Солирис^® (Soliris^®)

Содержание

rxlist.com, 2023.

Экулизумаб, ингибитор комплемента, является рекомбинантным гуманизированным моноклональным антителом IgG2/4_k, продуцируется в культуре клеток миеломы мыши и очищается с помощью аффинной и ионообменной хроматографии. Экулизумаб состоит из константных участков Ig человека и комплементарно-детерминированных участков Ig мыши, встроенных в вариабельные области легкой и тяжелой цепей человеческого антитела. Экулизумаб состоит из двух тяжелых цепей, по 448 аминокислот в каждой, и двух легких цепей, по 214 аминокислот в каждой, имеет молекулярную массу около 148 кДа.

Механизм действия

Экулизумаб представляет собой моноклональное антитело, обладает высокой аффинностью к С5-компоненту терминального комплекса комплемента человека. Как следствие, полностью блокируется расщепление компонента С5 на C5a и C5b и образование терминального комплекса комплемента C5b–9.

Экулизумаб ингибирует терминальный внутрисосудистый гемолиз, опосредованный комплементом, у больных пароксизмальной ночной гемоглобинурией (ПНГ) и тромботическую микроангиопатию (ТМА), опосредованную комплементом, у больных атипичным гемолитико-уремическим синдромом (аГУС).

Точный механизм терапевтического действия экулизумаба у больных генерализованной миастенией гравис (ГМГ) неизвестен, но предполагается, что он связан с уменьшением отложения терминального комплекса комплемента C5b–9 в нервно-мышечном соединении.

Точный механизм терапевтического действия экулизумаба при оптиконевромиелитассоциированных расстройствах (Neuromyelitis Optica Spectrum Disorder — NMOSD) неизвестен, но предполагается, что он включает ингибирование индуцированного антителами к аквапорину-4 отложения терминального комплемента C5b–9.

Фармакодинамика

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании (PNH Study 1) экулизумаб при приеме в соответствии с рекомендациями снизил уровень ЛДГ в сыворотке крови с (2200±1034) ЕД/л (среднее ± стандартное отклонение (СО) на исходном уровне до (700±388) ЕД/л к первой неделе и сохранил этот эффект до конца исследования на 26-й нед (327±433) ЕД/л у пациентов с ПНГ. В несравнительном клиническом исследовании (PNH Study 2) эффект сохранялся до 52-й нед (см. Клинические исследования).

У пациентов с ПНГ, аГУС, ГМГ и NMOSD концентрация свободного С5 <0,5 мкг/мл коррелировала с полной остановкой терминальной активации комплемента.

Фармакокинетика

После в/в поддерживающего приема 900 мг один раз каждые 2 нед у пациентов с ПНГ наблюдавшееся на 26-й нед среднее значение C_max ± СО экулизумаба в сыворотке составило (194±76) мкг/мл, а C_min (97±60) мкг/мл. После в/в поддерживающего введения дозы 1200 мг один раз каждые 2 нед у пациентов с аГУС наблюдаемое среднее значение C_min ± СО на 26-й нед составило (242±101) мкг/мл. После в/в поддерживающего введения дозы 1200 мг один раз каждые 2 нед у пациентов с ГМГ наблюдаемое среднее значение C_max ± СО на 26-й нед составило (783±288) мкг/мл, а C_min — (341±172) мкг/мл. После в/в поддерживающего приема 1200 мг один раз каждые 2 нед у пациентов с NMOSD на 24-й нед наблюдаемое среднее значение C_max ± СО составило (877±331), а C_min — (429±188) мкг/мл.

Стабильное состояние достигалось через 4 нед после начала лечения экулизумабом, при этом коэффициент накопления составлял примерно 2 по всем изученным показаниям. Популяционный фармакокинетический анализ показал, что фармакокинетика экулизумаба была линейной от дозы и независимой от времени в диапазоне доз от 600 до 1200 мг, с индивидуальной вариабельностью от 21 до 38%.

Распределение. V_d экулизумаба у типичного пациента весом 70 кг составлял от 5 до 8 л.

Выведение. T_1/2 экулизумаба составляет примерно от 270 до 414 ч.

Обмен плазмы или инфузия увеличили клиренс экулизумаба примерно в 250 раз и сократили T_1/2 до 1,26 ч. При назначении экулизумаба пациентам, получающим обмен плазмы или инфузию, рекомендуется дополнительная доза.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и раса. Фармакокинетика экулизумаба не зависела от возраста (от 2 мес до 85 лет), пола и расовой принадлежности.

Нарушение функции почек. Функция почек не влияла на фармакокинетику экулизумаба у пациентов с ПНГ (Cl креатинина от 8 до 396 мл/мин по формуле Кокрофта-Голта), аГУС (рСКФ 5–105 мл/мин/1,73 м² по формуле MDRD), или пациентов с ГМГ (рСКФ 44–168 мл/мин/1,73 м² по формуле MDRD).

Клинические исследования

ПНГ

Безопасность и эффективность экулизумаба у пациентов с ПНГ с гемолизом были оценены в рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом 26-недельном исследовании (PNH Study 1, NCT00122330). Пациентов с ПНГ также лечили экулизумабом в несравнительном 52-недельном исследовании (PNH Study 2, NCT00122304) и в долгосрочном расширенном исследовании (E05-001, NCT00122317). Перед приемом экулизумаба пациенты прошли вакцинацию против менингококковой инфекции. Во всех исследованиях доза экулизумаба составляла 600 мг препарата каждые (7±2) дня в течение 4 нед, затем 900 мг через (7±2) дня, затем 900 мг каждые (14±2) дня в течение всего исследования. Экулизумаб вводился в виде в/в инфузии в течение 25–45 мин.

PNH Study 1. Пациенты с ПНГ, перенесшие как минимум четыре переливания крови в течение предшествующих 12 мес, с подтвержденным методом проточной цитометрии наличием не менее 10% клеток ПНГ и количеством тромбоцитов не менее 100000/мкл, были рандомизированы в группу экулизумаба (n=43) или плацебо (n=44). Перед рандомизацией все пациенты прошли начальный период наблюдения для подтверждения необходимости переливания эритроцитов и определения концентрации Hb (заданного значения), которая будет определять стабилизацию Hb каждого пациента и результаты переливания. Заданное значение Hb было меньше или равно 9 г/дл у пациентов с симптомами и меньше или равно 7 г/дл у пациентов без симптомов. Конечные точки, связанные с гемолизом, включали количество пациентов, достигших стабилизации Hb, количество перелитых единиц эритроцитов, утомляемость и качество жизни, связанное со здоровьем. Чтобы добиться стабилизации Hb, пациент должен был поддерживать концентрацию Hb выше заданного значения и избегать переливания эритроцитов в течение всего 26-недельного периода. Гемолиз контролировали главным образом путем измерения уровней лактатдегидрогеназы в сыворотке, а долю эритроцитов при ПНГ контролировали с помощью проточной цитометрии. Пациенты, исходно получавшие антикоагулянты и системные кортикостероиды, продолжали принимать эти препараты. Основные исходные характеристики были сбалансированными (таблица 1).

