Капсулы	1 капс.
активное вещество:
симепревир натрия	154,4 мг
(в пересчете на симепревир — 150 мг)
вспомогательные вещества: натрия лаурилсульфат — 1,25 мг; магния стеарат — 2,5 мг; кремния диоксид коллоидный — 0,75 мг; кроскармеллоза натрия — 12,5 мг; лактозы моногидрат — 78,4 мг
оболочка капсулы: титана диоксид; желатин
чернила: шеллак; железа оксид черный; пропиленгликоль

Описание лекарственной формы

Твердые желатиновые капсулы размер №0, с корпусом белого цвета с надписью черными чернилами «TMC435 150» и белой крышечкой. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Фармакологическое действие

Противовирусное

Фармакодинамика

Механизм действия. Симепревир является ингибитором протеазы вируса гепатита C NS3/4A, играющей ключевую роль в репликации вируса. По результатам биохимического анализа крови, симепревир ингибировал протеолитическую активность рекомбинантных протеаз вируса гепатита C генотипов 1a и 1b NS3/4A с медианой значений K_i 0,5 и 1,4 нмоль/л соответственно.

Фармакокинетика

Фармакокинетические свойства симепревира оценивались у взрослых здоровых добровольцев и у взрослых пациентов, инфицированных вирусом гепатита C. Значения C_max в плазме и AUC после многократного приема препарата в дозах от 75 до 200 мг 1 раз в сутки увеличивались больше, чем пропорционально дозе; после многократного приема препарата наблюдалось его накопление. Равновесное состояние достигалось после 7 дней приема 1 раз в сутки. Концентрация симепревира в плазме (AUC) у инфицированных вирусом гепатита C пациентов в 2–3 раза превышала соответствующие значения у здоровых добровольцев. Значения C_max и AUC симепревира в плазме при совместном применении с пэгинтерфероном альфа и рибавирином и монотерапии симепревиром были схожи.

Всасывание. Среднее значение биодоступности симепревира после однократного приема дозы 150 мг внутрь во время еды составляет 62%. C_max в плазме обычно достигаются через 4–6 ч после приема препарата. Исследования in vitro на культуре клеток Caco-2 человека показали, что симепревир является субстратом P-гликопротеина.

Влияние приема пищи на биодоступность симепревира. По сравнению с приемом натощак, при приеме симепревира во время еды у здоровых добровольцев AUC повышалась на 61% после высококалорийного завтрака с высоким содержанием жиров (928 ккал) и на 69% после завтрака с нормальной калорийностью (533 ккал), при этом наблюдалось увеличение времени всасывания на 1 и 1,5 ч соответственно.

Распределение. Симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы (>99,9%), преимущественно с альбумином и в меньшей степени — с α₁-кислым гликопротеином. У пациентов с нарушением функции почек или печени значимых изменений связывания с белками плазмы не зарегистрировано. У животных симепревир в значительной степени поступает в ткани кишечника и печени (соотношение содержания в печени и крови у крыс — 29:1).

Метаболизм. Симепревир метаболизируется в печени. По результатам исследований in vitro на микросомах печени человека, симепревир преимущественно подвергается окислительному метаболизму при помощи изофермента CYP3A печени. Также невозможно исключить участие изоферментов CYP2C8 и 2C19.

Информация об эффектах ингибиторов или индукторов изоферментов CYP в отношении фармакокинетики симепревира, а также об ингибирующем потенциале симепревира в отношении изоферментов CYP находится в разделе «Взаимодействие».

После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев бóльшая часть радиоактивного вещества в плазме (до 98%) представляла собой неизмененный препарат, и лишь незначительная часть — метаболиты (ни один из которых не являлся значимым метаболитом). Идентифицированные в кале метаболиты образовывались в результате окисления макроциклической или ароматической группы или обеих групп, а также в результате O-деметилирования с последующим окислением.

Выведение. Выведение симепревира происходит с желчью. Почки играют незначительную роль в выведении препарата. После однократного приема внутрь ¹⁴C-симепревира в дозе 200 мг у здоровых добровольцев в среднем 91% радиоактивных веществ выделялся через кишечник, <1% принятой дозы — почками. Неизмененный симепревир в кале составлял в среднем 31% от принятой дозы.

T_1/2 симепревира при приеме в дозе 200 мг у здоровых добровольцев составлял 10–13 ч, а у пациентов, инфицированных вирусом гепатита C, — 41 ч.

Особые группы пациентов

Дети (младше 18 лет). Исследования по изучению фармакокинетики симепревира у детей не проводились.

Пожилые пациенты. Имеется ограниченный объем данных по применению лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших симепревир, возраст (18–73 года) не оказывал клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира. У пожилых пациентов коррекция дозы не требуется.

Пациенты с нарушениями функции почек. Выведение симепревира почками незначительно. По сравнению с пациентами без хронического гепатита С и с нормальной функцией почек (классифицируемой с использованием формулы Модификации диеты при заболеваниях почек (MDRD) для расчета скорости клубочковой фильтрации; расчетная скорость клубочковой фильтрации ≥80 мл/мин), средние значения AUC симепревира в равновесном состоянии у пациентов без хронического гепатита С и с нарушением функции почек тяжелой степени (скорость клубочковой фильтрации <30 мл/мин) были на 62% выше. На основании изученных и ожидаемых изменений концентрации симепревира в плазме крови не требуется коррекция дозы препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой, средней и тяжелой степени. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучена у пациентов с хроническим гепатитом С и с нарушением функции почек тяжелой степени или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, которым требуется гемодиализ.

По результатам популяционного анализа фармакокинетики, у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени при терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки Cl креатинина не влиял на параметры фармакокинетики симепревира. Таким образом, клинически значимое влияние нарушения функции почек легкой или средней степени на уровень симепревира не ожидается. Поскольку симепревир в значительной степени связывается с белками плазмы, выведение значимого количества данного препарата посредством гемодиализа маловероятно.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Пациенты с нарушениями функции печени. Симепревир метаболизируется преимущественно в печени. Концентрация симепревира в плазме крови у пациентов с гепатитом С была в 2–3 раза выше по сравнению с таковой у здоровых добровольцев. По сравнению со здоровыми добровольцами с нормальной функцией печени у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени средней степени (класс B по шкале Чайлд-Пью) среднее значение AUC симепревира в равновесном состоянии было выше в 2,4 раза, в то время как у пациентов без гепатита С с нарушением функции печени тяжелой степени (класс C по шкале Чайлд-Пью) оно было выше в 5,2 раза. Коррекция дозы препарата Совриад не требуется у пациентов с нарушением функции печени легкой степени (класс А по Чайлд-Пью). У пациентов с гепатитом C с нарушением функции печени средней или тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью) безопасность и эффективность симепревира не изучались. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Для пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени отсутствуют какие-либо рекомендации по коррекции дозы симепревира. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней или тяжелой степени.

На основании популяционного анализа фармакокинетики у пациентов с гепатитом C, получавших лекарственный препарат Совриад, стадия фиброза печени не оказывала клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.

Информация по терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Прочие группы пациентов

Пол, масса тела или индекс массы тела. Коррекция дозы в зависимости от пола, массы тела или индекса массы тела не требуется. На основании популяционного анализа фармакокинетики у инфицированных вирусом гепатита C пациентов, получавших лекарственный препарат Совриад, эти характеристики не оказывают клинически значимое действие на фармакокинетику симепревира.

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1. Параметры фармакокинетики симепревира у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 или без него были сопоставимы.

Раса. По результатам исследований пациентов без гепатита С и с гепатитом С, концентрации симепревира в плазме крови у пациентов монголоидной расы были выше по сравнению с таковыми у пациентов европеоидной расы. В исследованиях III фазы при приеме препарата Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки средняя концентрация симепревира у пациентов монголоидной расы была в 3,4 раза выше по сравнению со всеми остальными пациентами. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения.

Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед назначением препарата пациентам восточноазиатского происхождения.

Популяционный фармакокинетический анализ показал, что концентрации симепревира в плазме крови были сопоставимы у пациентов европеоидной и пациентов негроидной расы с гепатитом С.

