 833 пациента были рандомизированы после трансплантации; 277 человек были рандомизированы в группу, получавшую эверолимус в дозе 1,5 мг/сут, 279 в группу, получавшую эверолимус в дозе 3 мг/сут, и 277 в группу, получавшую микофеноловую кислоту в дозе 1,44 г/сут. Исследование проводилось в 79 центрах трансплантации почек в Европе, Южной Африке, Северной и Южной Америке, а также в Азиатско-Тихоокеанском регионе. Не было существенных исходных различий между группами лечения в отношении характеристик заболевания реципиента или донора. У большинства реципиентов трансплантатов во всех группах (от 70 до 76%) было три или более несоответствия HLA; средний процент PRA колебался от 1 до 2%. Частота возникновения случаев преждевременного прекращения лечения через 12 мес составила 30 и 22% в группе, получавшей эверолимус 1,5 мг, и контрольной группе соответственно (p=0,03, точный критерий Фишера) и в особенности различалась между группами среди пациенток. Результаты через 12 мес показали, что получение эверолимуса в дозе 1,5 мг/сут сравнимо с контролем в отношении неэффективности, определяемым как леченое острое отторжение, подтвержденное биопсией^a (treated biopsy-proven acute rejection, tBPAR), отторжение трансплантата, летальный исход или утрата связи с пациентом для последующего наблюдения. Процент пациентов, у которых наблюдалась эта комбинированная точка, и каждая отдельная переменная в группе эверолимуса и контрольной группе показаны в таблице 4.

^aЛеченое острое отторжение, подтвержденное биопсией (treated biopsy-proven acute rejection, tBPAR) было определено как гистологически подтвержденное острое отторжение с биопсией, классифицированное как IA, IB, IIA, IIB или III в соответствии с критериями Банфа 1997 года, при котором применялись препараты против отторжения.

Таблица 4

Неэффективность лечения по группам (Intent-to-Treat population^b) через 12 мес после трансплантации почки

^bГруппа пациентов в соответствии с исходно назначенным лечением при рандомизации.

^cРазница в показателях (эверолимус—микофеноловая кислота) с 95% ДИ для комбинированной точки первичной неэффективности составляет 1,1% (−6,1%; 8,3%); а для отторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения конечная точка наблюдения составляет 2,2% (−2,9%; 7,3%).

^dВключает tBPAR, отторжение трансплантата, летальный исход или утрату связи с пациентом для последующего наблюдения к 12-му мес, где утрата связи с пациентом для последующего наблюдения представляет пациента, у которого не наблюдалось tBPAR, отторжения трансплантата или летального исхода и дата последнего контакта с которым предшествует визиту в 12-й мес.

^eУтрата связи с пациентом для последующего наблюдения (для показателей случаев отторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения) отражает данные пациента, у которого не было летального исхода или отторжения трансплантата и дата последнего контакта с которым предшествовала визиту в 12-й мес.

рСКФ (с использованием уравнения МДБП (модификация диеты при почечной болезни) для групп эверолимуса 1,5 мг (целевые C_min от 3 до 8 нг/мл) и микофеноловой кислоты были сопоставимы через 12 мес в группе пациентов в соответствии с исходно назначенным лечением при рандомизации (таблица 5).

Таблица 5

рСКФ (мл/мин/1,73 м²) по данным МДБП через 12 мес после трансплантации почки^a

^aАнализ, основанный на использовании данных последнего наблюдения пациента, перенесенных на предмет отсутствия данных через 12 мес из-за летального исхода или утраты данных последующего наблюдения, для пациентов, у которых произошло отторжение трансплантата, используется нулевое значение.

^bСО = стандартное отклонение.

В двух более ранних исследованиях сравнивались фиксированные дозы эверолимуса 1,5 мг/сут и 3 мг/сут без томографической денситометрии (ТДМ) в сочетании с циклопорином и кортикостероидами стандартной продолжительности действия и микофенолата мофетилом 2 г/сут и кортикостероидами. Индукция антилимфоцитарных антител была запрещена в обоих исследованиях. Оба исследования были многоцентровыми, двойными слепыми (в течение первых 12 мес) рандомизированными (1:1:1) с участием 588 и 583 пациентов, перенесших трансплантацию почки de novo, соответственно. 12-месячный анализ СКФ показал повышенную частоту возникновения почечной недостаточности в обеих группах, принимавших эверолимус, по сравнению с группой, принимавшей микофенолата мофетил в обоих исследованиях. Таким образом, циклоспорин пониженной продолжительности действия следует использовать в сочетании с эверолимусом, чтобы избежать почечной дисфункции, а C_min эверолимуса следует корректировать с помощью ТДМ для поддержания ее в диапазоне от 3 до 8 нг/мл (см. «Меры предосторожности»).

Профилактика отторжения органов после трансплантации печени

24-месячное многонациональное открытое рандомизированное (1:1:1) исследование было проведено у пациентов, перенесших трансплантацию печени, начиная с 30-го дня после трансплантации. В течение первых 30 дней после трансплантации и до рандомизации пациенты получали такролимус и кортикостероиды с микофенолата мофетилом или без него. Индукционные антитела не вводились. Примерно 70–80% пациентов получали по крайней мере одну дозу микофенолата мофетила в средней суточной дозе 1,5 г в течение первых 30 дней. Для включения в исследование пациенты должны были иметь C_min такролимуса не менее 8 нг/мл за 1 нед до рандомизации.

При рандомизации прием микофенолата мофетила был прекращен, и пациенты были рандомизированы в одну из двух групп лечения эверолимусом (начальная доза 1 мг 2 раз/сут (2 мг/сут) и доведена до целевых C_min с помощью метода ЖХ-МС/МС от 3 до 8 нг/мл) со снижением воздействия такролимуса (целевая концентрация в цельной крови от 3 до 5 нг/мл) либо с его элиминацией. В группе элиминации такролимуса на 4-м мес после трансплантации, как только C_min эверолимуса находились в пределах целевого диапазона от 6 до 10 нг/мл, такролимус уменьшенной продолжительности действия был выведен из организма. Группа пациентов, получавших эверолимус с элиминацией такролимуса, была досрочно прекращена из-за более высокой частоты возникновения острого отторжения. В контрольной группе пациенты получали такролимус в стандартной дозе (целевая концентрация в цельной крови снижалась с 8–12 до 6–10 нг/мл к 4-му мес после трансплантации). Во время исследования все пациенты получали кортикостероиды.

Исследуемая популяция состояла из реципиентов печени мужского и женского пола в возрасте от 18 до 70 лет, перенесших первую трансплантацию, средний возраст составлял примерно 54 года, >70% пациентов были мужчинами, большинство пациентов были представителями европеоидной расы, примерно 89% пациентов в каждой исследуемой группе завершили лечение. Ключевые стратификационные параметры статуса вируса гепатита C (ВГС) (от 31 до 32% положительных результатов анализа на ВГС в группах) и функции почек (средний исходный диапазон рСКФ от 79 до 83 мл/мин/1,73 м²) также были сбалансированы между группами.

Всего в подготовительный период исследования было включено 1147 пациентов. Через 30 дней после трансплантации всего 719 пациентов, подпадающих под критерии включения в исследование или исключения из него, были рандомизированы в 1 из 3 групп лечения: эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия, n=245, эверолимус с элиминацией такролимуса (группа элиминации такролимуса), n=231, или стандартная доза/продолжительность действия такролимуса (контроль такролимуса), n=243. Исследование проводилось в 89 центрах трансплантации печени по всей Европе, включая Великобританию и Ирландию, в Северной и Южной Америке и Австралии.