Таблица 1

Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование PNH Study 1

У пациентов, принимающих экулизумаб, наблюдалось значительное снижение (p<0,001) гемолиза, что приводило к улучшению показателей анемии, о чем свидетельствовало увеличение стабилизации Hb и снижение потребности в переливаниях эритроцитов по сравнению с пациентами, получавшими плацебо (таблица 2). Эти эффекты наблюдались среди пациентов в каждой из трех групп переливания эритроцитов до исследования (4–14 единиц; 15–25 единиц; >25 единиц). После 3 нед лечения экулизумабом пациенты сообщили о снижении утомляемости и улучшении качества жизни, связанного со здоровьем. Из-за размера выборки и продолжительности исследования влияние экулизумаба на тромботические явления определить не удалось.

Таблица 2

Результаты PNH Study 1

PNH Study 2 и расширенное исследование. Пациенты с ПНГ, перенесшие хотя бы одно переливание крови в течение предшествующих 24 мес, с уровнем тромбоцитов не менее 30000/мкл получали экулизумаб в течение 52-недельного периода. Сопутствующая терапия включала антитромботические средства у 63% пациентов и системные кортикостероиды у 40% пациентов. В целом 96 из 97 включенных пациентов завершили исследование (один пациент умер в результате тромботического события). Снижение внутрисосудистого гемолиза, измеренное по уровням ЛДГ в сыворотке, сохранялось в течение периода лечения и приводило к снижению потребности в переливании эритроцитов и уменьшению утомляемости. 187 пациентов с ПНГ, получавших экулизумаб, были включены в долгосрочное расширенное исследование. У всех пациентов наблюдалось снижение внутрисосудистого гемолиза в течение общего времени воздействия экулизумаба от 10 до 54 мес. При лечении экулизумабом наблюдалось меньше случаев тромбоза, чем за тот же период времени до лечения. Однако большинство пациентов одновременно получали антикоагулянты; эффекты отмены антикоагулянтов во время терапии экулизумабом не изучались (см. «Меры предосторожности»).

аГУС

Пять несравнительных исследований (четыре проспективных: C08-002A/B (NCT00844545 и NCT00844844), C08 003A/B (NCT00838513 и NCT00844428), C10-003 (NCT01193348) и C10-004 (NCT01194973); и одно ретроспективное: C09-001r (NCT01770951) оценивали безопасность и эффективность экулизумаба для лечения аГУС. Пациенты с аГУС вакцинировались от менингококковой инфекции до получения экулизумаба или получали профилактическое лечение антибиотиками в течение 2 нед после вакцинации. Во всех исследованиях доза экулизумаба у взрослых и подростков составляла 900 мг каждые (7±2) дня в течение 4 нед, затем 1200 мг через (7±2) дня, а затем по 1200 мг каждые (14±2) дня. Режим дозирования для детей с массой тела менее 40 кг, участвовавших в исследовании C09-001r и C10-003, основывался на массе тела. Оценка эффективности основывалась на конечных точках ТМА.

Конечные точки, связанные с ТМА, включали следующие показатели: изменение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем, нормализация гематологических показателей (сохранение нормального количества тромбоцитов и уровня ЛДГ в течение не менее 4 нед), полная реакция ТМА (нормализация гематологических показателей плюс снижение креатинина сыворотки крови не менее чем на 25% в течение не менее 4 нед), статус отсутствия ТМА (отсутствие в течение не менее 12 нед снижения количества тромбоцитов >25% от исходного уровня, плазмообмена или инфузии плазмы, а также новой потребности в диализе), cуточная частота вмешательств при ТМА (определяется как количество вмешательств по плазмообмену или инфузии плазмы и количество новых диализов, необходимых одному пациенту в день).

аГУС, резистентный к плазмаферезу/инфузии плазмы (Study C08-002A/B). В исследование C08-002A/B были включены пациенты, у которых наблюдались признаки ТМА, несмотря на то что за неделю до скрининга они прошли не менее 4 процедур плазмафереза/инфузии плазмы. Один пациент за неделю до скрининга не получал плазмаферез/инфузию плазмы в связи с непереносимостью данных процедур. Для включения в исследование пациенты должны были иметь количество тромбоцитов ≤150·10⁹/л, признаки гемолиза, такие как повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови, и уровень креатинина сыворотки крови выше ВГН, не нуждаться в хроническом диализе. Средний возраст пациентов составил 28 лет (диапазон: от 17 до 68 лет). Пациенты, включенные в исследование C08-002A/B, должны были иметь уровень активности диагностического маркера тромботической тромбоцитопенической пурпуры (a disintegrin and metalloproteinase with a thrombospondin type 1 motif, member 13 — ADAMTS13) выше 5%; наблюдаемый диапазон значений в исследовании составил 70–121%. У 76% пациентов была выявлена мутация фактора регуляции комплемента или аутоантитела. В таблице 3 приведены основные исходные клинические и связанные с заболеванием характеристики пациентов, включенных в исследование C08-002A/B.

Таблица 3

Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование C08-002A/B

Пациенты в исследовании C08-002A/B получали экулизумаб в течение минимум 26 нед. В исследовании C08-002A/B продолжительность терапии экулизумабом составила около 100 нед (диапазон: от 2 до 145 нед).

Функция почек, определяемая по показателю рСКФ, улучшилась и сохранялась на протяжении всего периода терапии экулизумабом. Средний показатель рСКФ (±СО) увеличился с (23±15) мл/мин/1,73 м² в исходном состоянии до (56±40) мл/мин/1,73 м² через 26 нед; этот эффект сохранялся в течение 2 лет (56±30) мл/мин/1,73 м². 4 из 5 пациентов, которым требовался диализ в исходном состоянии, смогли от него отказаться.

После начала приема экулизумаба наблюдалось снижение терминальной активности комплемента и увеличение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем. Экулизумаб уменьшил признаки опосредованной комплементом активности ТМА, что проявилось в увеличении среднего количества тромбоцитов от исходного уровня до 26 нед. В исследовании C08-002A/B среднее количество тромбоцитов (±СО) увеличилось с (109±32·10⁹)/л в исходном состоянии до (169±72·10⁹)/л к первой неделе; этот эффект сохранялся в течение 26 нед (210±68·10⁹)/л и 2 лет (205±46·10⁹)/л. При продолжении лечения более 26 нед еще два пациента достигли гематологической нормализации, а также полной реакции ТМА. Гематологическая нормализация и полная реакция ТМА сохранялись у всех респондеров. В исследовании C08-002A/B реакция на терапию экулизумабом была одинаковой у пациентов с выявленными и невыявленными мутациями в генах, кодирующих белки факторов регуляции комплемента.

В таблице 4 приведены результаты оценки эффективности исследования C08-002A/B.

Таблица 4

Результаты оценки эффективности исследования C08-002A/B

^aНа момент прекращения сбора данных (8 сентября 2010 г.).

^bНа момент прекращения сбора данных (20 апреля 2012 г.).

аГУС, чувствительный к плазмаферезу/инфузии плазмы (C08-003A/B Study). В исследование C08-003A/B были включены пациенты, перенесшие длительный плазмаферез/инфузию плазмы, у которых, как правило, отсутствовали гематологические признаки продолжающейся ТМА. Все пациенты походили физиотерапию не реже одного раза в 2 нед, но не чаще трех раз в неделю в течение минимум 8 нед до приема первой дозы экулизумаба. К участию в исследовании C08-003A/B допускались пациенты, находящиеся на длительном диализе. Средний возраст пациентов составил 28 лет (диапазон: от 13 до 63 лет). Пациенты, включенные в исследование C08-003A/B, должны были иметь уровень активности ADAMTS13 выше 5%; наблюдаемый диапазон значений в исследовании составлял 37–118%. У 70% пациентов была выявлена мутация фактора регуляции комплемента или аутоантитела. В таблице 5 приведены основные исходные клинические и связанные с заболеванием характеристики пациентов, включенных в исследование C08-003A/B.