Показания

Лечение хронического гепатита C генотипа 1 в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у взрослых пациентов с компенсированным заболеванием печени (включая цирроз печени), ранее не получавших лечение или у которых предшествующее лечение (на основе интерферона (пегилированного или непегилированного) с рибавирином или без него) было неэффективным. Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии.

Противопоказания

повышенная чувствительность к симепревиру или любому вспомогательному компоненту препарата;
дефицит лактазы;
непереносимость лактозы;
глюкозо-галактозная мальабсорбция;
одновременный прием с препаратами, являющимися умеренными или мощными индукторами или ингибиторами изофермента CYP3A: противосудорожные препараты (карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин), блокаторы H₁-гистаминовых рецепторов (астемизол, терфенадин), антибиотики (эритромицин, кларитромицин, телитромицин), противогрибковые препараты для приема внутрь (итраконазол, кетоконазол, позаконазол, флуконазол, вориконазол), противотуберкулезные (рифампицин, рифабутин, рифапентин), ГКС (дексаметазон при системном применении), прокинетики (цизаприд), растительные препараты (расторопша пятнистая (Silybum marianum), зверобой продырявленный (Hypericum perforatum), препараты для лечения ВИЧ-инфекции (содержащие кобицистат; ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы: эфавиренз, делавирдин, этравирин, невирапин; ингибиторы протеазы: комбинация дарунавир/ритонавир, ритонавир, атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир); иммунодепрессанты (циклоспорин);
беременность, в т.ч. партнерши мужчины, проходящего лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином;
период лактации;
детский возраст до 18 лет.

Противопоказания к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином также применимы и к комбинированной терапии с лекарственным препаратом Совриад: нарушение функции почек (Cl креатинина <50 мл/мин), декомпенсированный цирроз печени, нарушение функции печени средней и тяжелой степени (классы В и С по Чайлд-Пью). Полный перечень противопоказаний к терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином приведен в соответствующих инструкциях по применению.

С осторожностью: пациенты с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин); пожилые пациенты (возраст старше 65 лет); одновременный прием с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, а также с препаратами, являющимися субстратами P-гликопротеина: антиаритмические лекарственные препараты (амиодарон, дизопирамид, флекаинид, лидокаин (системно), мексилетин, пропафенон, хинидин), БКК (амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил), седативные препараты/анксиолитики (мидазолам, триазолам).

Применение при беременности и кормлении грудью

Полноценные контролируемые клинические исследования симепревира у беременных женщин не проводились. Исследования у животных демонстрировали влияние симепревира на репродуктивную функцию.

Применение препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином противопоказано во время беременности, в т.ч. во время беременности партнерши мужчины, получающего лечение, в связи с тем, что при применении рибавирина наблюдались значимые тератогенные и/или приводящие к гибели эмбрионов эффекты. Необходимо соблюдать крайнюю осторожность с целью предотвращения беременности у женщин, проходящих лечение, а также у партнерш мужчин, проходящих терапию. Способные к деторождению пациентки, а также пациенты со способными к деторождению партнершами должны начинать прием рибавирина только в том случае, если они используют комбинацию двух эффективных средств контрацепции на протяжении всего лечения, а также в течение 6 мес после его окончания.

Информация по применению в период лактации приведена в соответствующих инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Неизвестно, выделяется ли симепревир и его метаболиты с грудным молоком у человека. При применении у крыс в период лактации симепревир выявлялся в плазме находящихся на грудном вскармливании крысят, что, вероятно, было обусловлено экскрецией симепревира с грудным молоком. Из-за возможного неблагоприятного воздействия препарата Совриад на грудных детей необходимо принять решение о прекращении грудного вскармливания или об отмене/отказе от терапии лекарственным препаратом Совриад с учетом преимуществ грудного вскармливания для ребенка и положительных эффектов терапии у матери.

Данные доклинических исследований. В настоящее время отсутствуют данные по эффектам симепревира в отношении фертильности у человека. В ходе исследований у животных никаких эффектов в отношении фертильности не обнаружено. В исследованиях у крыс и мышей в дозах, в 0,5 раза (у крыс) и в 6 раз (у мышей) превышающих среднюю рекомендованную дневную (150 мг), не наблюдалось тератогенности симепревира.

В эмбриофетальных исследованиях у мышей в дозах вплоть до 1000 мг/кг симепревир вызывал раннюю и позднюю гибель эмбрионов in utero, а также раннюю материнскую смертность при приеме доз, примерно в 6 раз превышающих рекомендованную суточную дозу. Значительное снижение массы плода и увеличение числа костных изменений наблюдалось при приеме доз, примерно в 4 раза превышающих рекомендованную суточную дозу.

В пре- и постнатальных исследованиях крысы получали симепревир в дозах вплоть до 1000 мг/кг/день в период гестации и в период лактации. У беременных крыс симепревир вызывал раннюю смертность при приеме в дозе 1000 мг/кг/день.

Значительное снижение скорости набора веса наблюдалось при приеме доз от 500 мг/кг/день. При развитии потомства крыс, получавших во время беременности или лактации дозы симепревира, примерно равные рекомендованной суточной дозе, отмечалось снижение массы тела и отрицательные эффекты на рост (задержка физического развития и уменьшение размера тела) и развитие (сниженная двигательная активность). Последующая выживаемость, поведение и способность к воспроизведению потомства не изменялись.

Способ применения и дозы

Внутрь, во время еды. Рекомендуемая доза препарата Совриад — 1 капс. (150 мг) 1 раз в день. Тип пищи не влияет на фармакокинетические параметры симепревира. Капсулы следует глотать целиком.

Препарат Совриад нельзя применять в качестве монотерапии. Совриад необходимо применять в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Информация по способу применения и дозам пэгинтерферона альфа и рибавирина приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Таблица 1

Рекомендуемая продолжительность терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Группа пациентов	Продолжительность терапии
Пациенты с гепатитом С генотипа 1, ранее не получавшие терапию или с рецидивом¹ в анамнезе:
- без коинфекции ВИЧ, с циррозом печени или без цирроза печени	12 нед терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительные 12 нед терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения — 24 нед)²
- с коинфекцией ВИЧ, без цирроза печени
- с коинфекцией ВИЧ и циррозом печени	12 нед терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительные 36 нед терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения — 48 нед)²
Пациенты с гепатитом С генотипа 1, у которых предшествующая терапия была неэффективна³ (включая отсутствие ответа или частичный ответ), с циррозом печени или без цирроза печени, с коинфекцией ВИЧ или без коинфекции ВИЧ	12 нед терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, затем дополнительные 36 нед терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином (общая продолжительность лечения — 48 нед)²

¹ Рецидив после предшествующей терапии интерфероном (пегилированный или непегилированный) с рибавирином или без него.

² Рекомендованная продолжительность терапии при условии, что не требуется отмена терапии.

³ Предшествующая терапия интерфероном (пегилированным или непегилированным) с рибавирином или без него.

Правила отмены терапии у пациентов, получающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в таблице 2.

Отмена терапии у пациентов с недостаточным вирусологическим ответом во время лечения

Достижение устойчивого вирусологического ответа (УВО) у пациентов с неадекватным вирусологическим ответом во время лечения маловероятно. Поэтому у таких пациентов рекомендуется отменить лечение.

В таблице 2 представлены пороговые значения уровней РНК вируса гепатита C, являющиеся основанием для отмены терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Таблица 2

Правила прекращения терапии у пациентов, принимающих препарат Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, с недостаточным вирусологическим ответом на лечение

Уровень РНК вируса гепатита C	Необходимое действие
4-я нед терапии: не менее 25 МЕ/мл	Отменить Совриад, пэгинтерферон альфа и рибавирин
12-я нед терапии: не менее 25 МЕ/мл	Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин
24-я нед терапии: не менее 25 МЕ/мл	Отменить пэгинтерферон альфа и рибавирин

В случае определения уровня РНК вируса гепатита C не менее 25 МЕ/мл после ранее зафиксированного невыявляемого уровня рекомендуется провести повторное определение уровня РНК вируса гепатита C с целью подтверждения полученных значений до принятия решения об отмене терапии.