Ключевыми критериями включения пациентов в исследовании были: возраст 18–70 лет, рСКФ ≥30 мл/мин/1,73 м², C_min такролимуса ≥8 нг/мл за 1 нед до рандомизации, а также возможность принимать ЛС перорально.

Ключевыми критериями исключения пациентов из исследования были: множественная трансплантация сóлидных органов, злокачественные новообразования в анамнезе (за исключением гепатоцеллюлярной карциномы в соответствии с Миланскими критериями), ВИЧ и любые хирургические или медицинские состояния, которые значительно изменяют абсорбцию, распределение, метаболизм и выведение исследуемого ЛС.

Не было существенных исходных различий между группами лечения в отношении характеристик заболевания реципиента или донора. Средние показатели по шкале модели терминальной стадии заболевания печени (МТСЗП) во время трансплантации, время холодовой ишемии и соответствие по системе AB0 были одинаковыми во всех группах. В целом группы лечения были сопоставимы по ключевым факторам, определяющим трансплантацию печени.

Исследование группы с отменой такролимуса было преждевременно прекращено из-за более высокой частоты возникновения острого отторжения и побочных реакций, приводящих к прекращению лечения, о которых сообщалось во время фазы отмены такролимуса. Схема лечения эверолимусом с отменой такролимуса не рекомендуется.

Представлены результаты за период до 24 мес, указывающие на то, что эверолимус с такролимусом уменьшенной продолжительности действия сравним с такролимусом стандартной продолжительности действия в отношении неэффективности, определяемой как tBPAR, отторжение трансплантата, летальный исход или утрата связи с пациентом для последующего наблюдения в течение 12–24 мес. Процент пациентов в группе эверолимуса и контрольной группе для каждого временного интервала, у которых наблюдалась эта комбинированная точка и каждая отдельная переменная, показаны в таблице 6.

Таблица 6

Неэффективность лечения по группам (Intent-to-Treat population) через 12 и 24 мес после трансплантации печени

^aРазница в показателях (группа эверолимуса и контрольная группа) через 12 мес при 97,5% ДИ для комбинированной конечной точки неэффективности, основанной на нормальной аппроксимации с поправкой Йейтса на непрерывность, составляет −4,6% (−11,4; 2,2%); а для отторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения −0,1% (−5,4; 5,3%).

^bУтрата связи с пациентом для последующего наблюдения (в случае леченого острого отторжения, подтвержденного биопсией, оттторжения трансплантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения) отражает данные пациентов, у которых не наблюдалось tBPAR, отторжения трансплантата или летального исхода и дата последнего обращения которых приходится на визит по прошествии 12 или 24 мес.

^cЛеченое острое отторжение, подтвержденное биопсией (treated biopsy-proven acute rejection, tBPAR), было определено как гистологически подтвержденное острое отторжение c индексом активности отторжения (rejection activity index, RAI) ≥3, при котором применялись препараты против отторжения.

^dУтрата связи с пациентом для последующего наблюдения (для случаев отторжения транспантата, летального исхода или утраты связи с пациентом для последующего наблюдения) отражает данные пациентов, у которых не наблюдалось летального исхода или отторжения трансплантата и дата последнего обращения которых приходится на визит по прошествии 12 или 24 мес.

На 12-м мес оценка рСКФ с использованием МДБП для группы эверолимуса составила 80,9 мл/мин/1,73 м², а в группе контроля такролимуса — 70,3 мл/мин/1,73 м² в ITT-популяции (совокупность всех рандомизированных пациентов согласно назначенному лечению, англ. intent-to-treat population). На 24 мес оценка рСКФ с использованием МДБП для группы эверолимуса составила 74,7 мл/мин/1,73 м², а для контрольной группы такролимуса — 67,8 мл/мин/1,73 м² (таблица 7).

Таблица 7

Оценка рСКФ (мл/мин/1,73 м²) с использованием МДБП через 12 и 24 мес после трансплантации печени

Примечание: прием эверолимуса был начат через 30 дней после трансплантации.

Хотя первоначальный план лечения был рассчитан на 24 мес, впоследствии исследование было продлено до 36 мес. В расширенном исследовании с 24 по 36 мес после трансплантации участвовали 106 пациентов (43%) в группе эверолимуса и 125 пациентов (51%) в контрольной группе. Результаты в группе эверолимуса через 36 мес соответствовали результатам через 24 мес по показателям tBPAR, потери трансплантата, летальности и рСКФ.

Профилактика отторжения органов при трансплантации почки

Эверолимус показан для профилактики отторжения органов у взрослых пациентов с низким и умеренным иммунологическим риском, перенесших трансплантацию почки (см. Клинические исследования). Эверолимус следует применять в сочетании с индукцией базиликсимабом и сниженными дозами циклоспорина и кортикостероидов. Терапевтический лекарственный мониторинг (ТЛМ) эверолимуса и циклоспорина рекомендуется всем пациентам, получающим эти ДВ.

Профилактика отторжения органов при трансплантации печени

Эверолимус показан для профилактики отторжения аллотрансплантата у взрослых пациентов, перенесших трансплантацию печени. Эверолимус следует назначать не ранее чем через 30 дней после трансплантации, в сочетании с уменьшенными дозами такролимуса и кортикостероидами (см. «Меры предосторожности», Клинические исследования). ТЛМ эверолимуса и такролимуса рекомендуется всем пациентам, получающим эти ДВ.

Ограничения к применению

Безопасность и эффективность эверолимуса не установлена в следующих группах пациентов:

- пациенты с высоким иммунологическим риском, перенесшие трансплантацию почки;

- реципиенты трансплантированных органов, кроме почек и печени (см. «Меры предосторожности»);

- пациенты детского возраста (<18 лет).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

Реакции гиперчувствительности

Эверолимус противопоказан пациентам с диагностированной гиперчувствительностью к эверолимусу или сиролимусу.

Беременность

Краткое описание рисков

По результатам исследований, проведенных на животных, и механизму действия ДВ (см. «Фармакология»), эверолимус может причинить вред плоду при применении у беременных женщин. Имеются ограниченные сообщения о случаях применения эверолимуса у беременных женщин; однако этих сообщений недостаточно для подтверждения риска неблагоприятных последствий для развития плода, связанного с применением ДВ. Репродуктивные исследования на животных показали, что у кроликов эверолимус был токсичен для материнского организма и вызывал эмбрио-фетальную токсичность у крыс и кроликов при продолжительности действия близкой или меньшей, чем у пациентов, перенесших трансплантацию. Фоновый риск серьезных врожденных дефектов и выкидышей неизвестен.

Данные

Данные о животных. Эверолимус проникал через плаценту и оказывал токсичное воздействие на плод.

Эверолимус, вводимый ежедневно беременным крысам перорально через зонд в дозировке 0,1 мг/кг (примерно 0,1 дозы у пациентов, получавшим самую низкую начальную дозу 0,75 мг 2 раз/сут) перед спариванием в ходе органогенеза, приводил к увеличению предимплантационных потерь и резорбции плода. Эти эффекты наблюдались при отсутствии материнской токсичности.

Ежедневное введение эверолимуса через зонд беременным кроликам во время органогенеза приводило к выкидышам, материнской токсичности и летальности, а также повышению резорбции плода. В этих дозах AUC эверолимуса составляло приблизительно 0,1, 0,5 и 1,5 от продолжительности действия у людей, получавших начальную клиническую дозу, соответственно.