Таблица 5

Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование C08-003A/B

Пациенты в исследовании C08-003A/B принимали экулизумаб в течение как минимум 26 нед. В исследовании C08-003A/B средняя продолжительность терапии экулизумабом составила около 114 нед (диапазон: от 26 до 129 нед).

Функция почек, определяемая по показателю рСКФ, сохранялась во время терапии экулизумабом. Средний показатель рСКФ (±СО) составил (31±19) мл/мин/1,73 м² на исходном уровне и сохранялся в течение 26 нед (37±21) мл/мин/1,73 м² и 2 лет (40±18) мл/мин/1,73 м². Ни одному пациенту не потребовался повторный диализ при использовании экулизумаба.

Снижение терминальной активности комплемента наблюдалось у всех пациентов после начала приема экулизумаба. Экулизумаб уменьшил признаки опосредованной комплементом активности ТМА, что проявилось в увеличении среднего количества тромбоцитов с исходного уровня до 26 нед. Количество тромбоцитов оставалось на нормальном уровне, несмотря на отмену плазмафереза/инфузии плазмы. Среднее количество тромбоцитов (±СО) составляло (228±78·10⁹)/л на исходном уровне, (233±69·10⁹)/л на 26-й нед и (224±52·10⁹)/л через 2 года. При продолжении лечения более 26 нед еще у шести пациентов была достигнута полная реакция ТМА. Полная реакция ТМА и нормализация гематологических показателей сохранялись у всех респондеров. В исследовании C08-003A/B ответы на терапию экулизумабом были одинаковыми у пациентов с выявленными и невыявленными мутациями в генах, кодирующих белки факторов регуляции комплемента.

В таблице 6 приведены результаты оценки эффективности исследования C08-003A/B.

Таблица 6

Результаты оценки эффективности исследования C08-003A/B

^aНа момент прекращения сбора данных (8 сентября 2010 г.).

^bНа момент прекращения сбора данных (20 апреля 2012 г.).

^cВ исследовании C08-003A/B 85% пациентов имели нормальное количество тромбоцитов и 80% пациентов имели нормальный уровень ЛДГ в сыворотке крови на исходном уровне, поэтому нормализация гематологических показателей в данной популяции отражает сохранение нормальных параметров в отсутствие плазмафереза/инфузии плазмы.

^dРассчитано в каждый день измерения после приема дозы (за исключением дней с 1-го по 4-й) с использованием модели ANOVA с повторным измерением.

Ретроспективное исследование у пациентов с аГУС (C09-001r). Результаты оценки эффективности в ретроспективном исследовании аГУС (C09-001r) в целом соответствовали результатам двух проспективных исследований. Экулизумаб уменьшал признаки опосредованной комплементом активности ТМА, что проявлялось в увеличении среднего количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем. Среднее количество тромбоцитов (±СО) увеличилось с (171±83·10⁹)/л в исходном состоянии до (233±109·10⁹)/л через 1 нед терапии; этот эффект сохранялся в течение 26 нед (среднее количество тромбоцитов (±СО) на 26-й нед: (254±79·10⁹)/л.

В исследовании C09-001r экулизумаб получали 19 детей (в возрасте от 2 мес до 17 лет). Медиана продолжительности терапии экулизумабом составила 16 нед (диапазон от 4 до 70 нед) для детей в возрасте до 2 лет (n=5), 31 нед (диапазон от 19 до 63 нед) для детей в возрасте от 2 до 12 лет (n=10) и 38 нед (диапазон от 1 до 69 нед) для пациентов в возрасте от 12 до 18 лет (n=4). У 53% пациентов была выявлена мутация фактора регуляции комплемента или аутоантитела.

В целом результаты оценки эффективности у детей-пациентов соответствовали тем, которые наблюдались у пациентов, включенных в исследования C08-002A/B и C08-003A/B (таблица 7). Во время лечения экулизумабом ни одному ребенку не потребовался повторный диализ.

Таблица 7

Результаты оценки эффективности у пациентов детского возраста, включенных в исследование C09-001r

^aИз 9 пациентов, у которых показатель рСКФ улучшился не менее чем на 15 мл/мин/1,73 м², один получал диализ в течение всего периода исследования, а другой принимал экулизумаб в качестве профилактики после трансплантации почечного аллотрансплантата.

^bНормализацией уровня тромбоцитов считалось их количество не менее 150000·10⁹/л при двух последовательных измерениях в течение не менее 4 нед.

Взрослые пациенты с аГУС (исследование C10-004). В исследование C10-004 были включены пациенты с признаками ТМА. Для включения в исследование пациенты должны были иметь количество тромбоцитов меньше НГН, признаки гемолиза, такие как повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови, и уровень креатинина сыворотки крови выше ВГН, не нуждаться в хроническом диализе. Средний возраст пациентов составил 35 лет (диапазон: от 18 до 80 лет). Все пациенты, включенные в исследование C10-004, должны были иметь уровень активности ADAMTS13 выше 5%; наблюдаемый диапазон значений в исследовании составил 28–116%. У 51% пациентов была выявлена мутация фактора регуляции комплемента или аутоантитела. В общей сложности 35 пациентов проходили процедуру плазмафереза/инфузии плазмы до начала применения экулизумаба. В таблице 8 приведены основные исходные клинические данные и характеристики пациентов, включенных в исследование C10-004, связанные с заболеванием.

Таблица 8

Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование C10-004

Пациенты в исследовании C10-004 принимали экулизумаб в течение как минимум 26 нед. В исследовании C10-004 медиана продолжительности терапии экулизумабом составила около 50 нед (диапазон: от 13 до 86 нед).

Функция почек, определяемая по показателю рСКФ, улучшилась в ходе терапии экулизумабом. Средний показатель рСКФ (±СО) увеличился с (17±12) мл/мин/1,73 м² в исходном состоянии до (47±24) мл/мин/1,73 м² к 26-й нед. 20 из 24 пациентов, которым требовался диализ на исходном уровне исследования, смогли отказаться от диализа во время лечения экулизумабом.

После начала приема экулизумаба наблюдалось снижение терминальной активности комплемента и увеличение количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем. Экулизумаб снижал признаки опосредованной комплементом активности ТМА, что проявилось в увеличении среднего количества тромбоцитов по сравнению с исходным уровнем до 26-й нед. В исследовании С10В004 среднее количество тромбоцитов (±СО) увеличилось с (119±66·10⁹)/л в исходном состоянии до (200±84·10⁹)/л через неделю; этот эффект сохранялся в течение 26 нед (среднее количество тромбоцитов (±СО) на 26-й нед: (252±70·10⁹)/л). В исследовании C10-004 реакция на экулизумаб была сходной у пациентов с выявленными мутациями в генах, кодирующих белки факторов регуляции комплемента, или аутоантителами к фактору комплемента H и без них.