В случае отмены пэгинтерферона альфа или рибавирина по какой-либо причине терапию лекарственным препаратом Совриад также необходимо отменить.

Коррекция дозы или приостановление терапии

С целью предотвращения неэффективности терапии не допускается снижать дозу или приостанавливать терапию лекарственным препаратом Совриад. В случае отмены терапии лекарственным препаратом Совриад по причине возникновения нежелательных реакций или неадекватного вирусологического ответа возобновление терапии данным препаратом не допускается.

В случае развития нежелательных реакций, потенциально связанных с пэгинтерфероном альфа или рибавирином и требующих коррекции дозы или приостановки терапии любым из этих лекарственных препаратов, необходимо руководствоваться указаниями, изложенными в инструкциях по применению соответствующего лекарственного препарата.

Пропуск дозы

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило менее 12 ч, то пропущенную дозу следует как можно быстрее принять вместе с пищей и возобновить обычный режим дозирования.

Если опоздание в приеме лекарственного препарата Совриад составило более 12 ч, то пропущенную дозу принимать не следует; следующая доза принимается в обычное время.

Особые группы пациентов

Дети и подростки (младше 18 лет). Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у детей и подростков не изучена.

Пожилые пациенты (старше 65 лет). Данные по безопасности и эффективности лекарственного препарата Совриад у пациентов старше 65 лет ограничены. Коррекция дозы у пожилых пациентов не требуется.

Нарушение функции почек. Коррекция дозы лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени не требуется. Безопасность и эффективность лекарственного препарата Совриад у пациентов с нарушением функции почек тяжелой степени (Cl креатинина <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности, включая пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась. Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови. Таким образом, гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.

Информация по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина у пациентов с нарушением функции почек приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Нарушение функции печени. Не представляется возможным предоставить какие-либо рекомендации по коррекции дозы у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью) из-за более высоких концентраций симепревира в крови. В ходе клинических исследований повышение концентрации симепревира в крови у таких пациентов вызывало повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Эффективность и безопасность препарата Совриад не изучалась у пациентов с гепатитом С и нарушением функции печени средней и тяжелой степени (класс B или C по Чайлд-Пью). Применение комбинации пэгинтерферона альфа и рибавирина противопоказано у пациентов с декомпенсированным циррозом печени (нарушение функции печении средней и тяжелой степени). Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов с нарушением функции печени средней и тяжелой степени.

Коинфицирование ВИЧ типа 1 (ВИЧ-1). У пациентов с гепатитом C и коинфицированием ВИЧ-1 коррекция дозы лекарственного препарата Совриад не требуется.

В случае применения препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином пациенты с коинфекцией гепатитом С и ВИЧ-1, вне зависимости от результата предшествующей терапии гепатита С, должны проходить лечение такой же продолжительности, как и пациенты без коинфекции. Если у пациента с коинфекцией присутствует цирроз печени, то после завершения 12 нед терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, необходимо продолжить терапию пэгинтерфероном альфа и рибавирином в течение 36 нед (общая продолжительность лечения — 48 нед).

Раса. У пациентов восточноазиатского происхождения обнаруживаются более высокие концентрации симепревира в плазме крови. В ходе клинических исследований более высокие концентрации симепревира в крови вызывали повышение частоты возникновения побочных действий, включая сыпь и фоточувствительность. Имеющиеся данные по безопасности недостаточны для предоставления каких-либо рекомендаций для пациентов восточноазиатского происхождения. Потенциальная польза и риск применения препарата Совриад должны тщательно оцениваться перед применением у пациентов восточноазиатского происхождения.

Побочные действия

Реклама: ООО «РЛС-Патент», ИНН 5044031277

Лекарственный препарат Совриад необходимо применять в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Нежелательные реакции, наблюдаемые при терапии пэгинтерфероном альфа и рибавирином, описаны в соответствующих инструкциях по применению.

Общий профиль безопасности для комбинации лекарственного препарата Совриад при применении в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1, ранее не получавших терапию или с неэффективностью предшествующего лечения на основе интерферона с рибавирином или без него, основан на сводных данных из двух клинических исследований IIb фазы (исследования C205 и C206) и 3 клинических исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Сводные данные из исследований IIb и III фазы включали информацию по 1486 пациентам, принимавшим симепревир в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином (из них 924 пациента принимали симепревир в дозе 150 мг 1 раз в сутки в течение 12 нед), и 540 пациентам, получавшим плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

В таблице 3 перечислены нежелательные реакции по крайней мере средней тяжести (т.е. степени ?2), зарегистрированные у пациентов в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад в дозе 150 мг 1 раз в сутки или плацебо в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином согласно сводным данным из исследований III фазы (исследования C208, C216 и HPC3007). Эти побочные действия перечислены в соответствии с системно-органными классами и частотой. Никаких других побочных действий в остальных клинических исследованиях не зарегистрировано.

В сводных данных по безопасности из исследований III фазы большинство зарегистрированных нежелательных реакций в ходе 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад по своей тяжести относились к степени 1 или 2. Побочные действия степени 3 или 4 были зарегистрированы у 2,8% больных, получавших лекарственный препарат Совриад в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, и у 0,5% больных из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Серьезные побочные действия были зарегистрированы у 0,3% больных, получавших симепревир, в то время как в группе плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином таких реакций не отмечено. Отмена лекарственного препарата Совриад или плацебо вследствие нежелательных реакций потребовалась у 0,9 и 0,3% пациентов, получавших симепревир с пэгинтерфероном альфа и рибавирином или плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, соответственно.

Профиль безопасности препарата Совриад сравним у пациентов с гепатитом С генотипа 4 (n=107) и генотипа 1.

Таблица 3

Побочные действия, по крайней мере средней степени тяжести (т.е. степени 2–4¹), зарегистрированные у взрослых пациентов с гепатитом C генотипа 1 (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 нед терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

Система органов	Совриад + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=781; n (%)	Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин N=397; n (%)
Нарушения со стороны ЖКТ
Запор²	2 (0,3%)	2 (0,5%)
Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей
Повышение концентрации билирубина в крови³	42 (5,4%)	9 (2,3%)
Нарушения со стороны кожи и подкожной клетчатки
Сыпь⁴	59 (7,6%)	15 (3,8%)
Зуд⁵	24 (3,1%)	3 (0,8%)
Реакция фоточувствительности⁶	6 (0,8%)	0 (0,0%)
Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения
Одышка⁷	92 (12%)	30 (8%)

¹ В соответствии со шкалой оценки степени токсичности ВОЗ.

² Групповой термин «запор» включает предпочтительный термин «запор».

³ Групповой термин «повышение» уровня билирубина в крови включает следующие предпочтительные термины: «повышение концентрации конъюгированного билирубина», «повышение концентрации билирубина в крови», «повышение концентрации неконъюгированного билирубина» и «гипербилирубинемия».

⁴ Групповой термин «сыпь» включает следующие предпочтительные термины: «волдырь», «лекарственный дерматит», «эритема», «эритема век», «эксфолиативная сыпь», «генерализованные отеки», «пятно», «ладонная эритема», «папула», «розовый лишай», «легкие полиморфные высыпания», «сыпь», «эритематозная сыпь», «фолликулярная сыпь», «генерализованная сыпь», «макулезная сыпь», «макулопапулезная сыпь», «кореподобная сыпь», «папулезная сыпь», «сопровождающаяся зудом сыпь», «пустулезная сыпь», «эритема мошонки», «шелушение кожи», «раздражение кожи», «кожная реакция», «токсические кожные высыпания», «пупочная эритема» и «васкулитная сыпь».

⁵ Групповой термин «зуд» включает следующие предпочтительные термины: «зуд век», «пруриго», «зуд» и «генерализованный зуд».