В исследовании пре- и постнатального развития крыс животные получали ДВ с момента имплантации до лактации. При дозе 0,1 мг/кг (0,6 мг/м²) не наблюдалось неблагоприятного воздействия на роды и лактацию или признаков материнской токсичности, однако наблюдалось снижение массы тела (до 9%) и выживаемости потомства (~5%). Влияния ДВ на параметры развития (морфологическое развитие, двигательную активность, обучаемость, оценку фертильности) у потомства не выявлено.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Нет данных о содержании эверолимуса в женском молоке, влиянии на грудных детей или выработку молока. Эверолимус и/или его метаболиты легко передаются в молоко лактирующих крыс в концентрации в 3,5 раза превышающей концентрацию в сыворотке молока крыс-матерей. В пре-, постнатальных и исследованиях молодых особей на крысах воздействие эверолимуса в постнатальный период вызывало токсичность для развития потомства (см. Беременность и Доклиническая токсикология). Кормящим женщинам не рекомендуется кормить грудью из-за возможности серьезных побочных реакций у младенцев, подвергшихся воздействию эверолимуса.

Серьезные и другие важные побочные реакции

Следующие побочные реакции обсуждаются более подробно в других разделах описания:

- реакции гиперчувствительности (см. «Противопоказания»);

- лимфомы и другие злокачественные новообразования (см. «Меры предосторожности»);

- серьезные инфекции (см. «Меры предосторожности»);

- тромбоз трансплантата почки (см. «Меры предосторожности»);

- тромбоз печеночной артерии (см. «Меры предосторожности»);

- нефротоксичность, вызванная эверолимусом и ингибиторами кальциневрина (см. «Меры предосторожности»);

- трансплантация сердца (см. «Меры предосторожности»);

- ангиодистрофия (см. «Меры предосторожности»);

- ранозаживление и скопление жидкости (см. «Меры предосторожности»);

- интерстициальная легочная болезнь/неинфекционный пневмонит (см. «Меры предосторожности»);

- гиперлипидемия (см. «Меры предосторожности»);

- протеинурия (см. «Меры предосторожности»);

- инфекции, вызванные вирусом полиомы (см. «Меры предосторожности»);

- тромботическая микроангиопатия/тромботическая тромбоцитопеническая пурпура/гемолитико-уремический синдром (ТМА/ТТП/ГУС) (см. «Меры предосторожности»);

- впервые выявленный диабет после трансплантации (см. «Меры предосторожности»);

- бесплодие у мужчин (см. «Меры предосторожности»).

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения нежелательных явлений, наблюдаемых в клинических исследованиях одного ДВ, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ДВ, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые в более широкой популяции пациентов в клинической практике.

Трансплантация почки

Данные, описанные ниже, отражают воздействие эверолимуса в открытом рандомизированном исследовании пациентов, перенесших трансплантацию почки de novo, с контролируемой концентрацией эверолимуса в начальной дозе 1,5 мг/сут (целевые C_min от 3 до 8 нг/мл с циклоспорином пониженной продолжительности действия (n=274) по сравнению с микофеноловой кислотой (n=273) с циклоспорином стандартной продолжительности действия). Все пациенты получали индукционную терапию базиликсимабом и кортикостероиды. Возраст исследуемой популяции составлял 18–70 лет, >43% пациентов были в возрасте 50 лет и старше (средний возраст составлял 46 лет в группе эверолимуса и 47 лет в контрольной группе); большинство пациентов составляли мужчины (64% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе); большинство пациентов были представителями европеоидной расы (70% в группе эверолимуса, 69% в контрольной группе). Демографические характеристики были сопоставимы между группами лечения. Наиболее частые заболевания, приводящие к трансплантации, были распределены между группами и включали гипертонию/нефросклероз, гломерулонефрит/клубочковые заболевания и сахарный диабет. Значительно больше пациентов прекратили прием эверолимуса в дозе 1,5 мг/сут (83/277, 30%), затем прекратили прием контрольной схемы лечения (60/277, 22%). Среди тех пациентов, которые преждевременно прекратили лечение, большинство случаев отмены было связано с побочными реакциями: 18% в группе эверолимуса по сравнению с 9% в контрольной группе (значение p=0,004). Эта разница была более заметной среди пациентов женского пола между группами лечения. У пациентов, прекративших прием исследуемого ДВ, побочные реакции регистрировались в течение 7 дней после прекращения его приема, а серьезные побочные реакции —  в течение 30 дней.

Отмена эверолимуса в более высокой дозе (3 мг/сут) составила 95/279, 34%, в т.ч. 20% из-за побочных реакций, и данная схема приема ДВ не рекомендуется (см. ниже).

Общая частота возникновения серьезных побочных реакций составила 57% (159/278) в группе эверолимуса и 52% (141/273) в группе микофеноловой кислоты. Инфекции и инвазии, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, имели самую высокую частоту возникновения в обеих группах (20% (54/274) в группе эверолимуса и 25% (69/273) в контрольной группе). Разница была в основном связана с более высокой частотой развития вирусных инфекций в группе пациентов, получавших микофеноловую кислоту, в основном вирусных инфекций ЦМВ и полиомавирусом человека 1. Травмы, отравления и процедурные осложнения, о которых сообщалось как о серьезных побочных реакциях, занимали второе место по частоте возникновения в обеих группах (14% (39/274) в группе эверолимуса и 12% (32/273) в контрольной группе), за которыми следовали нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей (10% (28/274) в группе эверолимуса и 13% (36/273) в контрольной группе) и со стороны сосудов (10% (26/274) в группе эверолимуса и 7% (20/273) в контрольной группе).

Всего за первые 12 мес исследования произошло 13 летальных исходов; 7 (3%) в группе эверолимуса и 6 (2%) в контрольной группе. Наиболее распространенные причины летального исхода в исследуемых группах были связаны с сердечно-сосудистыми заболеваниями и инфекциями.

За 12 мес исследования было зарегистрировано 12 (4%) случаев отторжения трансплантата в группе эверолимуса и 8 (3%) в контрольной группе. В группе эверолимуса (2%) 4 случая были вызваны тромбозом почечной артерии, 2 — тромбозом почечных вен; в контрольной группе (1%) 2 случая были вызваны тромбозом почечных артерий (см. «Меры предосторожности»).

Наиболее частыми (≥20%) побочными реакциями, наблюдавшимися в группе эверолимуса, были периферические отеки, запор, гипертензия, тошнота, анемия, инфекция мочевыводящих путей и гиперлипидемия.

Инфекции. Общая частота возникновения бактериальных, грибковых и вирусных инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, была выше в контрольной группе (68%) по сравнению с группой эверолимуса (64%), и была обусловлена главным образом увеличением числа вирусных инфекций (21% в контрольной группе и 10% в группе эверолимуса). Частота возникновения ЦМВ-инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, составила 8% в контрольной группе по сравнению с 1% в группе эверолимуса; 3% ЦМВ-инфекций в контрольной группе по сравнению с 0% в группе эверолимуса считались серьезными (см. «Меры предосторожности»).

ВК-вирус. Заболеваемость ВК-вирусными инфекциями была ниже в группе эверолимуса (2 пациента, 1%) по сравнению с контрольной группой (11 пациентов, 4%). В группе эверолимуса 1 из 2, а в контрольной группе 2 из 11 случаев возникновения ВК-вирусных инфекций были зарегистрированы как серьезные побочные реакции. ВК-вирусная инфекция не привела к отторжению трансплантата ни в одной из групп клинического исследования.

Заживление ран и скопление жидкости. Реакции, связанные с заживлением ран, были выявлены посредством ретроспективного поиска и запроса дополнительных данных. Общая частота реакций, связанных с ранами, включая лимфоцеле, серому, гематому, расхождение краев раны, послеоперационную грыжу и инфекции, составила 35% в группе эверолимуса по сравнению с 26% в контрольной группе. В группе эверолимуса по сравению с контрольной группой, большему количеству пациентов требовалась интраоперационная обработка или дренирование послеоперационных ран, а также дренирование лимфоцеле и сером.