В таблице 9 приведены результаты оценки эффективности исследования C10-004.

Таблица 9

Результаты оценки эффективности исследования C10-004

Пациенты детского и подросткового возраста с аГУС (исследование C10-003). В исследование C10-003 были включены пациенты, которые должны были иметь количество тромбоцитов меньше НГН, признаки гемолиза, такие как повышение уровня ЛДГ в сыворотке крови выше ВГН, уровень креатинина в сыворотке крови ≥97 перцентиля для возраста, не нуждающиеся в длительном диализе. Средний возраст пациентов составил 6,5 года (диапазон: от 5 мес до 17 лет). Пациенты, включенные в исследование C10-003, должны были иметь уровень активности ADAMTS13 выше 5%; наблюдаемый диапазон значений в исследовании составил 38–121%. У 50% пациентов была выявлена мутация фактора регуляции комплемента или аутоантитела. В общей сложности 10 пациентов проходили процедуру плазмафереза/инфузии плазмы до экулизумаба. В таблице 10 приведены основные исходные клинические и связанные с заболеванием характеристики пациентов, включенных в исследование C10-003.

Таблица 10

Исходные характеристики пациентов, включенных в исследование C10-003

Пациенты в исследовании C10-003 принимали экулизумаб в течение как минимум 26 нед. В исследовании C10-003 медиана продолжительности терапии экулизумабом составила около 44 нед (диапазон: от первой дозы до 88-й нед).

Функция почек, определяемая по показателю рСКФ, улучшилась в ходе терапии экулизумабом. Средний показатель рСКФ (±СО) увеличился с (33±30) мл/мин/1,73 м² в исходном состоянии до (98±44) мл/мин/1,73 м² к 26-й нед. Среди 20 пациентов с исходной стадией хронической болезни почек (ХБП) ≥2 достигли улучшения ХБП на ≥1 стадию 17 (85%). Среди 16 пациентов в возрасте от 1 мес до 12 лет с исходной стадией ХБП ≥2 достигли улучшения ХБП на ≥1 стадию 14 (88%). 9 из 11 пациентов, которым на исходном этапе исследования требовался диализ, смогли отказаться от диализа во время лечения экулизумабом. Ответные реакции наблюдались у пациентов всех возрастов — от 5 мес до 17 лет.

Снижение терминальной активности комплемента наблюдалось у всех пациентов после начала приема экулизумаба. Экулизумаб уменьшил признаки опосредованной комплементом активности ТМА, о чем свидетельствует увеличение среднего количества тромбоцитов от исходного уровня до 26-й нед. Среднее количество тромбоцитов (±СО) увеличилось с (88±42·10⁹)/л в исходном состоянии до (281±123·10⁹)/л к первой неделе; этот эффект сохранялся в течение 26 нед (среднее количество тромбоцитов (±СО) на 26-й нед: (293±106·10⁹)/л). В исследовании C10-003 реакция на экулизумаб была одинаковой у пациентов с выявленными мутациями в генах, кодирующих белки факторов регуляции комплемента, и без них, а также с аутоантителами к фактору комплемента H.

В таблице 11 приведены результаты оценки эффективности исследования C10-003.

Таблица 11

Результаты оценки эффективности исследования C10-003

^aНа момент прекращения сбора данных (12 октября 2012 г.).

ГМГ

Эффективность экулизумаба для лечения ГМГ была установлена в ходе исследования gMG Study 1 (NCT01997229) — 26-недельного рандомизированного двойного слепого многоцентрового плацебо-контролируемого исследования в параллельных группах, в которое были включены пациенты, отвечающие следующим критериям при скрининге: положительный серологический тест на антитела к ацетилхолиновому рецептору; классы II–IV по клинической классификации Myasthenia Gravis Foundation of America (MGFA); общий балл по шкале MG-Activities of Daily Living (MG-ADL) ≥6; неудачное лечение в течение ≥1 года двумя или более иммуносупрессивными терапиями (ИСТ) в комбинации или в виде монотерапии, или неудача хотя бы в одной ИСТ и необходимость длительного плазмафереза, инфузии плазмы или в/в введения Ig.

В общей сложности 62 пациента были рандомизированы для лечения экулизумабом, а 63 — для получения плацебо. Исходные характеристики в группах лечения были сходными, включая возраст на момент постановки диагноза (38 лет в каждой группе), пол (66% женщин (экулизумаб) против 65% женщин (плацебо) и длительность ГМГ (9,9 (экулизумаб) против 9,2 (плацебо) года). Более 95% пациентов в каждой группе получали ингибиторы ацетилхолинэстеразы (acetylcholinesterase, AchE), а 98% проходили терапию ИСТ. Примерно 50% пациентов каждой группы ранее прошли не менее 3 курсов ИСТ. Экулизумаб применялся в соответствии с рекомендованным режимом дозирования.

Первичной конечной точкой эффективности в исследовании gMG Study 1 было изменение по сравнению с исходным уровнем между группами лечения общего балла по шкале Myasthenia Gravis-Specific Activities of Daily Living (MG-ADL) на 26-й нед. MG-ADL — это категориальная шкала, которая оценивает влияние на повседневную деятельность 8 признаков или симптомов, типичных для ГМГ. Каждый признак оценивается по 4-балльной шкале, где оценка 0 означает нормальное функционирование, а оценка 3 — потерю способности выполнять данную функцию (общий балл 0–24). Статистически значимое различие в пользу экулизумаба наблюдалось в среднем изменении от исходного уровня до 26-й нед в суммарных баллах MG-ADL (−4,2 балла в группе, получавшей экулизумаб, по сравнению с −2,3 баллами в группе, получавшей плацебо (p=0,006).

Ключевой вторичной конечной точкой исследования gMG Study 1 было изменение по сравнению с исходным уровнем общей количественной оценки ГМГ (Quantitative Myasthenia Gravis, QMG) на 26-й нед. QMG представляет собой категориальную шкалу из 13 пунктов, оценивающую мышечную слабость. Каждый пункт оценивается по 4-балльной шкале, где оценка 0 означает отсутствие слабости, а оценка 3 — сильную слабость (общий балл 0–39). Статистически значимая разница в пользу экулизумаба наблюдалась в среднем изменении общего балла по шкале QMG от исходного уровня до 26-й нед (4,6 балла в группе, получавшей экулизумаб, по сравнению с −1,6 балла в группе, получавшей плацебо (p=0,001).

Результаты анализов по шкалам MG-ADL и QMG из исследования gMG Study 1 приведены в таблице 12.

Таблица 12

Анализ изменений от исходного уровня до 26-й нед в суммарных баллах MG-ADL и QMG в исследовании gMG Study 1

SEM = стандартная ошибка среднего.

Экулизумаб-LSMean = среднее наименьшее квадратичное значение для группы лечения; Placebo-LSMean = среднее наименьшее квадратичное значение для группы плацебо.

LSMean-Difference (95% ДИ) = разница в наименьших квадратичных средних с 95% ДИ.

p-значения (проверка нулевой гипотезы об отсутствии разницы между двумя группами лечения).

^aВ наименьших квадратичных средних на 26-й нед с использованием анализа повторных измерений.

^bВ рангах на 26-й нед с использованием анализа наихудших рангов.