⁶ Групповой термин «реакция фоточувствительности» включает следующие предпочтительные термины: «фотодерматоз», «реакция фоточувствительности», «солнечный дерматит» и «солнечные ожоги».

⁷ Групповой термин «одышка» включает предпочтительный термин «одышка» и «одышка при физической нагрузке».

Сыпь и зуд

На протяжении 12 нед терапии лекарственным препаратом Совриад сыпь и зуд были зарегистрированы у 21,8 и 21,9% пациентов, принимавших симепревир, в сравнении с 16,6 и 14,6% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином соответственно. Большинство проявлений сыпи и зуда у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2). Сыпь или зуд степени 3 были зарегистрированы у 0,5 и 0,1% пациентов, получавших симепревир, соответственно. Сообщений о сыпи или зуде степени 4 не зарегистрировано.

Прекращение терапии лекарственным препаратом Совриад вследствие сыпи или зуда потребовалось у 0,8 и 0,1% больных, применявших симепревир, в сравнении с 0,3 и 0% больных из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином соответственно.

Одышка

В течение 12 нед терапии одышка отмечалась у 12% пациентов из группы, получавшей препарат Совриад, по сравнению с 8% пацентов из группы плацебо. Все случаи одышки у пациентов, получавших препарат Совриад, были легкой или средней тяжести (1-й и 2-й степени). Одышка 3-й или 4-й степени не возникала. Кроме того, ни один пациент не прекратил лечение из-за одышки. 61% всех случаев одышки отмечался в течение первых 4 нед терапии препаратом Совриад.

Повышение концентрации билирубина

На протяжении 12 нед терапии лекарственным препаратом Совриад повышение концентрации билирубина в крови было зарегистрировано у 7,4% больных, получавших симепревир, в сравнении с 2,8% пациентов, получавших плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Повышение концентрации билирубина в крови степени 3 или 4 было зарегистрировано у 2% и 0,3% пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, соответственно (по результатам исследований II фазы). Прекращение терапии симепревиром вследствие повышения концентрации билирубина в крови требовалось редко (0,1%; n=1).

Повышение прямого и непрямого билирубина было преимущественно легким или средней тяжести и носило обратимый характер. Повышения концентрации билирубина обычно не сопровождались повышением уровня трансаминаз печени и были обусловлены снижением элиминации билирубина вследствие ингибирования транспортных белков гепатоцитов OATP1B1 и MRP2 под действием симепревира. Эти изменения не расцениваются как клинически значимые.

Реакции фоточувствительности

На протяжении 12-недельной терапии лекарственным препаратом Совриад реакции фоточувствительности были зарегистрированы у 4,7% больных из группы симепревира в сравнении с 0,8% пациентов из группы плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Большинство реакций фоточувствительности у пациентов, принимавших лекарственный препарат Совриад, были легкими или средней тяжести (степени 1 или 2); у 0,1% пациентов, принимавших симепревир, были зарегистрированы данные реакции степени 3. Реакций фоточувствительности степени 4 не отмечено. Ни один из больных не прекратил терапию вследствие появления реакций фоточувствительности.

Отклонения со стороны лабораторных показателей

Различий в уровне гемоглобина или количестве нейтрофилов и тромбоцитов между группами не зарегистрировано. Возникшие в ходе терапии отклонения со стороны лабораторных показателей, которые регистрировались с большей частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад в сравнении с комбинацией плацебо с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, приведены в таблице 4.

Таблица 4

Возникшие в ходе лечения отклонения со стороны лабораторных показателей (с наибольшей степенью токсичности по шкале ВОЗ от 1 до 4), регистрировавшиеся с более высокой частотой при терапии лекарственным препаратом Совриад (по результатам исследований III фазы C208, C216 и HPC3007; первые 12 нед терапии; анализ в соответствии с назначенным лечением)

Лабораторные показатели	Диапазон для соответствующей степени токсичности по ВОЗ	Совриад+ пэгинтерферон альфа + рибавирин, N=781; n (%)	Плацебо + пэгинтерферон альфа + рибавирин, N=397; n (%)
Биохимический анализ крови
ЩФ
Степень 1	от ?1,25 до ?2,5 ВГН	26 (3,3%)	5 (1,3%)
Степень 2	от ?2,5 до ?5 ВГН	1 (0,1%)	0 (0%)
Гипербилирубинемия
Степень 1	от ?1,1 до ?1,5 ВГН	208 (26,7%)	61 (15,4%)
Степень 2	от ?1,5 до ?2,5 ВГН	143 (18,3%)	36 (9,1%)
Степень 3	от ?2,5 до ?5 ВГН	32 (4,1%)	6 (1,5%)
Степень 4	от ?5 ВГН	3 (0,4%)	0 (0%)
Отклонений со стороны уровня ЩФ степени 3 или 4 не зарегистрировано

Дополнительная информация по особым группам пациентов

Пациенты с коинфицированием ВИЧ-1. Профиль безопасности лекарственного препарата Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином у пациентов с гепатитом C генотипа 1 с коинфицированием ВИЧ-1 (N=106) и без него сопоставим.

Взаимодействие

Основным изоферментом, участвующим в метаболизме симепревира, является CYP3A. Таким образом, возможно развитие опосредованных изоферментом CYP3A клинически значимых эффектов других лекарственных препаратов на фармакокинетику симепревира.

Симепревир не оказывает индуцирующее действие на изоферменты CYP1A2 или CYP3А4 в гепатоцитах человека. По результатам исследований in vitro симепревир является умеренным ингибитором активности изоферментов CYP2A6, CYP2C8 и CYP2D6 (значения IC₅₀ >32 мкг/мл) и слабым ингибитором изоферментов CYP2C19 и CYP3A (значения IC₅₀ >64 мкг/мл). Симепревир не является клинически значимым ингибитором ферментативной активности катепсина A (IC₅₀ >37 мкг/мл).

По данным исследований in vitro, симепревир является субстратом транспортных белков лекарственных препаратов, включая P-гликопротеин, MRP2, BCRP, OATP1B1, OATP2B1 и OATP1B3. Симепревир ингибирует транспортные белки захвата OATP1B1 и NTCP, а также транспортные белки активного выведения из клетки P-гликопротеин /MDR1, MRP2 и BSEP. Белки OATP1B1 и MRP2 участвуют в транспорте билирубина в гепатоциты и обратно. Совместное применение симепревира с мощными или умеренными ингибиторами изофермента CYP3А может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме, в то время как совместное применение с мощными или умеренными индукторами изофермента CYP3A может значительно снизить концентрацию симепревира в плазме и привести к утрате его эффективности. Таким образом, не рекомендуется совместное применение лекарственного препарата Совриад с веществами, являющимися мощными или умеренными ингибиторами или индукторами активности изофермента CYP3A.

Симепревир является слабым ингибитором активности изоферментов CYP1A2 и CYP3А4 в кишечнике, в то время как влияние на активность изофермента CYP3А4 в печени отсутствует. Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, метаболизируемыми преимущественно изоферментом CYP3А4, может приводить к повышению концентрации этих препаратов в плазме.

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, являющимися субстратами транспортных белков OATP1B1 и P-гликопротеина, может приводить к повышению концентрации таких препаратов в плазме.

В таблице 5 приведена информация по известным и теоретически предполагаемым взаимодействиям между симепревиром и другими лекарственными препаратами (представлены средние значения изменений фармакокинетических параметров, вычисленные методом наименьших квадратов, при 90% доверительном интервале; увеличение обозначается символом «#», снижение — «$», отсутствие изменений — «1 », если взаимодействие не оценивалось — «н/о»). Информация по взаимодействию пэгинтерферона альфа и рибавирина с другими лекарственными препаратами приведена в соответствующих инструкциях по применению.