Побочные реакции из-за большого скопления жидкости, такие как отеки и другие типы скопления жидкости, составили 45% в группе эверолимуса и 40% в контрольной группе (см. «Меры предосторожности»).

Новообразования. Побочные реакции, обусловленные злокачественными и доброкачественными новообразованиями, были зарегистрированы у 3% пациентов в группе эверолимуса и у 6% в контрольной группе. Наиболее часто возникающими новообразованиями в контрольной группе были базально-клеточный рак, плоскоклеточный рак, папиллома кожи и себорейный кератоз. Один пациент в группе эверолимуса, перенесший иссечение меланомы перед трансплантацией, умер из-за метастатической меланомы (см. «Меры предосторожности»).

Впервые выявленный сахарный диабет (new onset diabetes mellitus, NODM). Частота возникновения NODM, зарегистрированного на основе побочных реакций и случайных значений уровня глюкозы в сыворотке, составила 9% в группе эверолимуса по сравнению с 7% в контрольной группе.

Побочные эффекты со стороны эндокринной системы у мужчин. У пациентов в группе эверолимуса уровень тестостерона в сыворотке значительно снизился, в то время как уровень ФСГ значительно увеличился, без существенных изменений в контрольной группе. Как в группе эверолимуса, так и в контрольной группе средние уровни тестостерона и ФСГ оставались в пределах нормального диапазона, при этом средний уровень ФСГ в группе эверолимуса находился на ВГН (11,1 ед/л). В группе лечения эверолимусом было зарегистрировано больше пациентов с эректильной дисфункцией по сравнению с контрольной группой (5 против 2% соответственно).

В таблице 8 сравниваются побочные реакции, возникшие во время лечения с частотой ≥10% у пациентов, получавших эверолимус со сниженной дозой циклоспорина или микофеноловую кислоту со стандартной дозой циклоспорина. В рамках каждого класса органов системы MedDRA нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты.

Таблица 8

Частота возникновения частых (≥10% в любой группе лечения) побочных реакций в зависимости от главного класса систем и термина предпочтительного употребления после трансплантации почки (выборка для оценки безопасности^a)

^aПопуляция для анализа безопасности определялась как все рандомизированные пациенты, перенесшие трансплантацию почки, которые получили хотя бы одну дозу ДВ и прошли хотя бы одно обследование для оценки безопасности после исходного уровня.

Побочными реакциями, которые встречались как минимум на 5% чаще в группе эверолимуса 1,5 мг по сравнению с контрольной группой, были: периферические отеки (45% против 40%), гиперлипидемия (21% против 16%), дислипидемия (15% против 9%) и стоматит/язвы во рту (8% против 3%).

Группа лечения эверолимусом 3 мг/сут (1,5 мг 2 раз/сут; целевые C_min 6–12 нг/мл) с циклоспорином пониженной продолжительности действия была включена в исследование, описанное выше. Несмотря на такую же эффективность, как и в группе, получавшей эверолимус в более низкой дозе, общая безопасность была ниже, и более высокие дозы эверолимуса не рекомендованы. Из 279 пациентов 95 (34%) прекратили прием исследуемого ДВ, причем 57 (20%) из-за побочных реакций. Наиболее частыми побочными реакциями, приводившими к отмене эверолимуса при применении в дозе ≥3 мг/сут, были травмы, отравления и процедурные осложнения (эверолимус 1,5 мг: 5%, эверолимус 3 мг: 7% и контрольное ДВ: 2%), инфекции (2, 6 и 3% соответственно), расстройства почек и мочевыделительной системы (4, 7 и 4% соответственно) и расстройства ЖКТ (1, 3 и 2%).

Комбинация фиксированной дозы эверолимуса и стандартных доз циклоспорина в предыдущих клинических исследованиях почек приводила к частому повышению уровня креатинина в сыворотке крови с более высокими средними и медианными значениями креатинина в сыворотке, чем в текущем исследовании с циклоспорином пониженной продолжительности действия. Эти результаты показывают, что эверолимус повышает нефротоксичность, вызванную циклоспорином, поэтому его следует применять только в контролируемой по концентрации схеме приема циклоспорина уменьшенной продолжительности действия (см. «Меры предосторожности»).

Трансплантация печени

Данные, описанные ниже, отражают воздействие эверолимуса в период с 30-го дня после трансплантации в открытом рандомизированном исследовании пациентов, перенесших трансплантацию печени. Пациенты (n=719), которые соответствовали критериям включения/исключения (см. Клинические исследования) были рандомизированы в одну из трех терапевтических групп исследования. В течение первых 30 дней до рандомизации пациенты получали такролимус и кортикостероиды с микофенолата мофетилом или без него (около 70–80% получали микофенолата мофетил). Индукции антител не назначалось. При рандомизации прием микофенолата мофетила был прекращен, пациенты были рандомизированы на прием эверолимуса в начальной дозе 2 мг/сут, их показатели доведены до указанных в протоколе целевых C_min от 3 до 8 нг/мл с такролимусом пониженной продолжительности действия (целевые C_min, указанные в плане лечения от 3 до 5 нг/мл) (n=245) (см. «Фармакология») или в контрольную группу такролимуса стандартной продолжительности действия (целевые минимумы, указанные в плане лечения, — от 8 до 12 нг/мл до 4-го мес после трансплантации, затем от 6 до 10 нг/мл с 4 по 12 мес после трансплантации) (n=241). Исследование третьей рандомизированной группы было досрочно прекращено (см. Клинические исследования) и не описано в данном разделе.

Пациенты, принявшие участие в исследовании, находились в возрастном диапазоне 18–70 лет, в т.ч. более 50% в возрасте 50 лет (средний возраст составлял 54 года в группе эверолимуса, 55 лет в контрольной группе такролимуса); 74% составляли мужчины как в группе эверолимуса, так и в контрольной группе соответственно, и большинство из них были представителями европеоидной расы (86% в группе эверолимуса, 80% в контрольной группе). Демографические характеристики и наиболее частые заболевания, приводящие к трансплантации, были сопоставимы между группами лечения. Наиболее частыми причинами наступления терминальной стадии заболевания печени были алкогольный цирроз печени, гепатит С и гепатоцеллюлярная карцинома, и случаи были сопоставимы между группами лечения.

В группе эверолимуса 27% пациентов прекратили прием исследуемого ДВ по сравнению с 22% в контрольной группе такролимуса в течение первых 12 мес исследования. Наиболее распространенной причиной отмены исследуемого ДВ были побочные реакции (19 и 11% соответственно), включая протеинурию, рецидивирующий гепатит С и панцитопению в группе эверолимуса. Через 24 мес частота отмены исследуемого ДВ у пациентов, перенесших трансплантацию печени, была выше в группе эверолимуса (42%) по сравнению с контрольной группой такролимуса (33%).

Общая частота серьезных побочных реакций составила 50% (122/245) в группе эверолимуса и 43% (104/241) в контрольной группе через 12 мес и была аналогичной через 24 мес (56 и 54% соответственно). Инфекции и инвазии были зарегистрированы как наиболее частые серьезные побочные реакции, за которыми следовали нарушения со стороны ЖКТ и со стороны печени и желчевыводящих путей.

В течение первых 12 мес исследования в группе эверолимуса было зарегистрировано 13 летальных исходов (один пациент никогда не принимал эверолимус). За тот же 12-месячный период в контрольной группе такролимуса было зарегистрировано 7 летальных исходов. Летальные исходы в обеих группах были обусловлены разными причинами и в основном были связаны с проблемами печени, инфекциями и сепсисом. В последующие 12 мес исследования в каждой группе лечения было зарегистрировано еще по 4 летальных исхода.