В исследовании gMG Study 1 клинический ответ определялся по суммарному баллу MG-ADL как улучшение не менее чем на 3 балла, а по суммарному баллу QMG — как улучшение не менее чем на 5 баллов. Доля пациентов, ответивших на лечение на 26-й нед, не получавших повторной терапии, была статистически значимо выше для экулизумаба по сравнению с плацебо по обоим показателям. Для обеих конечных точек, а также при более высоких порогах ответа (≥4-, 5-, 6-, 7- или 8-балльное улучшение по MG-ADL и ≥6-, 7-, 8-, 9- или 10-балльное улучшение по QMG) доля пациентов, ответивших на лечение, была неизменно выше для экулизумаба по сравнению с плацебо. Имеющиеся данные свидетельствуют о том, что клинический ответ обычно достигается к 12-й нед лечения экулизумабом.

NMOSD

Эффективность экулизумаба для лечения NMOSD была установлена в исследовании NMOSD Study 1 (NCT01892345) — рандомизированном двойном слепом плацебо-контролируемом исследовании, в которое были включены 143 пациента с NMOSD, у которых были обнаружены антитела к аквапорину 4 (AQP4) и которые отвечали следующим критериям при скрининге: наличие в анамнезе не менее 2 рецидивов за последние 12 мес или 3 рецидивов за последние 24 мес, причем не менее 1 рецидива в течение 12 мес, предшествовавших скринингу; расширенная шкала оценки состояния инвалидности (EDSS) ≤7 баллов (что соответствует наличию хотя бы ограниченной способности передвигаться с посторонней помощью); если проводится ИСТ в стабильном режиме дозирования; одновременное применение кортикостероидов ограничивалось 20 мг/сут или менее; пациенты исключались, если в течение 3 мес они получали ритуксимаб или митоксантрон, или в/в введение Ig в течение 3 нед до скрининга.

В общей сложности 96 пациентов были рандомизированы для лечения экулизумабом, а 47 — для получения плацебо.

Исходные демографические характеристики и характеристики заболевания были сбалансированы между группами лечения. На этапе лечения в исследовании 76% пациентов получали сопутствующую ИСТ, включая длительный прием кортикостероидов; 24% пациентов не получали сопутствующую ИСТ или длительную терапию кортикостероидами на этапе лечения.

Экулизумаб применялся в соответствии с рекомендованным режимом дозирования.

Первичной конечной точкой исследования NMOSD Study 1 было время до первого зафиксированного в ходе исследования рецидива. Время до первого подтверждения рецидива в ходе исследования было значительно дольше у пациентов, принимавших экулизумаб, по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (относительное снижение риска 94%; отношение рисков 0,058; p <0,0001).

У пациентов, принимавших экулизумаб, наблюдалось аналогичное улучшение во времени до первого выявления рецидива в ходе исследования с сопутствующим лечением или без него. У пациентов, принимавших экулизумаб, наблюдалось относительное снижение на 96% установленной в ходе исследования годовой частоты рецидивов (ARR) по сравнению с пациентами, принимавшими плацебо (таблица 13).

Таблица 13

Годовой показатель частоты рецидивов (полная выборка, включенная в анализ)

^aНа основе регрессии Пуассона с учетом рандомизационной страты и исторической частоты рецидивов за 24 мес до скрининга.

ARR = ежегодная частота рецидивов.

По сравнению с пациентами, принимавшими плацебо, у пациентов, принимавших экулизумаб, снизились годовые показатели госпитализаций (0,04 для экулизумаба по сравнению с 0,31 для плацебо), необходимости применения кортикостероидов для лечения острых рецидивов (0,07 для экулизумаба по сравнению с 0,42 для плацебо) и плазмозамещающих процедур (0,02 для экулизумаба против 0,19 для плацебо).

• пароксизмальная ночная гемоглобинурия (ПНГ). Экулизумаб показан для лечения пациентов с ПНГ с целью уменьшения гемолиза;
• атипичный гемолитико-уремический синдром (аГУС). Экулизумаб показан для лечения пациентов с аГУС для подавления тромботической микроангиопатии, опосредованной комплементом;
• генерализованная миастения гравис (ГМГ). Экулизумаб показан для лечения ГМГ у взрослых пациентов с антителами к ацетилхолиновому рецептору (AchR);
• оптиконевромиелитассоциированные расстройства (NMOSD). Экулизумаб показан для лечения NMOSD у взрослых пациентов с антителами к аквапорину-4 (AQP4).

Нозологическая классификация (МКБ-10)

• активная инфекция Neisseria meningitidis (см. «Меры предосторожности»);
• отсутствие вакцинации против инфекции Neisseria meningitidis, если риск отсрочки лечения экулизумабом не перевешивает риск развития менингококковой инфекции (см. «Меры предосторожности»).

С осторожностью (ограничения к применению): гемолитико-уремический синдром (ГУС), вызванный бактериями Escherichia coli O157:H7.

Беременность

Краткое описание рисков. Немногочисленные данные об исходах беременностей, наступивших после применения экулизумаба у беременных женщин, не выявили опасений в отношении специфических неблагоприятных последствий для развития (см. Данные). Существует риск для матери и плода, связанный с ПНГ и аГУС, протекающими при беременности (см. Клинические соображения). Исследования на животных с использованием мышиного аналога молекулы экулизумаба (мышиное антитело против C5) показали увеличение частоты аномалий развития и увеличение количества мертвых и агонирующих потомков при дозах, в 2–8 раз превышающих дозы для человека (см. Данные).

Предполагаемый фоновый риск основных врожденных пороков развития и выкидышей для указанных групп населения неизвестен. Все беременности имеют фоновый риск врожденных дефектов, выкидышей или других неблагоприятных исходов. В общей популяции США фоновый риск развития врожденных пороков развития и выкидышей при клинически распознанной беременности составляет 2–4 и 15–20% соответственно.

Клинические соображения

Связанные с заболеванием риски. ПНГ при беременности сопровождается рисками для матери, включая ухудшение цитопении, тромботические явления, инфекции, кровотечения, выкидыши и повышенную материнскую смертность, а также рисками для плода, включая его гибель и преждевременные роды.

аГУС при беременности сопровождается рисками для матери, включая преэклампсию и преждевременные роды, и рисками для плода, включая задержку роста плода, гибель плода и низкую массу тела при рождении.

Данные

Данные о человеке. Объединенный анализ проспективных (50,3%) и ретроспективных (49,7%) данных более чем 300 беременных женщин, родивших живых детей после применения экулизумаба, не выявил опасений в отношении его безопасности. Однако эти данные не могут окончательно исключить риск, связанный с приемом препарата во время беременности, из-за ограниченного размера выборки.

Данные о животных. Исследования репродукции животных проводились на мышах с использованием доз мышиного антитела против C5, которые приблизительно в 2–4 раза (низкая доза) и в 4–8 раз (высокая доза) превышали рекомендуемую дозу экулизумаба для человека, на основе сравнения массы тела. Когда воздействие антитела на животных происходило в период времени от момента спаривания до начала беременности, не наблюдалось снижения фертильности или репродуктивных показателей. Когда воздействие антитела на мать произошло во время органогенеза, среди 230 потомков, рожденных от матерей, подвергшихся воздействию более высокой дозы антитела, наблюдались два случая дисплазии сетчатки и один случай пупочной грыжи; однако воздействие не привело к увеличению потерь плода или смертности новорожденных. Когда воздействие антитела на мать происходило в период от имплантации до отлучения от груди, большее количество потомков мужского пола умирало (1/25 контрольной группы, 2/25 группы с низкой дозой, 5/25 группы с высокой дозой). Выжившее потомство имело нормальные уровень развития и репродуктивную функцию.