Таблица 5

Лекарственный препарат, применяемый совместно с симепревиром	Доза лекарственного препарата, применяемого совместно с симепревиром	Лекарственный препарат, для которого оценивается изменение фармакокинетических параметров	C_max	AUC	C_min
ПСИХОСТИМУЛИРУЮЩИЕ СРЕДСТВА
Кофеин¹	150 мг	кофеин	1 1,12 (1,06–1,19)	#1,26 (1,21–1,32)	н/о
	При совместном применении симепревира с кофеином коррекция дозы не требуется
АНТИАРИТМИЧЕСКИЕ ЛЕКАРСТВЕННЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Дигоксин¹	0,25 мг	дигоксин	#1,31 (1,14–1,51)	#1,39 (1,16–1,67)	н/о
	Совместное применение симепревира с дигоксином приводит к повышению концентрации дигоксина вследствие ингибирования P-гликопротеина симепревиром. При совместном применении с симепревиром необходим мониторинг концентраций дигоксина с учетом полученных значений изменения фармакокинетических параметров при титровании дозы дигоксина с целью получения желаемого клинического эффекта
Амиодарон, дизопирамид, флекаинид, мексилетин, пропафенон, хинидин	Совместное применение симепревира с данными антиаритмическими препаратами только в случае их перорального применения может приводить к умеренному повышению их концентраций вследствие ингибирования изофермента CYP3А4 в кишечнике под воздействием симепревира. В таких случаях необходимо соблюдать осторожность. Кроме того, в случае перорального применения симепревира совместно с данными антиаритмическими препаратами рекомендуется их терапевтический (при наличии такой возможности) и/или клинический мониторинг (например ЭКГ)
НЕПРЯМЫЕ АНТИКОАГУЛЯНТЫ
Варфарин¹	10 мг	S-варфарин	1 1 (0,94–1,06)	1 1,04 (1,00–1,07)	н/о
	При совместном применении симепревира с варфарином коррекция дозы не требуется. Тем не менее, рекомендуется мониторинг МНО
ПРОТИВОСУДОРОЖНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Карбамазепин, окскарбазепин, фенобарбитал, фенитоин	При совместном применении симепревира с карбамазепином, окскарбазепином, фенобарбиталом или фенитоином возможно значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие мощного индуцирующего действия данных противосудорожных препаратов на изофермент CYP3А. Это может привести к уменьшению терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с данными противосудорожными препаратами не рекомендуется
АНТИДЕПРЕССАНТЫ
Эсциталопрам¹	10 мг 1 раз в сутки	эсциталопрам	1 1,03 (0,99–1,07)	1 1 (0,97–1,03)	1 1 (0,95–1,05)
		симепревир	$0,8 (0,71–0,89)	$0,75 (0,68–0,83)	$0,68 (0,59–0,79)
	Совместное применение симепревира с эсциталопрамом приводит к снижению концентрации симепревира в плазме. Это снижение не расценивается как клинически значимое. Коррекция дозы обоих препаратов при совместном применении симепревира и эсциталопрама не требуется
БЛОКАТОРЫ H₁-ГИСТАМИНОВЫХ РЕЦЕПТОРОВ
Астемизол, терфенадин	Астемизол и терфенадин потенциально способны вызывать аритмию. Совместное применение симепревира с астемизолом и терфенадином может приводить к слабому повышению концентрации данных антигистаминных препаратов вследствие ингибирования изофермента CYP3А4 в кишечнике под действием симепревира. Совместное применение симепревира с астемизолом или терфенадином не рекомендуется
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ПРОФИЛАКТИКИ И ЛЕЧЕНИЯ ИНФЕКЦИЙ
Антибиотики-макролиды (системное применение)
Азитромицин	При совместном применении симепревира с азитромицином коррекция дозы не требуется
Эритромицин¹	500 мг 3 раза в сутки	эритромицин	#1,59 (1,23–2,05)	#1,9 (1,53–2,36)	#3,08 (2,54–3,73)
		симепревир	#4,53 (3,91–5,25)	#7,47 (6,41–8,7)	#12,74 (10,19–15,93)
	Совместное применение симепревира с эритромицином приводит к значительному повышению концентраций как эритромицина, так и симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента CYP3А и P-гликопротеина и эритромицином, и симепревиром. При системной терапии эритромицином не рекомендуется совместное применение с симепревиром
Кларитромицин, телитромицин	Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином может приводить к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования изофермента CYP3А под действием данных антибиотиков. Совместное применение симепревира с кларитромицином или телитромицином не рекомендуется
Противогрибковые препараты (системное применение)
Итраконазол, кетоконазол, позаконазол	Системное применение итраконазола, кетоконазола или позаконазола совместно с симепревиром может приводить к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибирующего эффекта данных противогрибковых препаратов в отношении активности изофермента CYP3А. Совместное применение симепревира с итраконазолом, кетоконазолом или позаконазолом (при системной терапии) не рекомендуется
Флуконазол, вориконазол	Совместное применение симепревира с вориконазолом или флуконазолом (при их системном применении) может приводить к повышению концентраций симепревира в плазме вследствие слабого или умеренного ингибирования активности изофермента CYP3А под действием данных противогрибковых препаратов. Совместное применение симепревира с вориконазолом или флуконазолом не рекомендуется
Противотуберкулезные препараты
Бедаквилин	При совместном применении симепревира с бедаквилином коррекция дозы не требуется
Рифампицин ^1,2	600 мг 1 раз в сутки	рифампицин	1 0,92 (0,8–1,07)	1 1 (0,93–1,08)	н/о
		25-дезацетил-рифампицин	1 1,08 (0,98–1,19)	#1,24 (1,13–1,36)	н/о
		симепревир	#1,31 (1,03–1,66)	$0,52 (0,41–0,67)	$0,08 (0,06–0,11)
	Совместное применение симепревира с рифампицином приводит к значительному снижению концентрации симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3А4 под действием рифампицина. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифампицином не рекомендуется
Рифабутин, рифапентин	Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином может привести к значительному снижению концентраций симепревира в плазме вследствие индукции активности изофермента CYP3А4 под действием данных препаратов. Как следствие, возможна утрата терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с рифабутином или рифапентином не рекомендуется
ПРОТИВОКАШЛЕВЫЕ ОПИОИДНЫЕ СРЕДСТВА
Декстрометорфан¹	30 мг	декстрометорфан	#1,21 (0,93–1,57)	#1,08 (0,87–1,35)	н/о
		декстрорфан	1 1,03 (0,93–1,15)	1 1,09 (1,03–1,15)	н/о
	При совместном применении симепревира с декстрометорфаном коррекция дозы не требуется
БКК
Амлодипин, бепридил, дилтиазем, фелодипин, никардипин, нифедипин, нисолдипин, верапамил	При совместном применении симепревира с БКК, принимаемыми перорально, возможно повышение концентрации БКК в плазме в результате ингибирования изофермента CYP3А4 в кишечнике и/или P-гликопротеина под действием симепревира. В случае совместного применения симепревира с БКК (при их пероральном применении) рекомендуется соблюдать меры предосторожности, а также обеспечить клинический мониторинг пациентов
ГКС
Дексаметазон (системное применение)	Терапия симепревиром в сочетании с системным применением дексаметазона может привести к снижению концентраций симепревира в плазме в результате умеренного индуцирующего эффекта дексаметазона в отношении активности цитохрома P450 3А4. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с дексаметазоном (системно) не рекомендуется
Будесонид, флутиказон, метилпреднизолон, преднизон	При совместном применении симепревира с будесонидом, флутиказоном, метилпреднизолоном или преднизоном коррекция дозы не требуется
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ЗАБОЛЕВАНИЙ ЖКТ