Наиболее частыми побочными реакциями (у >10% пациентов в каждой группе) в группе эверолимуса были: диарея, головная боль, периферические отеки, гипертензия, тошнота, лихорадка, боль в животе и лейкопения (таблица 9).

Инфекции. Общая частота инфекций, зарегистрированных как побочные реакции, составила 50% в группе эверолимуса и 44% в контрольной группе и была аналогична через 24 мес (56 и 52% соответственно). Сообщалось о следующих типах инфекций: бактериальные (16% против 12%), вирусные (17% против 13%) и грибковые инфекции (2% против 5%) для группы эверолимуса и контрольной группы соответственно (см. «Меры предосторожности»).

Заживление ран и скопление жидкости. Осложнения заживления ран были зарегистрированы как побочные реакции у 11% пациентов в группе эверолимуса по сравнению с 8% в контрольной группе в течение 24 мес. Плевральный выпот был зарегистрирован у 5% пациентов в обеих группах, а асцит — у 4% в группе эверолимуса и у 3% в контрольной группе.

Новообразования. Через 12 мес злокачественные и доброкачественные новообразования были зарегистрированы как побочные реакции у 4% пациентов в группе эверолимуса и у 7% в контрольной группе. В группе эверолимуса было зарегистрировано 3 случая злокачественных опухолей по сравнению с 9 случаями в контрольной группе. В группе эверолимуса это включало лимфому, лимфопролиферативное заболевание и гепатоцеллюлярную карциному, а в контрольной группе — саркому Капоши (2), метастатический колоректальный рак, глиобластому, злокачественное новообразование печени, нейроэндокринную опухоль поджелудочной железы, гемофагоцитарный гистиоцитоз и плоскоклеточный рак. Через 24 мес частота злокачественных новообразований была аналогичной (10 и 11% соответственно) (см. «Меры предосторожности»).

Липидные нарушения. Побочные реакции гиперлипидемии (включая предпочтительные термины: гиперлипидемия, гиперхолестеринемия, повышение уровня Хс в крови, повышение уровня триглицеридов в крови, повышение уровня липидов при гипертриглицеридемии, повышение соотношения общего Хс/ЛПВП и дислипидемия) были зарегистрированы у 24% пациентов в группе эверолимуса и у 10% пациентов в контрольной группе через 12 мес. Схожие результаты наблюдались через 24 мес (28 и 12% соответственно).

Посттрансплантационный сахарный диабет (ПТСД)

Среди пациентов без сахарного диабета на момент рандомизации ПТСД был зарегистрирован у 32% в группе эверолимуса против 29% в контрольной группе через 12 мес, аналогичные показатели через 24 мес.

В таблице 9 сравнивается частота возникновения побочных реакций, возникших во время лечения, с частотой ≥10% для пациентов, получавших эверолимус с такролимусом пониженной продолжительности действия или стандартной дозой такролимуса с момента рандомизации до 24-го мес. В рамках каждого системно-органного класса MedDRA нежелательные реакции представлены в порядке убывания частоты.

Таблица 9

Частота наиболее частых (≥10% в любой группе лечения) побочных реакций в зависимости от главного системно-органного класса, термина предпочтительного употребления и лечения через 12 и 24 мес после трансплантации печени (выборка для оценки безопасности^a)

^aПопуляция для анализа безопасности определялась как все рандомизированные пациенты, перенесшие трансплантацию почки, которые получили хотя бы одну дозу ЛС и прошли хотя бы одно обследование для оценки безопасности после исходного уровня.

^bНи одного случая гепатита С de novo не зарегистрировано.

Менее распространенные побочные реакции, возникающие в целом у 1–10% пациентов, перенесших трансплантацию почки или печени, получавших эверолимус, перечислены ниже.

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: анемия, лейкоцитоз, лимфаденопатия, нейтропения, панцитопения, тромбоцитемия, тромбоцитопения.

Нарушения со стороны сосудов: стенокардия, фибрилляция предсердий, застойная сердечная недостаточность, пальпитация, тахикардия, артериальная гипертензия, включая гипертонический криз, гипотония, ТГВ.

Эндокринные нарушения: кушингоид, гиперпаратиреоз, гипотиреоз.

Нарушения со стороны органа зрения: катаракта, конъюнктивит, нечеткость зрения.

Нарушения со стороны ЖКТ: вздутие живота, грыжа живота, асцит, запор, диспепсия, дисфагия, дискомфорт в эпигастральной области, метеоризм, гастрит, ГЭРБ, гипертрофия десен, рвота с кровью, геморрой, кишечная непроходимость, язвы во рту, перитонит, стоматит.

Общие нарушения и реакции в месте введения: дискомфорт в груди, боль в груди, озноб, утомляемость, послеоперационная грыжа, паховая грыжа, недомогание, отек, включая генерализованный, боль.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей: повышение уровня печеночных ферментов, стеноз желчных протоков, повышение билирубина, холангит, холестаз, гепатит (неинфекционный).

Инфекции и инвазии: вирусная ВК-инфекция (см. «Меры предосторожности»), бактериемия, бронхит, кандидоз, целлюлит, ЦМВ, фолликулит, гастроэнтерит, герпетические инфекции, грипп, поражения нижних дыхательных путей, назофарингит, онихомикоз, кандидоз полости рта, оральный герпес, остеомиелит, пневмония, пиелонефрит, сепсис, синусит, микоз стоп, инфекции верхних дыхательных путей, уретрит, инфекция мочевыводящих путей, раневая инфекция (см. «Меры предосторожности»).

Травмы, интоксикации и осложнения процедур: осложнения в месте разреза, включая инфекции, околопочечное скопление, серома, расхождение ран, послеоперационная грыжа, околопочечная гематома, локализованное скопление внутрибрюшной жидкости, нарушение заживления, лимфоцеле, лимфорея.

Лабораторные и инструментальные данные: повышение ЩФ в крови, повышение креатинина в крови, повышение глюкозы в крови, снижение Hb, уменьшение количества лейкоцитов, повышение трансаминаз.

Нарушения метаболизма и питания: повышение уровня мочевины в крови, ацидоз, анорексия, обезвоживание, сахарный диабет (см. «Меры предосторожности»), снижение аппетита, задержка жидкости, подагра, гиперкальциемия, гипертриглицеридемия, гиперурикемия, гипокальциемия, гипокалиемия, гипогликемия, гипомагниемия, гипонатриемия, дефицит железа, впервые выявленный сахарный диабет, дефицит витамина B₁₂.

Нарушения со стороны скелетной системы, мышечной и соединительной ткани: артралгия, отек суставов, мышечные спазмы, мышечная слабость, скелетно-мышечная боль, миалгия, остеоартрит, остеонекроз, остеопения, остеопороз, спондилит.

Нарушения со стороны нервной системы: головокружение, гемипарез, гипестезия, летаргия, мигрень, невралгия, парестезия, сонливость, обмороки, тремор.

Психические расстройства: возбуждение, тревога, депрессия, галлюцинации.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей: спазм мочевого пузыря, гидронефроз, императивные позывы к мочеиспусканию, интерстициальный нефрит, никтурия, поллакиурия, полиурия, протеинурия (см. «Меры предосторожности»), пиурия, тромбоз почечной артерии (см. «Меры предосторожности»), острая почечная недостаточность, почечная недостаточность (см. «Меры предосторожности»), некроз почечных канальцев, задержка мочи.