Кормление грудью

Краткое описание рисков. Несмотря на ограниченное количество опубликованных данных, не подтверждающих присутствие экулизумаба в женском молоке, в нем содержится материнский IgG. Имеющейся информации недостаточно для изучения влияния экулизумаба на организм младенца, находящегося на грудном вскармливании. Нет данных о влиянии экулизумаба на выработку молока. Необходимо учитывать пользу грудного вскармливания для развития и здоровья ребенка, а также клиническую потребность матери в экулизумабе и возможные риски воздействия экулизумаба или основного заболевания матери на ребенка, находящегося на грудном вскармливании.

Следующие серьезные побочные реакции более подробно рассмотрены в других разделах описания:

- серьезные менингококковые инфекции (см. «Меры предосторожности»);

- другие инфекции (см. «Меры предосторожности»);

- мониторинг проявлений заболевания после отмены экулизумаба (см. «Меры предосторожности»);

- профилактика и лечение тромбозов (см. «Меры предосторожности»);

- инфузионные реакции (см. «Меры предосторожности»).

Опыт проведения клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях одного препарата, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Менингококковые инфекции являются наиболее частыми побочными реакциями у пациентов, принимающих экулизумаб. В клинических исследованиях ПНГ у двух пациентов развился менингококковый сепсис. Оба пациента ранее получили менингококковую вакцину. В клинических исследованиях среди пациентов без ПНГ менингококковый менингит возник у одного невакцинированного пациента. Менингококковый сепсис возник у одного ранее вакцинированного пациента, включенного в ретроспективное исследование аГУС, в период наблюдения после исследования (см. «Меры предосторожности»).

ПНГ. Описанные ниже данные отражают воздействие экулизумаба на 196 взрослых пациентов с ПНГ в возрасте от 18 до 85 лет, из которых 55% составляли женщины. У всех были признаки или симптомы внутрисосудистого гемолиза. Экулизумаб изучался в плацебо-контролируемом клиническом исследовании (исследование PNH Study 1, в котором 43 пациента получали экулизумаб и 44 — плацебо), в несравнительном клиническом исследовании (исследование PNH Study 2) и в долгосрочном продленном исследовании (E05-001). 182 пациента подвергались облучению более одного года. Все пациенты получали экулизумаб по рекомендованному режиму дозирования.

В таблице 14 суммированы побочные реакции, которые встречались с более высокой частотой в группе экулизумаба, чем в группе плацебо, и с частотой 5% или более среди пациентов, получавших экулизумаб.

Таблица 14

Нежелательные реакции, отмеченные у 5% и более пациентов с ПНГ, проходящих лечение экулизумабом, и превышающие по частоте нежелательные реакции у пациентов, получавших плацебо в контролируемом клиническом исследовании

В плацебо-контролируемом клиническом исследовании серьезные побочные реакции возникли у 4 (9%) пациентов, получавших экулизумаб, и у 9 (21%) пациентов, получавших плацебо. К серьезным реакциям относились инфекции и прогрессирование ПНГ. Смертельных исходов в исследовании не было; ни у одного пациента, получавшего экулизумаб, не было случаев тромбоза; один случай тромбоза отмечен у пациента, получавшего плацебо.

Среди 193 пациентов с ПНГ, принимавших экулизумаб в рамках несравнительного, клинического или проспективного исследования, побочные реакции были аналогичны тем, о которых сообщалось в плацебо-контролируемом клиническом исследовании. Серьезные побочные реакции возникли у 16% пациентов в этих исследованиях. Наиболее частыми серьезными побочными реакциями были: вирусная инфекция (2%), головная боль (2%), анемия (2%) и пирексия (2%).

аГУС. Безопасность терапии экулизумабом у пациентов с аГУС оценивалась в четырех проспективных несравнительных исследованиях: в трех у взрослых и подростков (исследования C08-002A/B, C08-003A/B и C10-004) и в одном у детей и подростков (исследование C10-003), а также в одном ретроспективном исследовании (исследование C09-001r).

Описанные ниже данные были получены при лечении 78 взрослых и подростков с аГУС в исследованиях C08-002A/B, C08-003A/B и C10-004. Все пациенты получали рекомендованную дозу экулизумаба. Медиана продолжительности воздействия составила 67 нед (диапазон: 2–145 нед). В таблице 15 суммированы все нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов в исследованиях C08-002A/B, C08-003A/B и C10-004 (по отдельности и суммарно).

Таблица 15

Частота возникновения нежелательных реакций у 10% и более взрослых и подростков, включенных в исследования C08-002A/B, C08-003A/B и C10-004 по отдельности и в целом

^aВключает предпочтительные термины «гипертония», «прогрессирующая гипертония» и «злокачественная гипертония».

В исследованиях C08-002A/B, C08-003A/B и C10-004 вместе взятых у 60% (47/78) пациентов наблюдались серьезные нежелательные явления (СНЯ). Наиболее частыми СНЯ были инфекции (24%), артериальная гипертензия (5%), хроническая почечная недостаточность (5%) и почечная недостаточность (5%). Пять пациентов прекратили прием экулизумаба из-за побочных эффектов; три — из-за ухудшения функции почек, один — из-за нового диагноза СКВ и один — из-за менингококкового менингита.

В исследовании C10-003 приняли участие 22 пациента детского возраста и подростков, из которых 18 пациентов были в возрасте до 12 лет. Все пациенты получали рекомендованную дозу экулизумаба. Медиана воздействия составила 44 нед (диапазон: 1 доза — 87 нед).

В таблице 16 суммированы все нежелательные явления, зарегистрированные как минимум у 10% пациентов, включенных в исследование C10-003.

Таблица 16

Частота возникновения нежелательных реакций у 10% и более пациентов, включенных в исследование C10-003

В исследовании C10-003 у 59% (13/22) пациентов наблюдались СНЯ. Наиболее частыми СНЯ были гипертензия (9%), вирусный гастроэнтерит (9%), пирексия (9%) и инфекция верхних дыхательных путей (9%). Один пациент прекратил прием экулизумаба из-за сильного возбуждения.

Анализ ретроспективно собранных данных о нежелательных явлениях у детей и взрослых пациентов, включенных в исследование C09-001r (n=30), выявил профиль безопасности, аналогичный тому, который наблюдался в двух проспективных исследованиях. В исследовании C09-001r приняли участие 19 детей в возрасте до 18 лет. В целом безопасность экулизумаба у детей с аГУС, включенных в исследование C09-001r, оказалась такой же, как и у взрослых пациентов. Наиболее частые (≥15%) нежелательные явления, возникающие у пациентов детского возраста, представлены в таблице 17.

Таблица 17

Нежелательные реакции, возникшие не менее чем у 15% пациентов в возрасте до 18 лет, включенных в исследование C09-001r

^aВключает предпочтительные термины «инфекция верхних дыхательных путей» и «назофарингит».