Антацидные препараты
Алюминия или магния гидроксид, кальция карбонат и т.п.	В случае совместного применения симепревира с антацидными препаратами клинически значимое взаимодействие не предполагается. При совместном применении симепревира с антацидными препаратами коррекция дозы не требуется
Антагонисты H₂-гистаминовых рецепторов
Циметидин, низатидин, ранитидин и т.п.	В случае совместного применения симепревира с антагонистами H₂-гистаминовых рецепторов клинически значимое взаимодействие не предполагается. При совместном применении симепревира с антагонистами H₂-гистаминовых рецепторов коррекция дозы не требуется
Прокинетики
Цизаприд	Цизаприд потенциально способен вызывать аритмию. При совместном применении симепревира с цизапридом возможно повышение концентрации цизаприда в плазме в результате ингибирования изофермента CYP3А4 в кишечнике под действием симепревира. Совместное применение симепревира с цизапридом не рекомендуется
Ингибиторы протонного насоса
Омепразол¹	40 мг	омепразол	#1,14 (0,93–1,39)	#1,21 (1–1,46)	н/о
	Совместное применение симепревира с омепразолом приводит к повышению концентрации омепразола в плазме. Тем не менее, клинически значимое повышение концентрации не ожидается. Коррекция дозы в случае применения симепревира с омепразолом не требуется
Прочие ингибиторы протонного насоса, например декслансопразол, эзомепразол, лансопразол, пантопразол, рабепразол	При совместном применении симепревира с ингибиторами протонного насоса клинически значимое взаимодействие не ожидается. В случае совместного применения симепревира с ингибиторами протонного насоса коррекция дозы не требуется
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ГЕПАТИТА С
Противовирусные препараты
Софосбувир³	400 мг 1 раз в сутки	софосбувир	#1,91(1,26–2,9)	#3,16(2,25–4,44)	н/о
		GS-331007	$0,69 (0,52–0,93)	1 1,09 (0,87–1,37)	н/о
		симепревир	1 0,96 (0,71–1,3)	1 0,94 (0,67–1,33)	н/о
	Совместное применение симепревира с софосбувиром приводило к повышению концентрации софосбувира в плазме без каких-либо изменений со стороны концентрации его нуклеотидного метаболита GS-331007 или симепревира. Повышение концентрации софосбувира не является клинически значимым
Даклатасвир¹	60 мг 1 раз в сутки	даклатасвир	#1,5 (1,39–1,62)	#1,96 (1,84–2,1)	#2,68 (2,42–2,98)
		симепревир	#1,39 (1,27–1,52)	#1,44 (1,32–1,56)	#1,49 (1,33–1,67)
	Совместное применение симепревира с даклатасвиром приводило к повышению концентрации даклатасвира и симепревира. В случае совместного применения симепревира с даклатасвиром коррекция дозы ни одного из препаратов не требуется
РАСТИТЕЛЬНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Расторопша пятнистая (Silybum marianum)	Совместное применение симепревира с препаратами расторопши пятнистой может привести к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования изофермента CYP3А под действием данного растительного препарата. Совместное применение симепревира с расторопшей пятнистой не рекомендуется
Зверобой продырявленный (Hypericum perforatum)	Совместное применение симепревира с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, может привести к значительному снижению концентрации симепревира в плазме в результате индуцирующего эффекта зверобоя продырявленного в отношении активности изофермента CYP3А. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Совместное применение симепревира с препаратами, содержащими зверобой продырявленный, не рекомендуется
ПРЕПАРАТЫ ДЛЯ ЛЕЧЕНИЯ ВИЧ-ИНФЕКЦИИ
Препараты, содержащие кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат)	Совместное применение симепревира и препаратов, содержащих кобицистат (элвитегравир/кобицистат/эмтрицитабин/тенофовир дизопроксил фумарат), может привести к значительному повышению концентрации симепревира в плазме вследствие мощного ингибирующего эффекта кобицистата в отношении изофермента СУР3А. Совместное применение симепревира с кобицистатом не рекомендуется
Антиретровирусные препараты — антагонисты CC-рецептора хемокина 5 (CCR5)
Маравирок	Совместное применение симепревира с маравироком предположительно не приведет к клинически значимому взаимодействию. В случае одновременного приема симепревира с маравироком коррекция дозы этих препаратов не требуется
Антиретровирусные препараты — ингибиторы интегразы
Ралтегравир¹	400 мг 2 раза в сутки	ралтегравир	1 1,03 (0,78–1,36)	#1,08 (0,85–1,38)	#1,14 (0,97–1,36)
		симепревир	1 0,93 (0,85–1,02)	1 0,89 (0,81–0,98)	$0,86 (0,75–0,98)
	При одновременном применении симепревира с ралтегравиром коррекция дозы обоих препаратов не требуется
Антиретровирусные препараты — ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы
Эфавиренз¹	600 мг 1 раз в сутки	эфавиренз	1 0,97 (0,89–1,06)	1 0,9 (0,85–0,95)	1 0,87 (0,81–0,93)
		симепревир	$0,49 (0,44–0,54)	$0,29 (0,26–0,33)	$0,09 (0,08–0,12)
	При совместном применении симепревира с эфавирензом наблюдалось значительное снижение концентрации симепревира в плазме вследствие индуцирующего эффекта эфавиренза в отношении активности изофермента СУР3А. Это может привести к утрате терапевтического эффекта симепревира. Одновременное применение симепревира и эфавиренза не рекомендуется
Рилпивирин¹	25 мг 1 раз в сутки	рилпивирин	1 1,04 (0,95–1,13)	1 1,12 (1,05–1,19)	#1,25 (1,16–1,35)
		симепревир	#1,1 (0,97–1,26)	1 1,06 (0,94–1,19)	1 0,96 (0,83–1,11)
	В случае одновременного применения симепревира с рилпивирином коррекция дозы обоих препаратов не требуется
Прочие ненуклеозидные ингибиторы обратной транскриптазы (делавирдин, этравирин, невирапин)	Совместное применение симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином может привести к изменению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования (делавирдин) или индукции (этравирин и невирапин) активности изофермента СУР3А под действием этих лекарственных препаратов. Одновременное применение симепревира с делавирдином, этравирином или невирапином не рекомендуется
Антиретровирусные препараты — нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы
Тенофовира дизопроксила фумарат¹	300 мг 1 раз в сутки	тенофовир	#1,19 (1,1–1,3)	1 1,18 (1,13–1,24)	#1,24 (1,15–1,33)
		симепревир	$0,85 (0,73–0,99)	$0,86 (0,76–0,98)	$0,93 (0,78–1,11)
	В случае совместного применения симепревира с тенофовира дизопроксила фумаратом коррекция дозы обоих препаратов не требуется
Прочие нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы (абакавир, диданозин, эмтрицитабин, ламивудин, ставудин, зидовудин)	При совместном применении симепревира с этими препаратами клинически значимое взаимодействие не ожидается, поскольку эти нуклеозидные или нуклеотидные ингибиторы обратной транскриптазы и симепревир характеризуются различными путями элиминации. Коррекция дозы симепревира в случае совместного применения с данными препаратами не требуется
Антиретровирусные препараты — ингибиторы протеазы
Дарунавир/ритонавир^1,4	800/100 мг 1 раз в сутки	дарунавир	1 1,04 (0,99–1,1)	#1,18 (1,11–1,25)	#1,31 (1,13–1,52)
		симепревир	#1,79 (1,55–2,06)^*	#2,59 (2,15–3,11)^*	#4,58 (3,54–5,92)^*
	Совместное применение симепревира с комбинацией дарунавир/ритонавир приводило к повышению концентрации симепревира в плазме вследствие ингибирования активности изофермента СУР3А под действием комбинации дарунавир/ритонавир. Одновременное применение комбинации дарунавир/ритонавир с симепревиром не рекомендуется ^* Сравнивались показатели при приеме комбинации дарунавир/ритонавир + 50 мг симепревира с показателями при приеме 150 мг симепревира