Нарушения со стороны репродуктивной системы и молочных желез: аменорея, ДГПЖ, эректильная дисфункция, киста яичника, отек мошонки.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: ателектаз, бронхит, одышка, кашель, носовое кровотечение, инфекции нижних дыхательных путей, заложенность носа, боль в ротоглотке, плевральный выпот, отек легких, ринорея, заложенность носовых пазух, свистящее дыхание.

Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки: акне, алопеция, угревой дерматит, экхимозы, гирсутизм, гипергидроз, гипертрихоз, ночная потливость, зуд, сыпь.

Нарушения со стороны сосудов: венозная тромбоэмболия (включая тромбоз глубоких вен), флебит, легочная эмболия.

Менее распространенные серьезные побочные реакции, возникающие в целом менее чем у 1% пациентов, перенесших трансплантацию почки или печени, получавших эверолимус, включают:

- ангиодистрофия (см. «Меры предосторожности»);

- интерстициальное заболевание легких (ИЗЛ)/неинфекционный пневмонит (см. «Меры предосторожности», «Побочные действия»);

- перикардиальный выпот (см. «Меры предосторожности»);

- панкреатит;

- ТМА, ТТП и ГУС (см. «Меры предосторожности»).

Пострегистрационное применение

Побочные реакции, выявленные при пострегистрационном применении комбинированной схемы приема эверолимуса и циклоспорина, которые не являются специфичными для какого-либо показания к трансплантации, включают ангионевротический отек (см. «Меры предосторожности»), эритродермию, лейкоцитокластический васкулит, панкреатит, легочный альвеолярный протеиноз и ТЭЛА. Также сообщалось о бесплодии у мужчин при применении ингибиторов мишени рапамицина в клетках млекопитающих, включая эверолимус (см. «Меры предосторожности»).

Взаимодействие с сильными ингибиторами или индукторами CYP3A4 и P-gp

Эверолимус главным образом метаболизируется с помощью CYP3A4 в печени и в некоторой степени в стенке кишечника и является субстратом для эффлюксного насоса, обеспечивающего множественную лекарственную устойчивость, P-gp. Таким образом, на абсорбцию и последующее выведение системно абсорбируемого эверолимуса могут влиять ЛС, влияющие на CYP3A4 и/или P-gp. Не рекомендуется одновременное лечение сильными ингибиторами (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, ритонавиром, боцепревиром, телапревиром) и CYP3A4 (например, рифампином, рифабутином). Ингибиторы P-gp (например, дигоксин, циклоспорин) могут уменьшать отток эверолимуса из клеток кишечника и повышать концентрацию эверолимуса в крови. In vitro эверолимус был конкурентным ингибитором CYP3A4 и CYP2D6, потенциально повышая концентрации ЛС, выводимых этими ферментами. Таким образом, следует соблюдать осторожность при одновременном применении эверолимуса с субстратами CYP3A4 и CYP2D6 с узким терапевтическим диапазоном.

Все исследования взаимодействия in vivo проводились без совместного применения циклоспорина. Фармакокинетические взаимодействия эверолимуса с одновременно назначаемыми препаратами описаны ниже. Исследования взаимодействия с другими ЛС, кроме описанных ниже, не проводились.

Циклоспорин (ингибитор CYP3A4/P-gp и субстрат CYP3A4)

Расчетные значения C_max и AUC эверолимуса в равновесном состоянии значительно увеличились при одновременном применении с однократной дозой циклоспорина (см. «Фармакология»). Корректировка дозы эверолимуса может потребоваться в случае изменения дозы циклоспорина. Эверолимус оказывал клинически незначительное влияние на фармакокинетику циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию и получавших циклоспорин.

Кетоконазол и другие сильные ингибиторы CYP3A4

Многократное введение кетоконазола здоровым добровольцам значительно увеличивало расчетное значение C_max, AUC и T_1/2 эверолимуса при однократной дозе. Не рекомендуется одновременное применение с эверолимусом сильных ингибиторов CYP3A4 (например, кетоконазола, итраконазола, вориконазола, кларитромицина, телитромицина, ритонавира, боцепревира, телапревира).

Эритромицин (умеренный ингибитор CYP3A4)

Многократное введение эритромицина здоровым добровольцам значительно увеличивало расчетное значение C_max, AUC и T_1/2 эверолимуса при однократной дозе. При одновременном применении с эритромицином следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови и при необходимости корректировать дозу (см. «Фармакология»).

Верапамил (субстрат CYP3A4 и P-gp)

Многократное введение верапамила здоровым добровольцам значительно увеличивало расчетное значение C_max и AUC эверолимуса при однократной дозе. T_1/2 эверолимуса не изменился. При одновременном применении с верапамилом следует контролировать концентрацию эверолимуса в крови и при необходимости корректировать дозу (см. «Фармакология»).

Аторвастатин (субстрат CYP3A4) и правастатин (субстрат P-gp)

Однократное применение эверолимуса с аторвастатином или правастатином у здоровых добровольцев не влияло на фармакокинетику аторвастатина, правастатина и эверолимуса, а также на общую биореактивность ГМГ-КоА-редуктазы в плазме в клинически значимой степени. Однако эти результаты нельзя экстраполировать на другие ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы . Пациентов следует наблюдать на предмет развития рабдомиолиза и других побочных реакций.

Симвастатин и ловастатин

Из-за взаимодействия с циклоспорином клинические исследования эверолимуса с циклоспорином, проведенные у пациентов, перенесших трансплантацию почки, настоятельно не рекомендовали совместное назначение пациентам, получающим ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы , такие как симвастатин и ловастатин (см. «Меры предосторожности»).

Рифампин (сильные индукторы CYP3A4/P-gp)

Предварительное многократное получение здоровыми добровольцами рифампицина с последующим однократным приемом эверолимуса увеличивало клиренс эверолимуса и расчетные значения C_max и AUC эверолимуса. Комбинация с рифампицином не рекомендуется (см. «Меры предосторожности», «Фармакология»).

Мидазолам (субстрат CYP3A4/5)

Однократное получение мидазолама здоровыми добровольцами после многократного получения эверолимуса показало, что эверолимус является слабым ингибитором CYP3A4/5. Коррекция дозы мидазолама или других субстратов CYP3A4/5 не требуется при одновременном применении эверолимуса с мидазоламом или другими субстратами CYP3A4/5 (см. «Фармакология»).

Другие возможные взаимодействия

Умеренные ингибиторы CYP3A4 и P-gp могут повышать концентрацию эверолимуса в крови (например, флуконазол; макролидные антибиотики; никардипин, дилтиазем; нелфинавир, индинавир, ампренавир). Индукторы CYP3A4 могут усиливать метаболизм эверолимуса и снижать концентрацию эверолимуса в крови (например, зверобой (Hypericum perforatum); противосудорожные средства: карбамазепин, фенобарбитал, фенитоин; эфавиренц, невирапин).

Октреотид

Совместное применение эверолимуса и октреотида увеличивало C_min октреотида примерно на 50%.

Такролимус

Фармакокинетическое взаимодействие такролимуса с эверолимусом практически отсутствует, и, следовательно, коррекция дозы эверолимуса не требуется при одновременном применении с такролимусом.

Имеющийся опыт передозировки у людей ограничен. Известен единственный случай случайного приема 1,5 мг эверолимуса 2-летним ребенком, при котором побочных реакций не наблюдалось. Пациентам, перенесшим трансплантацию, с допустимой острой переносимостью назначались разовые дозы до 25 мг. Разовые дозы до 70 мг (без циклоспорина) назначались с допустимой острой переносимостью. Во всех случаях передозировки следует соблюдать общие поддерживающие меры. Эверолимус не считается пригодным для диализа в какой-либо значимой степени (менее 10% эверолимуса удаляется в течение 6 ч после гемодиализа). В исследованиях на животных эверолимус показал низкий потенциал острой токсичности. После однократного перорального приема 2000 мг/кг (анализ на предельно допустимую концентрацию) ни у мышей, ни у крыс не наблюдалось летальности или тяжелой токсичности.