ГМГ. В 26-нед плацебо-контролируемом исследовании, в котором оценивался эффект экулизумаба для лечения ГМГ (gMG Study 1), 62 пациента получали экулизумаб в рекомендованной дозировке и 63 пациента — плацебо (см. Клинические исследования). Возраст пациентов составлял от 19 до 79 лет, 66% — женщины. В таблице 18 приведены наиболее распространенные побочные реакции из исследования gMG Study 1, которые встречались у ≥5% пациентов, получавших экулизумаб, и с большей частотой, чем при приеме плацебо.

Таблица 18

Нежелательные реакции, отмеченные у 5% или более пациентов, получавших экулизумаб, в исследовании gMG Study 1 с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо

Наиболее частыми побочными реакциями (≥10%), которые возникали у пациентов, получавших экулизумаб в долгосрочном продолжении исследования gMG Study 1, Study ECU-MG-302, и которые не включены в таблицу 18, были головная боль (26%), назофарингит (24%), диарея (15%), артралгия (12%), инфекция верхних дыхательных путей (11%) и тошнота (10%).

NMOSD. В плацебо-контролируемом исследовании по оценке действия экулизумаба для лечения NMOSD (NMOSD Study 1) 96 пациентов получали экулизумаб в рекомендованной дозировке и 47 пациентов — плацебо (см. Клинические исследования). Возраст пациентов составлял от 19 до 75 лет (в среднем 44 года), 91% — женщины. В таблице 19 приведены наиболее распространенные побочные реакции из исследования NMOSD Study 1, которые встречались у ≥5% пациентов, получавших экулизумаб, и с большей частотой, чем при приеме плацебо.

Таблица 19

Нежелательные реакции, отмеченные у 5% и более пациентов, получавших экулизумаб, в NMOSD Study 1 с большей частотой, чем у пациентов, получавших плацебо

Иммуногенность. Как и любой белок, экулизумаб потенциально иммуногенен. Обнаружение образования антител сильно зависит от чувствительности и специфичности анализа. Кроме того, на наблюдаемую частоту положительных результатов анализа на антитела (включая нейтрализующие антитела) может влиять несколько факторов, включая методологию анализа, обработку образцов, время сбора образцов, сопутствующие лекарства и основное заболевание. По этим причинам сравнение частоты появления антител к экулизумабу в исследованиях, описанных ниже, с частотой появления антител в других исследованиях или к другим препаратам может вводить в заблуждение.

Иммуногенность экулизумаба оценивалась с использованием двух различных иммуноанализов для обнаружения антител к экулизумабу: прямой иммуноферментный анализ (ИФА) с использованием антигенсвязывающего фрагмента экулизумаба в качестве мишени использовался для индикации ПНГ; а электрохемилюминесцентный (ECL) мостиковый анализ с использованием цельной молекулы экулизумаба в качестве мишени использовался при исследовании пациентов с аГУС, ГМГ и NMOSD, а также для дополнительных пациентов с ПНГ. В группе ПНГ антитела к экулизумабу были обнаружены у 3/196 (2%) пациентов с помощью ИФА и у 5/161 (3%) пациентов с помощью анализа ECL. В группе аГУС антитела к экулизумабу с помощью ECL-анализа были обнаружены у 3/100 (3%) пациентов. Ни у одного из 62 пациентов с ГМГ после 26-нед активного лечения не были обнаружены антитела к экулизумабу. У двух из 96 (2%) пациентов с NMOSD, принимавших экулизумаб, были обнаружены антитела к экулизумабу в течение всего периода лечения.

Для выявления нейтрализующих антител у 5 пациентов с ПНГ, 3 пациентов с аГУС и 2 пациентов с NMOSD с положительными образцами антиэкулизумабных антител был проведен ECL-анализ с низкой чувствительностью 2 мкг/мл. Два из 161 пациента с ПНГ (1,2%) и 1 из 100 пациентов с аГУС (1%), а также ни один из 96 пациентов с NMOSD не имели низких положительных значений для нейтрализующих антител.

Никакой явной корреляции возникновения антител с клиническим ответом не наблюдалось.

Пострегистрационный период. Во время пострегистрационного периода экулизумаба были выявлены следующие побочные реакции. Поскольку об этих реакциях сообщается добровольно в группах неопределенного размера, не всегда возможно надежно оценить их частоту или установить причинную связь с воздействием экулизумаба.

Смертельные или тяжелые инфекции: Neisseria gonorrhoeae, Neisseria meningitidis, Neisseria sicca/subflava, Neisseria spp. unspecified.

Лечение в/в Ig может нарушить механизм рециркуляции эндосомального неонатального Fc-рецептора (FcRn) моноклональных антител, таких как экулизумаб, и тем самым снизить концентрацию экулизумаба в сыворотке крови. Исследования лекарственного взаимодействия с экулизумабом у пациентов, получающих в/в Ig, не проводились.

Информация отсутствует.

В/в. Режим дозирования и схемы применения зависят от заболевания и возраста пациента.

Серьезные менингококковые инфекции

Риск и профилактика. У пациентов, принимавших экулизумаб, наблюдались опасные для жизни и смертельные менингококковые инфекции. Применение экулизумаба повышает восприимчивость пациента к тяжелым менингококковым инфекциям (сепсису и/или менингиту). Экулизумаб связан с увеличением риска менингококковой инфекции примерно в 2000 раз по сравнению с годовым показателем для населения США в целом (0,14 на 100000 населения в 2015 году).

Рекомендуется иммунизировать пациентов без истории вакцинации против менингококковой инфекции по крайней мере за 2 нед до получения первой дозы экулизумаба. Если невакцинированному пациенту показана срочная терапия экулизумабом, следует как можно скорее ввести вакцину(ы) против менингококковой инфекции и обеспечить двухнедельную антибактериальную лекарственную профилактику. Рекомендуется ревакцинация пациентов, учитывая продолжительность терапии экулизумабом.

В проспективных клинических исследованиях 75 из 100 пациентов с аГУС получали экулизумаб менее чем через 2 нед после вакцинации против менингококковой инфекции, а 64 из этих 75 пациентов получали антибиотики для предупреждения менингококковой инфекции в течение как минимум 2 нед после вакцинации. Польза и риск антибиотикопрофилактики для предупреждения менингококковых инфекций у пациентов, получающих экулизумаб, не установлены.

Вакцинация снижает, но не устраняет риск менингококковой инфекции. В клинических исследованиях у 2 из 196 пациентов с ПНГ развились серьезные менингококковые инфекции во время лечения экулизумабом; оба были вакцинированы (см. «Побочные действия»). В клинических исследованиях среди пациентов, не страдающих ПНГ, менингококковый менингит возник у одного невакцинированного пациента. Кроме того, у 3 из 130 ранее вакцинированных пациентов с аГУС развились менингококковые инфекции во время лечения экулизумабом (см. «Побочные действия»).

Следует внимательно наблюдать за пациентами на предмет ранних признаков и симптомов менингококковой инфекции и немедленно обследовать пациентов при подозрении на инфекцию. Менингококковая инфекция может быстро стать опасной для жизни или смертельной, если ее не распознать и не начать лечение на ранней стадии. Следует прекратить прием экулизумаба пациентам, проходящим лечение от серьезных менингококковых инфекций.

Другие инфекции

Сообщалось о серьезных инфекциях, вызванных бактериями Neisseria (кроме N. meningitidis), включая диссеминированные гонококковые инфекции.