Ритонавир^1,2	100 мг 2 раза в сутки	симепревир	#4,7 (3,84–5,76)	#7,18 (5,63–9,15)	#14,35 (10,29–20,01)
	При совместном применении симепревира с ритонавиром наблюдалось значимое повышение концентраций симепревира в плазме вследствие возможного ингибирующего эффекта ритонавира в отношении активности изофермента СУР3А. Одновременное применение симепревира и ритонавира не рекомендуется
Прочие ингибиторы протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него, например атазанавир, фосампренавир, ампренавир, лопинавир, индинавир, нелфинавир, саквинавир, типранавир	Совместное применение симепревира и ингибиторов протеазы ВИЧ с усилением ритонавиром или без него может приводить к изменению концентраций симепревира в плазме вследствие ингибирующего или индуцирующего эффекта этих препаратов в отношении активности изофермента СУР3А. Совместное применение симепревира с любыми ингибиторами протеазы ВИЧ в комбинации с ритонавиром или без него не рекомендуется
ИНГИБИТОРЫ ГМГ-КоА-РЕДУКТАЗЫ
Розувастатин¹	10 мг	розувастатин	#3,17 (2,57–3,91)	#2,81 (2,34–3,37)	н/о
	При совместном применении симепревира с розувастатином наблюдалось повышение концентрации розувастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1. В случае одновременного применения с симепревиром необходима осторожная титрация дозы розувастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасности
Питавастатин, правастатин	Совместное применение симепревира с питавастатином или правастатином может привести к повышению концентраций питавастатина или правастатина в плазме вследствие ингибирования OATP1B1 под действием симепревира. В случае одновременного применения с симепревиром необходима осторожная титрация дозы питавастатина и правастатина с использованием минимальной необходимой дозировки на фоне мониторинга безопасности
Аторвастатин¹	40 мг	аторвастатин	#1,7 (1,42–2,04)	#2,12 (1,72–2,62)	н/о
		2-гидрокси-аторвастатин	#1,98 (1,7–2,31)	#2,29 (2,08–2,52)	н/о
	Совместное применение симепревира с аторвастатином приводило к повышению концентрации аторвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента СУР3А4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы аторвастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности
Симвастатин¹	40 мг	симвастатин	#1,46 (1,17–1,82)	#1,51 (1,32–1,73)	н/о
		симвастатиновая кислота	#3,03 (2,49–3,69)	#1,88 (1,63–2,17)	н/о
	Совместное применение симепревира с симвастатином приводило к повышению концентрации симвастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента СУР3А4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы симвастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности
Ловастатин	Совместное применение симепревира с ловастатином приводило к повышению концентрации ловастатина в плазме вследствие ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности OATP1B1 и/или изофермента CУP3A4. В случае одновременного применения с симепревиром необходимо осторожное титрование дозы ловастатина с использованием минимальной необходимой дозы на фоне мониторинга безопасности
Флувастатин	При совместном применении симепревира с флувастатином клинически значимое взаимодействие не предполагается. В случае одновременного применения симепревира с флувастатином коррекция дозы не требуется
ГОРМОНАЛЬНЫЕ КОНТРАЦЕПТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ
Этинилэстрадиол¹, норэтиндрон¹	0,035 мг 1 раз в сутки	этинилэстрадиол	#1,18 (1,09–1,27)	1 1,12 (1,05–1,2)	1 1 (0,89–1,13)
	1 мг 1 раз в сутки	норэтиндрон	1 1,06 (0,99–1,14)	1 1,15 (1,08–1,22)	#1,24 (1,13–1,35)
	При совместном применении симепревира с контрацептивными препаратами на основе эстрогенов и/или прогестерона коррекция дозы не требуется. Вследствие значимых тератогенных и/или приводящих к гибели эмбрионов эффектов рибавирина на протяжении терапии данным препаратом необходимо использовать два эффективных метода контрацепции
ИММУНОДЕПРЕССАНТЫ
Циклоспорин	100 мг	циклоспорин¹	#1,16 (1,07–1,26)	#1,19 (1,13–1,26)	н/о
	доза, индивидуально подобранная для пациента⁵	симепревир⁶	#4,74 (3,12–7,18)	#5,81 (3,56–9,48)	н/о
	При совместном применении симепревира с циклоспорином значительно повышается концентрация симепревира вследствие ингибирования OATP1B1, P-гликопротеина и изофермента CYP3A под воздействием циклоспорина. Одновременное применение симепревира и циклоспорина не рекомендуется
Такролимус	2 мг	такролимус¹	$0,76 (0,65–0,9)	$0,83 (0,59–1,16)	н/о
	доза, индивидуально подобранная для пациента⁵	симепревир⁷	#1,79 (1,22–2,62)	#1,85 (1,18–2,91)	н/о
	При совместном применении симепревира с такролимусом повышается концентрация симепревира вследствие ингибирования OATP1B1. Данное повышение клинически незначимо. При совместном применении симепревира с такролимусом коррекция дозы не требуется. Рекомендуется мониторинг концентрации такролимуса в крови
Сиролимус	При совместном применении симепревира с сиролимусом возможно легкое повышение или снижение концентраций сиролимуса в плазме. Рекомендуется мониторинг концентрации сиролимуса в крови
НАРКОТИЧЕСКИЕ АНАЛЬГЕТИКИ
Метадон⁸	30–150 мг 1 раз в сутки, индивидуальный подбор дозировки	R(-) метадон	1 1,03 (0,97–1,09)	1 0,99 (0,91–1,09)	1 1,02 (0,93–1,12)
	При совместном применении симепревира с метадоном коррекция дозы не требуется
Бупренорфин, налоксон	При совместном применении симепревира с бупренорфином или налоксоном коррекция дозы не требуется
ИНГИБИТОРЫ ФДЭ-5
Силденафил, тадалафил, варденафил	При совместном применении симепревира с ингибиторами ФДЭ-5 возможно легкое повышение концентрации ингибиторов ФДЭ-5 вследствие ингибирования изофермента СУР3А4 кишечника под действием симепревира. При совместном применении симепревира с силденафилом, варденафилом или тадалафилом (предназначенным для лечения эректильной дисфункции) коррекция дозы не требуется. Может потребоваться коррекция дозы ингибитора ФДЭ-5 в случае совместного применения симепревира с силденафилом или тадалафилом, назначенным на длительный срок для терапии легочной артериальной гипертензии. Следует рассмотреть возможность начала терапии ингибитором ФДЭ-5 с минимальной дозы, после чего повышать ее по потребности на фоне надлежащего клинического мониторинга
СЕДАТИВНЫЕ ПРЕПАРАТЫ/АНКСИОЛИТИКИ
Мидазолам¹	0,075 мг/кг перорально	мидазолам	#1,31 (1,19–1,45)	#1,45 (1,35–1,57)	н/о
	0,025 мг/кг в/в		$0,78 (0,52–1,17)	#1,1 (0,95–1,26)	н/о
	При совместном применении симепревира с мидазоламом, принимаемым внутрь, наблюдалось повышение концентрации мидазолама в плазме в результате слабого ингибирующего эффекта симепревира в отношении активности изофермента СУР3А4 кишечника. В случае в/в введения мидазолама влияние на концентрацию в плазме отсутствовало, поскольку симепревир не ингибирует активность изофермента СУР3А4 печени. В связи с узким терапевтическим диапазоном мидазолама, при его приеме внутрь совместно с симепревиром, необходимо соблюдать осторожность
Триазолам	При совместном применении симепревира с триазоламом, принимаемым внутрь, возможно слабое повышение концентрации триазолама вследствие ингибирования активности изофермента СУР3А4 в кишечнике под действием симепревира. В связи с узким терапевтическим диапазоном триазолама, при его приеме внутрь совместно с симепревиром необходимо соблюдать осторожность
ПСИХОСТИМУЛЯТОРЫ
Метилфенидат	При совместном применении симепревира с метилфенидатом коррекция дозы не требуется

Направление стрелки (# = повышение, $ = снижение, 1 = отсутствие изменений) для каждого фармакокинетического параметра имеет 90% доверительный интервал для среднего геометрического значения в пределах (1 ), ниже ($) или выше (#) диапазона 0,8–1,25.

¹ Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у здоровых взрослых добровольцев. Все остальные взаимодействия между препаратами носят расчетный характер.

² Это исследование взаимодействия было проведено с использованием дозы, превышающей рекомендуемую дозу симепревира, с целью оценки максимального эффекта в отношении совместно применяемого препарата. Данные рекомендации по дозированию применимы к рекомендуемой дозе симепревира, составляющей 150 мг 1 раз в сутки.

³ Сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в предварительном исследовании фармакокинетики в рамках исследования II фазы у 22 инфицированных вирусом гепатита C пациентов.

⁴ Доза симепревира в этом исследовании взаимодействия между препаратами составляла 50 мг при совместном применении с дарунавиром/ритонавиром, в то время как в группе монотерапии симепревиром она была равна 150 мг.

⁵ Доза, индивидуально подобранная для пациента по усмотрению врача в соответствии с локальной клинической практикой.

⁶ Сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Промежуточные данные клинического исследования II фазы у 9 инфицированных вирусом гепатита C пациентов после трансплантации печени.

⁷ Сравнение основано на полученных ранее контрольных значениях. Промежуточные данные клинического исследования II фазы у 11 инфицированных вирусом гепатита С пациентов после трансплантации печени.

⁸ Взаимодействие между симепревиром и данным препаратом оценивалось в исследовании фармакокинетики у зависящих от опиоидов взрослых пациентов, получающих поддерживающую терапию метадоном в стабильной дозе.

Передозировка

Симптомы: информация по передозировке симепревира у человека ограничена. При однократном приеме симепревира в дозах до 600 мг или при многократном приеме в дозах до 400 мг 1 раз в сутки в течение 5 дней у здоровых взрослых добровольцев, а также в дозе 200 мг 1 раз в сутки в течение 4 нед у взрослых пациентов с гепатитом C данный препарат, как правило, переносился хорошо.

Лечение: специфический антидот неизвестен. В случае передозировки рекомендуется проведение поддерживающей терапии и наблюдение за состоянием пациента.

Симепревир характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови, поэтому гемодиализ с высокой степенью вероятности не приведет к значительному выведению симепревира.

Особые указания

Не допускается применение лекарственного препарата Совриад в качестве средства монотерапии.

Симепревир необходимо назначать в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Таким образом, до начала терапии необходимо ознакомиться с инструкциями по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Особые указания, описанные для пэгинтерферона альфа и рибавирина, также актуальны при комбинированной терапии с симепревиром.

Беременность и требования к контрацепции

Поскольку лекарственный препарат Совриад предназначен для применения в сочетании с пэгинтерфероном альфа и рибавирином, к комбинированной терапии применяются указания, касающиеся беременности и требований к контрацепции для всех препаратов, входящих в состав этой комбинации.

Рибавирин способен вызывать пороки развития и/или гибель плода в период внутриутробного развития. Таким образом, необходимо соблюдать крайнюю осторожность для того, чтобы избежать беременности у получающих лечение женщин и у партнерш проходящих лечение мужчин.

Способные к деторождению женщины и их партнеры, а также проходящие лечение мужчины с их партнершами во время терапии и на протяжении периода, указанного в инструкции по применению рибавирина, после ее окончания должны использовать комбинацию 2 эффективных методов контрацепции.

Измерение лабораторных показателей во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином

Уровни РНК вируса гепатита C необходимо оценивать на 4-й и 12-й нед по клиническим показаниям. Для мониторинга уровня РНК вируса гепатита C во время терапии рекомендуется использовать чувствительный количественный анализ РНК вируса гепатита C.

Требования к исходным, а также полученным во время лечения и после него результатам общего клинического анализа крови, биохимического анализа крови (включая анализы ферментов печени и билирубин) и к тестам на беременность приведены в инструкциях по применению пэгинтерферона альфа и рибавирина.

Применение у пациентов после неэффективности предшествующей терапии противовирусными препаратами прямого действия против вирусного гепатита C

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после неэффективности предшествующей терапии симепревиром или другими противовирусными препаратами прямого действия для лечения гепатита C не изучалась.

Применение у пациентов с другими генотипами вируса гепатита C

В настоящее время имеется недостаточно клинических данных в поддержку использования лекарственного препарата Совриад у пациентов с гепатитом C генотипов 2, 3, 5 или 6, поэтому препарат Совриад не должен применяться у таких пациентов.

Взаимодействие с лекарственными препаратами

Совместное применение лекарственного препарата Совриад с препаратами, оказывающими сильное или умеренное индуцирующее или ингибирующее действие в отношении изофермента CYP3A, не рекомендуется, поскольку это может привести к значительному снижению или повышению концентрации симепревира.

Совместное применение с другими противовирусными препаратами прямого действия для терапии гепатита С

Данные по совместному применению препарата Совриад с телапревиром или боцепревиром отсутствуют. Предполагается, что данные ингибиторы протеазы вируса гепатита С могут проявить перекрестную устойчивость. В этой связи их совместное применение не рекомендуется.

Применение в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b

В ходе клинических исследований у пациентов, принимавших симепревир в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2b и рибавирином, показатели УВО12 были незначительно ниже, чаще возникало увеличение вирусной нагрузки и рецидивы виремии, по сравнению с пациентами, получавшими терапию симепревиром в комбинации с пэгинтерфероном альфа-2a и рибавирином.

Коинфицирование вирусом гепатита B

Безопасность и эффективность симепревира при терапии гепатита C у пациентов, коинфицированных вирусом гепатита B, не изучалась.

Трансплантация органов

Безопасность и эффективность симепревира у пациентов после трансплантации органов не изучалась.

Совместное применение препарата Совриад с циклоспорином не рекомендуется, т.к. при этом может значительно повышаться концентрация симепревира.

Фоточувствительность

Реакции фоточувствительности (преимущественно легкой или средней степени) наблюдались у пациентов, принимающих лечение препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином.

Необходимо использовать соответствующие средства защиты от солнца во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Использование средств для усиления загара, а также длительное нахождение под прямыми солнечными лучами противопоказано во время терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. В случае возникновения реакций фоточувствительности необходимо рассмотреть целесообразность отмены терапии препаратом Совриад и проводить тщательное наблюдение за пациентами до исчезновения реакций фоточувствительности.

Сыпь

Сыпь наблюдалась у пациентов, проходящих терапию препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Сыпь чаще всего появлялась в первые 4 нед терапии, но ее появление возможно в любой момент во время лечения. Также наблюдалась сыпь тяжелой степени и сыпь, требующая отмены терапии препаратом Совриад. Чаще всего отмечалась сыпь легкой или средней степени. Пациенты с сыпью легкой и средней степени должны находиться под наблюдением врача на предмет возможного прогрессирования сыпи, включая развитие поражений слизистых оболочек (например поражение слизистой оболочки ротовой полости, конъюнктивит) или системные проявления. В случае если сыпь переходит в тяжелую форму, терапия препаратом Совриад должна быть отменена. Пациенты должны находиться под тщательным наблюдением до тех пор, пока проявления сыпи не исчезнут.

Нарушение функции печени

Концентрация симепревира в плазме крови значительно повышена у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по Чайлд-Пью). Безопасность и эффективность симепревира не изучалась у пациентов с гепатитом С с нарушением функции печени средней и тяжелой степени (классы C и B по шкале Чайлд-Пью), а также у пациентов с декомпенсацией. Следует соблюдать осторожность при назначении препарата Совриад таким пациентам.

Применение симепревира у пациентов с хроническим гепатитом С генотипа 1а

Показатели УВО терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином были снижены у пациентов с гепатитом С генотипа 1а с полиморфизмом NS3 Q80K по сравнению с пациентами без полиморфизма NS3 Q80K. В случае доступности соответствующих тестов необходимо рассмотреть возможность проведения определения полиморфизма Q80K у пациентов с гепатитом С генотипа 1а. В случае проведения такого определения, результаты тестирования должны учитываться во время принятия решения о назначении терапии препаратом Совриад в комбинации с пэгинтерфероном альфа и рибавирином. Необходимо рассмотреть возможность применения альтернативной терапии в случае наличия у пациента полиморфизма Q80K, а также в случае невозможности проведения соответствующего тестирования.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. В настоящее время неизвестны какие-либо эффекты лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. Специальных исследований по оценке влияния лекарственного препарата Совриад на способность к управлению транспортными средствами и механизмами не проводилось.

Комбинированная терапия симепревиром, пэгинтерфероном альфа и рибавирином может повлиять на способности пациента к управлению транспортными средствами и механизмами. Информация о потенциальных эффектах пэгинтерферона альфа и рибавирина в отношении способностей к управлению транспортными средствами и механизмами приведена в соответствующих инструкциях по применению.