Перорально.

Пациентам, получающим эверолимус, может потребоваться коррекция дозы в зависимости от достигнутой концентрации эверолимуса в крови, переносимости, индивидуальной реакции, изменения сопутствующих препаратов и клинической ситуации.

Терапия иммуносупрессией

Только врачи, имеющие опыт назначения иммуносупрессивной терапии и ведения пациентов, перенесших трансплантацию, могут назначать эверолимус. Пациентов, получающих ДВ, следует лечить в учреждениях, оборудованных и укомплектованных адекватными лабораторными и вспомогательными медицинскими ресурсами. Врач, ответственный за поддерживающую терапию, должен иметь полную информацию, необходимую для наблюдения за пациентом. По ограниченным данным, при полном исключении ингибиторов кальциневрина наблюдался повышенный риск острого отторжения.

Лимфомы и другие злокачественные новообразования

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая эверолимус, подвергаются повышенному риску развития лимфом и других злокачественных новообразований, особенно кожи. Риск, вероятно, связан с интенсивностью и продолжительностью иммуносупрессии, а не с использованием какого-либо конкретного ДВ.

Для пациентов с повышенным риском развития рака кожи воздействие солнечного света и ультрафиолета следует ограничить, используя защитную одежду и солнцезащитный крем с высоким фактором защиты.

Серьезные инфекции

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая эверолимус, подвергаются повышенному риску развития бактериальных, вирусных, грибковых и протозойных инфекций, включая оппортунистические инфекции (см. «Побочные действия»). Эти инфекции могут привести к серьезным, в т.ч. летальным, исходам. Из-за опасности чрезмерной иммуносупрессии, которая может вызвать повышенную восприимчивость к инфекции, комбинированную иммунодепрессивную терапию следует применять с осторожностью.

Реципиентам трансплантатов рекомендуется проводить противомикробную профилактику пневмонии, вызванной Pneumocystis jiroveci (carinii), и профилактику ЦМВ.

Тромбоз трансплантата почки

Сообщалось о повышенном риске артериального и венозного тромбоза почек, приводящего к отторжению трансплантата, обычно в течение первых 30 дней после трансплантации.

Тромбоз печеночной артерии

Ингибиторы mTOR обусловливают повышение вероятности возникновения тромбоза печеночной артерии. Зарегистрированные случаи в основном произошли в течение первых 30 дней после трансплантации, и большинство из них также приводили к отторжению трансплантата или летальному исходу. Поэтому эверолимус не следует назначать ранее чем через 30 дней после трансплантации печени.

Нефротоксичность, вызванная эверолимусом и ингибиторами кальциневрина

У реципиентов трансплантата почки применение эверолимуса с циклоспорином в стандартной дозе увеличивает риск нефротоксичности, что приводит к снижению СКФ. Для применения в сочетании с эверолимусом с целью уменьшения почечной дисфункции необходимы пониженные дозы циклоспорина (см. «Фармакология», «Применение»).

У реципиентов трансплантата печени применение эверолимуса с такролимусом в стандартной дозе не изучалось. С эверолимусом следует применять сниженные дозы такролимуса, чтобы минимизировать потенциальный риск нефротоксичности (см. «Применение», «Фармакология»).

Во время применения эверолимуса необходимо контролировать функцию почек. Рассмотреть возможность перехода на другую иммуносупрессивную терапию, если функция почек не улучшается после корректировки дозы или дисфункция связана с приемом ДВ. Соблюдать осторожность при применении других ДВ, которые нарушают функцию почек.

Трансплантация сердца

В клиническом исследовании пациентов, перенесших трансплантацию сердца de novo, применение эверолимуса в иммуносупрессивной терапии с индукционной терапией или без нее приводило к увеличению летальности, часто связанной с серьезными инфекциями, в течение первых 3 мес после трансплантации по сравнению с контрольной группой. Применение эверолимуса при трансплантации сердца не рекомендуется.

Ангионевротический отек

Эверолимус может вызывать ангионевротический отек. Одновременное применение эверолимуса с другими ДВ, вызывающими ангионевротический отек, такими как ингибиторы АПФ, может увеличить риск развития ангионевротического отека.

Заживление ран и накопление жидкости

Эверолимус увеличивает риск задержки заживления ран и увеличивает возникновение осложнений, связанных с раной, таких как расхождение раны, инфекция раны, послеоперационная грыжа, лимфоцеле и серома. При данных осложнениях может потребоваться дополнительное хирургическое вмешательство. Также сообщалось о генерализованном накоплении жидкости, включая периферические отеки (например, лимфедему) и другие типы локализованного скопления жидкости, такие как перикардиальный и плевральный выпот и асцит.

ИЗЛ/неинфекционный пневмонит

ИЗЛ следует рассматривать у пациентов, не отвечающих на терапию антибиотиками, с симптомами, соответствующими инфекционной пневмонии, а также у которых инфекционные, неопластические и другие немедикаментозные причины были исключены посредством соответствующих исследований. У пациентов, получавших рапамицины и их производные, включая эверолимус, наблюдались случаи ИЗЛ, имеющие следствием внутрипаренхиматозное воспаление легких (пневмонит) и/или фиброз неинфекционной этиологии, в некоторых случаях с легочной гипертензией (включая легочную артериальную гипертензию) в качестве вторичного явления. Большинство случаев обычно разрешаются после прекращения приема ДВ с терапией глюкокортикоидами или без нее. Встречались летальные исходы.

Гиперлипидемия

Сообщалось, что после начала приема эверолимуса наблюдается повышение уровня Хс и триглицеридов в сыворотке крови, что требует необходимости проведения антилипидной терапии, а риск гиперлипидемии увеличивается при более высоких концентрациях эверолимуса в цельной крови (см. «Побочные действия»). Антилипидная терапия может не нормализовать уровень липидов у пациентов, получающих эверолимус.

Любой пациент, которому назначен эверолимус, должен находиться под наблюдением на предмет гиперлипидемии. В случае ее обнаружения, следует начать меры вмешательства, такие как соблюдение диеты, физические упражнения и прием ДВ, снижающих уровень липидов. Соотношение риска/пользы следует учитывать у пациентов с диагностированой гиперлипидемией перед началом иммуносупрессивной терапии, содержащей эверолимус. Аналогично, соотношение риск/польза от продолжения терапии эверолимусом следует рассматривать у пациентов с тяжелой рефрактерной гиперлипидемией. Применение эверолимуса не изучалось у пациентов с исходным уровнем Хс >350 мг/дл.

Из-за взаимодействия с циклоспорином в клинических исследованиях эверолимуса и циклоспорина у пациентов, перенесших трансплантацию почки, не рекомендуется назначать ингибиторы ГМГ-КоА-редуктазы симвастатин и ловастатин. Во время терапии эверолимусом с циклоспорином пациентов, которым назначают ингибитор ГМГ-КоА-редуктазы и/или фибрат, следует контролировать на предмет возможного развития рабдомиолиза и других побочных эффектов (см. «Взаимодействие»).

Протеинурия

Применение эверолимуса у пациентов, перенесших трансплантацию, вызывало повышенную протеинурию. Риск протеинурии увеличивался при более высоких концентрациях эверолимуса в цельной крови. Пациентов, получающих эверолимус, следует наблюдать на предмет протеинурии (см. «Побочные действия»).

Полиомавирусные инфекции

Пациенты, получающие иммунодепрессанты, включая эверолимус, подвергаются повышенному риску развития оппортунистических инфекций, в т.ч. полиомавирусных. Полиомавирусные инфекции у пациентов, перенесших трансплантацию, могут приводить к серьезным, иногда летальным исходам. К ним относятся полиомавирусная нефропатия, в основном вызванная BK-инфекцией, и прогрессирующая множественная лейкоэнцефалопатия, вызванная паповавирусом человека. Полиомавирусная нефропатия наблюдалась у пациентов, получающих иммунодепрессанты, включая эверолимус. Полиомавирусная нефропатия связана с серьезными последствиями, включая почечную недостаточность и отторжение почечного трансплантата (см. «Побочные действия»). Мониторинг пациентов может помочь выявить пациентов с риском развития полиомавирусной нефропатии. Снижение иммуносупрессии следует рассматривать у пациентов, у которых появляются признаки полиомавирусной нефропатии или прогрессирующей множественной лейкоэнцефалопатии. Следует также учитывать риск, который снижение иммуносупрессии представляет для функционирующего аллотрансплантата.

Взаимодействие с сильными ингибиторами и индукторами CYP3A4

Совместное применение эверолимуса с сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазолом, итраконазолом, вориконазолом, кларитромицином, телитромицином, ритонавиром, боцепревиром, телапревиром) и сильными индукторами CYP3A4 (например, рифампином, рифабутином) не рекомендуется без тщательного мониторинга C_min эверолимуса в цельной крови (см. «Взаимодействие»).

ТМА/ТТП/ГУС

Одновременное применение эверолимуса с циклоспорином может повысить риск развития ТМА/ТТП/ГУС. Рекомендуется мониторинг гематологических параметров (см. «Побочные действия»).

Впервые выявленный после трансплантации диабет

Было показано, что эверолимус увеличивает риск развития сахарного диабета после трансплантации. У пациентов, получающих эверолимус, следует тщательно контролировать концентрацию глюкозы в крови.

Эмбрионально-фетальная токсичность

На основании исследований на животных и механизма действия (см. «Фармакология») эверолимус может причинить вред плоду при использовании у беременной женщины. В исследованиях на животных эверолимус вызывал эмбрионально-фетальную токсичность при введении в период органогенеза при воздействии на мать, равном или меньшем, чем воздействие на человека при рекомендуемой минимальной начальной дозе. Пациенткам репродуктивного возраста рекомендуется избегать беременности и использовать эффективные методы контрацепции во время применения эверолимуса и в течение 8 нед после окончания лечения (см. Особые группы пациентов).

Мужское бесплодие

Может наблюдаться азоспермия или олигоспермия (см. «Побочные действия», Доклиническая токсикология). Эверолимус является антипролиферативным ДВ и воздействует на быстро делящиеся клетки, например половые.

Прививки

Во время лечения эверолимусом следует избегать использования живых вакцин, включая (но не ограничиваясь ими) следующие: интраназальные вакцины против гриппа, кори, эпидемического паротита, краснухи, полиомиелита (пероральная), БЦЖ (BCG), желтой лихорадки, ветряной оспы и брюшного тифа TY21a.

Взаимодействие с грейпфрутовым соком

Грейпфрут и грейпфрутовый сок ингибируют активность CYP3A4 и P-gp, поэтому следует избегать одновременного с применением эверолимуса и циклоспорина или такролимуса употребления.

Пациенты с наследственными заболеваниями/другое

Пациентам с редкой наследственной непереносимостью галактозы, лактазной недостаточностью или мальабсорбцией глюкозы-галактозы не следует принимать эверолимус, поскольку это может привести к диарее и мальабсорбции.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Эверолимус не оказывал канцерогенного действия на мышей и крыс при ежедневном введении перорально через зонд в течение 2 лет в дозах до 0,9 мг/кг (самая высокая протестированная доза). В этих исследованиях AUC у мышей были выше (как минимум в 20 раз), чем у людей, получавших 0,75 мг 2 раза/сут, а AUC у крыс находились в том же диапазоне, что и у людей, получавших 0,75 мг 2 раза/сут.

Эверолимус не проявлял мутагенности в тесте обратной мутации у бактерий, анализе тимидинкиназы лимфомы мышей или анализе хромосомных аберраций с использованием клеток китайского хомячка V79, а также in vivo после двух ежедневных доз 500 мг/кг в микроядерном тесте у мышей.

В 13-недельном исследовании мужской фертильности при введении через зонд крысам морфология яичек изменялась при дозе 0,5 мг/кг и выше, а подвижность сперматозоидов, количество сперматозоидов и концентрация тестостерона в плазме уменьшались при дозе 5 мг/кг, что вызывало снижение мужской фертильности. Имелись доказательства обратимости этих результатов у животных, обследованных через 13 нед после введения дозы. Доза 0,5 мг/кг у самцов крыс приводила к значениям AUC в диапазоне клинического воздействия, а доза 5 мг/кг — к значениям примерно в 5 раз выше AUC у людей, получавших дозу 0,75 мг 2 раза/сут.

Дозы эверолимуса, вводимые самкам крыс перорально, ≥0,1 мг/кг (приблизительно в 0,13 раза превышающие расчетную AUC_{0–24 ч} у пациентов, получавших начальную дозу 0,75 мг 2 раза/сут), приводили к увеличению частоты предимплантационных потерь.

Особые группы пациентов

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Контрацепция. Женщины не должны быть беременными перед приемом или беременеть во время приема эверолимуса. Исследования на животных показали, что эверолимус вреден для матери и развивающегося плода (см. Беременность). Женщинам с репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать высокоэффективные методы контрацепции во время приема эверолимуса и в течение до 8 нед после отмены ДВ.

Бесплодие

Женщины. У пациенток, принимавших эверолимус, наблюдалась аменорея (см. «Побочные действия»). Согласно данным, полученным на животных, эверолимус может вызывать предимплантационные потери у самок (см. Доклиническая токсикология).

Женская фертильность может быть нарушена при лечении эверолимусом.

Мужчины. Согласно данным исследований у человека (см. «Побочные действия») и на животных (см. Доклиническая токсикология), лечение эверолимусом может снижать фертильность у самцов.

Дети

Безопасное и эффективное применение эверолимуса у пациентов младше 18 лет, перенесших трансплантацию почки или печени, не установлено.

Пожилые пациенты

Клинический опыт применения эверолимуса у пациентов в возрасте ≥65 лет ограничен. Нет доказательств того, что пожилым пациентам потребуются другие рекомендации по дозировке, чем более молодым пациентам (см. «Фармакология»).

Печеночная недостаточность

C_min эверолимуса в цельной крови следует тщательно контролировать у пациентов с нарушением функции печени. Для пациентов с легкой степенью нарушения функции печени (класс А по Чайлд-Пью) дозу следует уменьшить примерно на 1/3 обычно рекомендуемой суточной дозы. Для пациентов с умеренной или тяжелой печеночной недостаточностью (класс B или C по Чайлд-Пью) начальную суточную дозу следует уменьшить примерно до половины обычно рекомендуемой суточной дозы. Дальнейшую коррекцию дозы и/или титрование дозы следует проводить, если C_min эверолимуса в цельной крови пациента, измеренная методом ЖХ-МС/МС, не находится в пределах целевого диапазона C_min от 3 до 8 нг/мл (см. «Фармакология»).

Почечная недостаточность

У пациентов с почечной недостаточностью коррекции дозы не требуется (см. «Фармакология»).