Экулизумаб блокирует активацию терминального комплекса комплемента; поэтому у пациентов может быть повышенная восприимчивость к инфекциям, особенно вызванным инкапсулированными бактериями. Кроме того, инфекции, вызванные грибком Aspergillus, наблюдались у пациентов с ослабленным иммунитетом и нейтропенией. Дети, получающие экулизумаб, могут подвергаться повышенному риску развития серьезных инфекций, вызванных бактериями Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b (Hib). Следует проводить вакцинацию для профилактики инфекций, вызванных бактериями Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b (Hib), в соответствии с рекомендациями. Необходимо соблюдать осторожность при назначении экулизумаба пациентам с любой системной инфекцией (см. «Меры предосторожности»).

Мониторинг проявлений заболевания после прекращения приема экулизумаба

Прекращение лечения при ПНГ. Рекомендуется наблюдение за пациентами после отмены экулизумаба в течение не менее 8 нед для выявления гемолиза.

Прекращение лечения при аГУС. После прекращения приема экулизумаба необходимо наблюдать за пациентами с аГУС на предмет наличия признаков и симптомов осложнений ТМА в течение не менее 12 нед. В клинических исследованиях аГУС 18 пациентов (5 в проспективных исследованиях) прекратили прием экулизумаба. Осложнения ТМА возникли после пропущенной дозы у 5 пациентов, и у 4 из них препарат экулизумаб был назначен повторно.

Клинические признаки и симптомы ТМА включают изменения психического статуса, судороги, стенокардию, одышку или тромбоз. Кроме того, следующие изменения лабораторных параметров могут указывать на осложнение ТМА: появление двух или повторных измерений любого из следующих показателей: снижение количества тромбоцитов на 25% или более по сравнению с исходным уровнем или максимальным количеством тромбоцитов во время лечения экулизумабом; увеличение уровня креатинина сыворотки на 25% или более по сравнению с исходным уровнем или минимальным значением во время лечения экулизумабом; увеличение уровня ЛДГ в сыворотке на 25% или более по сравнению с исходным уровнем или минимальным значением во время лечения экулизумабом.

Если после прекращения приема экулизумаба возникают осложнения ТМА, следует рассмотреть возможность возобновления лечения экулизумабом, проведения плазмотерапии (плазмафереза, плазмообмена или инфузии свежезамороженной плазмы) или соответствующих органоспецифических поддерживающих мер.

Профилактика и лечение тромбозов

Эффект отмены антикоагулянтной терапии во время лечения экулизумабом не установлен. Поэтому лечение экулизумабом не должно приводить к изменению антикоагулянтной терапии.

Инфузионные реакции

Введение экулизумаба может привести к инфузионным реакциям, включая анафилаксию или другие реакции гиперчувствительности. В клинических исследованиях ни у одного пациента не возникло инфузионной реакции, потребовавшей отмены экулизумаба. Следует прервать инфузию экулизумаба и назначить соответствующие поддерживающие меры при появлении признаков сердечно-сосудистой нестабильности или нарушения дыхания.

Менингококковая инфекция. До начала лечения пациенты должны полностью понимать риски и преимущества экулизумаба, в частности риск менингококковой инфекции. Необходимо убедиться, что пациенты получили руководство по применению препарата.

Пациентам необходимо пройти вакцинацию против менингококковой инфекции по крайней мере за 2 нед до получения первой дозы экулизумаба, если они ранее не были вакцинированы. Также им необходимо пройти ревакцинацию в соответствии с действующими медицинскими рекомендациями по использованию вакцин против менингококковой инфекции во время лечения экулизумабом. Следует информировать пациентов о том, что вакцинация не может предотвратить менингококковую инфекцию (см. «Меры предосторожности»).

Признаки и симптомы менингококковой инфекции. Необходимо информировать пациентов о признаках и симптомах менингококковой инфекции и настоятельно рекомендовать пациентам немедленно обратиться за медицинской помощью в случае возникновения этих признаков или симптомов. Они проявляются следующим образом: головная боль с тошнотой или рвотой; головная боль и лихорадка; головная боль, сопровождающаяся ригидностью шеи или ригидностью спины; лихорадка; лихорадка и сыпь; спутанность сознания; мышечные боли с гриппоподобными симптомами; светобоязнь.

Другие инфекции. Необходимо консультировать пациентов по вопросам профилактики гонореи и рекомендовать пациентам из группы риска регулярно проходить тестирование.

Следует информировать пациентов о том, что может возникнуть повышенный риск других типов инфекций, особенно вызванных инкапсулированными бактериями.

Аспергиллезные инфекции наблюдались у пациентов с ослабленным иммунитетом и нейтропенией.

Инфузионные реакции. Необходимо сообщать пациентам, что применение экулизумаба может привести к развитию инфузионных реакций.

Прекращение приема препарата. Следует сообщать пациентам с ПНГ, что у них может развиться гемолиз из-за ПНГ при прекращении приема экулизумаба и они будут находиться под наблюдением своего лечащего врача в течение как минимум 8 нед после прекращения приема экулизумаба.

Следует информировать пациентов с аГУС о том, что существует вероятность осложнений ТМА из-за аГУС при прекращении приема экулизумаба и они будут находиться под наблюдением своего лечащего врача в течение как минимум 12 нед после прекращения приема экулизумаба. Также нужно сообщить пациентам, которые прекращают прием экулизумаба, о необходимости хранить при себе информационную карту безопасности экулизумаба в течение 3 мес после приема последней дозы препарата, поскольку повышенный риск менингококковой инфекции сохраняется в течение нескольких недель после прекращения его приема.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Долгосрочные исследования канцерогенности экулизумаба на животных не проводились. Исследования генотоксичности экулизумаба не проводились. Влияние экулизумаба на фертильность у животных не изучалось. В/в введение самцам и самкам мышей мышиного антитела к C5 в дозе, в 4–8 раз превышающей клиническую дозу экулизумаба, не оказало негативного влияния на спаривание и фертильность.

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения экулизумаба для лечения ПНГ, ГМГ или NMOSD у пациентов детского возраста не установлены. Безопасность и эффективность применения экулизумаба для лечения аГУС были установлены у пациентов детского возраста. Применение экулизумаба у детей по данному показанию подтверждается результатами четырех репрезентативных и хорошо контролируемых клинических исследований, в которых оценивалась безопасность и эффективность экулизумаба для лечения аГУС. В исследованиях приняли участие 47 детей (в возрасте от 2 мес до 17 лет). Безопасность и эффективность применения экулизумаба для лечения аГУС у детей и взрослых пациентов одинаковы (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Следует сообщать родителям или опекунам детей, получающих экулизумаб для лечения аГУС, что их ребенок должен быть вакцинирован против Streptococcus pneumoniae и Haemophilus influenzae типа b (Hib) в соответствии с действующими медицинскими рекомендациями (см. «Меры предосторожности»).

Пожилые пациенты. 51 пациент в возрасте 65 лет и старше (15 из них с ПНГ, 4 — с аГУС, 26 — с ГМГ и 6 — с NMOSD) получал лечение экулизумабом в клинических исследованиях по утвержденным показаниям. Хотя в этих исследованиях не наблюдалось явных возрастных различий, количество пациентов в возрасте 65 лет и старше недостаточно для того, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов.