Стаг (Stag)

Содержание

rxlist.com, 2024.

Ставудин является синтетическим аналогом нуклеозида тимидина, активного против ВИЧ-1.

Ставудин представляет собой белое или почти белое кристаллическое вещество с молекулярной массой 224,2 Да. Растворимость ставудина при 23°C составляет приблизительно 83 мг/мл в воде и 30 мг/мл в пропиленгликоле. Коэффициент распределения ставудина в системе н-октанол/вода при 23°C составляет 0,144.

Механизм действия

Ставудин является антиретровирусным лекарственным веществом (см. Микробиология).

Фармакокинетика

Фармакокинетика ставудина оценивалась у ВИЧ-1-инфицированных взрослых и детей (таблицы 1, 2 и 3). C_max в плазме и AUC увеличивались пропорционально дозе как после однократного, так и после многократного приема доз в диапазоне от 0,03 до 4 мг/кг. Не наблюдалось существенной кумуляции ставудина при повторном приеме каждые 6, 8 или 12 ч.

Всасывание

После приема внутрь ставудин быстро всасывается, C_max в плазме достигаются в течение 1 ч после приема. Системная экспозиция ставудина одинакова при приеме капсул или раствора. Фармакокинетические параметры ставудина в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных взрослых представлены в таблице 1.

Таблица 1

Фармакокинетические параметры ставудина в равновесном состоянии у ВИЧ-1-инфицированных взрослых

AUC_0–24 = AUC за 24 ч.

Распределение

Связывание ставудина с белками сыворотки было незначительным в диапазоне концентраций от 0,01 до 11,4 мкг/мл. Ставудин равномерно распределяется между эритроцитами и плазмой. V_d показан в таблице 2.

Метаболизм

Метаболизм играет ограниченную роль в клиренсе ставудина. Неизмененный ставудин был основным компонентом, связанным с ДВ, циркулирующим в плазме после дозы ¹⁴C-ставудина 80 мг, в то время как метаболиты составляли незначительные компоненты циркулирующей радиоактивности. Второстепенные метаболиты включают окисленный ставудин, глюкуронидные конъюгаты ставудина и его окисленного метаболита, а также конъюгат N-ацетилцистеина рибозы после гликозидного расщепления, что позволяет предположить, что тимин также является метаболитом ставудина.

Выведение

После приема 80 мг ¹⁴C-ставудина здоровыми добровольцами приблизительно 95% и 3% от общей радиоактивности было обнаружено в моче и кале соответственно. Радиоактивность исходного ДВ в моче и кале составила 73,7% и 62,0% соответственно. Средний конечный T_1/2 составлял приблизительно 2,3 ч после разового перорального приема. Средний почечный клиренс исходного вещества — приблизительно 272 мл/мин, что составляет приблизительно 67% от кажущегося перорального клиренса.

У пациентов с ВИЧ-1 почечная элиминация неизмененного вещества составляет около 40% от общего клиренса независимо от пути введения (таблица 2). Средний почечный клиренс примерно в 2 раза превышает средний эндогенный клиренс креатинина, что указывает на активную канальцевую секрецию в дополнение к клубочковой фильтрации.

Таблица 2

Фармакокинетические параметры ставудина у ВИЧ-1-инфицированных взрослых: биодоступность, распределение и выведение

^aПосле 1-часовой в/в инфузии.

^bПосле разовой пероральной дозы.

^cПредполагается, что масса тела составляет 70 кг.

^dВ течение 12–24 ч.

Особые группы пациентов

Дети

Фармакокинетические параметры ставудина у детей представлены в таблице 3.

Таблица 3

Фармакокинетические параметры (среднее значение ± СО) ставудина у ВИЧ-1-экспонированных или -инфицированных детей

^aПосле 1-часовой в/в инфузии.

^bВ среднее время 2,5 ч (диапазон 2–3 ч) после приема нескольких пероральных доз.

^cПосле разовой пероральной дозы.

^dВ течение 8 ч.

ND = не определено.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные двух исследований с участием взрослых показали, что кажущийся пероральный клиренс ставудина снижался, а конечный T_1/2 увеличивался по мере снижения Cl креатинина (таблица 4). C_max и T_max существенно не изменялись при почечной недостаточности. Среднее ± СО значение клиренса ставудина при гемодиализе составило (120±18) мл/мин (n=12); средний ± СО процент дозы ставудина, восстановленной в диализате, рассчитанный на время от 2 до 6 ч после приема дозы, составил (31±5)%. На основании этих наблюдений рекомендуется изменять дозировку ставудина у пациентов со сниженным Cl креатинина и получающих поддерживающий гемодиализ.

Таблица 4

Средние значения ± среднее отклонение фармакокинетических параметров ставудинa у взрослых с различной степенью нарушения функции почек

^aРазовая доза 40 мг.

^bОпределялось, когда пациенты находились не на диализе.

Пациенты с нарушением функции печени

Фармакокинетика ставудина не изменилась у 5 неинфицированных ВИЧ-пациентов с нарушением функции печени, вызванным циррозом (класс B или C по Чайлд-Пью) после приема разовой дозы 40 мг.

Пожилые пациенты

Фармакокинетика ставудина не изучалась у пациентов старше 65 лет.

Пол

Популяционный фармакокинетический анализ данных, собранных в ходе контролируемого клинического исследования у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, не выявил клинически значимых различий между мужчинами (n=291) и женщинами (n=27).

Раса

Популяционный фармакокинетический анализ данных, собранных в ходе контролируемого клинического исследования у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, не выявил клинически значимых различий между расами (233 представителей европеоидной, 39 — негроидной, 1 — монголоидной расы, 41 латиноамериканец и 4 представителя других рас).

Исследования взаимодействия ЛС

Ставудин не ингибирует основные изоформы CYP450 CYP1A2, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6 и CYP3A4; поэтому маловероятно, что клинически значимые лекарственные взаимодействия будут возникать с ЛС, метаболизирующимися через эти пути. Поскольку ставудин не связан с белками, не ожидается, что он повлияет на фармакокинетику ЛС, связанных с белками.

В таблицах 5 и 6 приведены данные о действии на AUC и C_max с 95% ДИ при совместном приеме ставудина с диданозином, ламивудином и нелфинавиром. Клинически значимых фармакокинетических взаимодействий не наблюдалось.

Таблица 5

Результаты исследований взаимодействия ДВ со ставудином: влияние совместно принимаемых ДВ на значения AUC и C_max ставудина в плазме

↑ Означает повышение.

↔ Означает отсутствие изменений или среднее повышение или понижение менее чем на 10%.

^aВИЧ-1-инфицированные пациенты.

Таблица 6

Результаты исследований взаимодействия ДВ со ставудином: влияние ставудина на значения AUC и C_max в плазме совместно принимаемых ДВ

↔ Означает отсутствие изменений или среднее повышение или понижение менее чем на 10%.

^aВИЧ-1-инфицированные пациенты.

Микробиология

Механизм действия

Ставудин, нуклеозидный аналог тимидина, фосфорилируется клеточными киназами до активного метаболита — трифосфата ставудина. Ставудин трифосфат ингибирует активность обратной транскриптазы (ОТ) ВИЧ-1, конкурируя с естественным субстратом — тимидинтрифосфатом (Ki=0,0083–0,032 мкМ) и вызывая терминацию цепи ДНК после ее встраивания в вирусную ДНК. Ставудин трифосфат ингибирует клеточные ДНК-полимеразы β и заметно снижает синтез митохондриальной ДНК.

Противовирусная активность в клеточной культуре

Противовирусную активность ставудина в культуре клеток определяли на мононуклеарных клетках периферической крови, моноцитарных клетках и лимфобластных клеточных линиях. Концентрация препарата, необходимая для подавления репликации ВИЧ-1 на 50% (IC₅₀), варьировала от 0,009 до 4 мкМ в отношении лабораторных и клинических изолятов ВИЧ-1. В культуре клеток ставудин проявлял антагонистическую активность в комбинации с зидовудином. Анти-ВИЧ-1-активность ставудина в комбинации с абакавиром, диданозином, тенофовиром или зальцитабином не была антагонистической. Рибавирин в испытанных концентрациях 9–45 мкМ снижал анти-ВИЧ-1-активность ставудина в 2,5–5 раз. Взаимосвязь между чувствительностью культур клеток ВИЧ-1 к ставудину и ингибированием репликации ВИЧ-1 у людей не установлена.

Резистентность

Изоляты ВИЧ-1 со сниженной чувствительностью к ставудину были отобраны в культуре клеток (штаммоспецифические), а также получены у пациентов, которые прошли лечение ставудином. Фенотипический анализ изолятов ВИЧ-1 у 61 пациента, получавшего длительную (6–29 мес) монотерапию ставудином, показал, что изоляты у 4 пациентов после лечения имели значения IC₅₀, более чем в 4 раза (диапазон от 7 до 16 раз) превышающие среднюю чувствительность исходных изолятов до лечения. Из них изоляты ВИЧ-1 у одного пациента содержали замены T215Y и K219E, связанные с резистентностью к зидовудину, а изоляты у другого пациента содержали замену Q151M, связанную с множественной нуклеозидной резистентностью. Мутации в гене ОТ изолятов ВИЧ-1 у двух других пациентов не были обнаружены. Генетическая основа изменений восприимчивости к ставудину не выявлена.

Перекрестная резистентность

Наблюдается перекрестная резистентность между ингибиторами ОТ ВИЧ-1. В нескольких исследованиях было показано, что длительное лечение ставудином может привести к селекции и/или поддержанию тимидинаналоговых мутаций (ТАМ) в ОТ ВИЧ-1 (M41L, D67N, K70R, L210W, T215Y/F, K219Q/E), ассоциированных с устойчивостью к зидовудину. Изоляты ВИЧ-1 с одной или несколькими заменами ТАМ демонстрировали сниженную чувствительность к ставудину в культуре клеток. Эти замены ТАМ встречаются с одинаковой частотой при вирусологическом лечении ставудином и зидовудином. Клиническая значимость этих результатов свидетельствует о том, что при наличии мутационных замен в тимидиновом аналоге следует избегать применения ставудина.

Клинические исследования

Комбинированная терапия

Комбинированное применение ставудина основано на результатах клинических исследований у ВИЧ-1-инфицированных пациентов, получающих лечение по схемам двойной и тройной комбинации с другими антиретровирусными препаратами.

Одно из исследований (START 1) представляло собой многоцентровое рандомизированное открытое исследование, в котором сравнивались комбинация ставудин (40 мг 2 раза/сут) + ламивудин + индинавир с комбинацией зидовудин + ламивудин + индинавир у 202 пациентов, ранее не получавших лечения. Обе схемы лечения привели к сходному снижению уровня РНК ВИЧ-1 и увеличению количества CD4+ клеток в течение 48 нед.

Монотерапия

Эффективность ставудина была продемонстрирована в рандомизированном двойном слепом исследовании (AI455-019, проведенном в 1992–1994 гг.), в котором ставудин сравнивался с зидовудином у 822 пациентов со спектром симптомов, связанных с ВИЧ-1. Исход с точки зрения прогрессирования ВИЧ-1-инфекции и летальных исходов был одинаковым для обоих ДВ.

Ставудин в сочетании с другими антиретровирусными ЛС показан для лечения инфекции ВИЧ-1 (см. Клинические исследования).

Ставудин противопоказан пациентам с клинически значимой гиперчувствительностью к ДВ.

Совместное применение ставудина с диданозином противопоказано из-за возможности возникновения серьезных и/или опасных для жизни явлений, в частности, лактатацидоза, гепатотоксичности, периферической нейропатии и панкреатита (см. «Меры предосторожности»).

Беременность

Краткое описание рисков

Летальный лактат-ацидоз был зарегистрирован у беременных женщин, получавших комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами. Неизвестно, увеличивает ли беременность риск лактат-ацидоза/синдрома стеатоза печени, зарегистрированного у небеременных женщин, получавших аналоги нуклеозидов (см. «Меры предосторожности»). Комбинация ставудина и диданозина противопоказана (см. «Противопоказания»).

Проспективных данных о беременности Регистра по применению антиретровирусных препаратов во время беременности (Antiretroviral Pregnancy Registry, APR) недостаточно для адекватной оценки риска серьезных врожденных дефектов, выкидыша или неблагоприятных исходов развития. Доступные данные от APR не показывают увеличения общего риска серьезных врожденных дефектов по сравнению с 2,7% в контрольной группе населения США в рамках Программы врожденных пороков развития, проводимой в городе Атланта (Metropolitan Atlanta Congenital Defects Program, MACDP). В APR не было сообщений о частоте выкидышей. Предполагаемые фоновые риски выкидыша при клинически подтвержденных беременностях составляют от 15 до 20%.

В исследованиях репродукции животных при пероральном введении ставудина не наблюдалось неблагоприятных последствий для развития при клинически значимых концентрациях в плазме. Не наблюдалось токсичности для развития у крыс и кроликов при системном воздействии, в 112 (AUC) и 183 (C_max) соответственно раз превышающем воздействие на человека при рекомендуемой дозе ставудина (см. Данные, полученные на животных).

Клинические соображения

Побочные реакции у матери. У беременных женщин, получавших ставудин в сочетании с диданозином, наблюдались случаи синдрома лактат-ацидоза, иногда с летальным исходом. Прием ставудина сопровождается повышенным риском развития синдрома лактат-ацидоза/синдрома стеатоза печени (см. «Меры предосторожности»).

Данные, полученные у людей

Исходя из данных проспективных отчетов APR о живорождениях после воздействия ставудинсодержащих схем во время беременности (включая 811 женщин, подвергнутых воздействию в первом триместре, и 196 — во втором/третьем триместре), распространенность врожденных дефектов у живорожденных для ставудина составила 2,6% (95% ДИ: от 1,6% до 3,9%) при воздействии в первом триместре и 3,1% (95% ДИ: 1,1% до 6,5%) при воздействии во втором/третьем триместре по сравнению с фоновым уровнем врожденных дефектов 2,7% в контрольной группе населения США в рамках MACDP.

Проспективные отчеты APR по общим основным врожденным дефектам при беременностях, в течение которых пациентки получали ставудин, сравниваются с фоновым показателем врожденных дефектов развития в США. Методологические ограничения APR включают использование MACDP в качестве внешней группы сравнения. Ограничения использования внешних групп сравнения включают различия в методологии и популяциях, а также искажение из-за основного заболевания.

Данные, полученные на животных

Ставудин вводился перорально беременным крысам (0, 50, 250 и 1000 мг/кг/сут с 6-го по 17-й день беременности) и кроликам (0, 60, 150, 300 и 600 мг/кг/сут с 6-го по 18-й день беременности). У крыс изменения скелета плода, включая повышенное неполное окостенение грудины, наблюдались при самой высокой дозе (1000 мг/кг/сут) (примерно в 488 раз больше AUC у человека при рекомендуемой дозе). У кроликов не наблюдалось никаких эффектов на развитие вплоть до самой высокой дозы 600 мг/кг (примерно в 183 раза больше C_max у человека при рекомендуемой дозе).

В исследовании пре/постнатального развития ставудин вводился крысам перорально в дозах 0, 50, 250 и 1000 мг/кг/сут с 17-го дня беременности по 21-й день постнатального развития. Постимплантационная гибель плодов и увеличение ранней неонатальной летальности наблюдались при дозе 1000 мг/кг/сут (примерно в 488 раз больше AUC у человека при рекомендуемой дозе). Никакого влияния на развитие не наблюдалось при дозе 250 мг/кг/сут (примерно в 112 раз больше AUC у человека при рекомендуемой дозе).

Ставудин проникал в плод через плаценту у крыс, при этом его концентрация в тканях плода составляла примерно половину концентрации, обнаруженной в плазме матери.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Санитарно-эпидемиологические центры рекомендуют ВИЧ-инфицированным матерям не кормить грудью своих младенцев, чтобы избежать риска постнатальной передачи ВИЧ.

По ограниченным данным, ставудин был обнаружен в грудном молоке. Данные о воздействии ставудина на грудного ребенка или выработку молока отсутствуют.

Из-за возможности (1) передачи ВИЧ (у ВИЧ-отрицательных младенцев), (2) развития вирусной резистентности (у ВИЧ-положительных младенцев) и (3) побочных реакций у грудных детей, аналогичных тем, которые наблюдаются у взрослых, матерям не следует кормить грудью, если они получают ставудин.

Следующие побочные реакции более подробно описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- молочнокислый ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом;

- гепатотоксичность;

- неврологические симптомы и моторная слабость;

- панкреатит;

- липоатрофия.

При применении ставудина в сочетании с ЛС со схожей токсичностью частота побочных реакций может быть выше, чем при применении ставудина отдельно.

Опыт клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, частоту побочных реакций, наблюдаемую в клинических исследованиях препарата, содержащего это ДВ, нельзя напрямую сравнивать с показателями в клинических исследованиях другого препарата, содержащего это же ДВ, и они могут не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

Опыт клинических исследований у взрослых

Отдельные побочные реакции, которые наблюдались у взрослых пациентов, получавших ставудин в контролируемом исследовании монотерапии (исследование AI455-019), представлены в таблице 7.

Таблица 7

Отдельные побочные реакции в исследовании монотерапии AI455-019^a

^aЗарегистрированные случаи включали все степени тяжести и все реакции независимо от причинно-следственной связи.

^bМедианная продолжительность терапии ставудином = 79 нед; медианная продолжительность терапии зидовудином = 53 нед.

Панкреатит наблюдался у 3 из 412 взрослых пациентов, получавших ставудин в исследовании AI455-019.

Отдельные побочные реакции, возникшие у взрослых пациентов, ранее не получавших антиретровирусную терапию и получавших ставудин в ходе двух контролируемых комбинированных исследований, представлены в таблице 8.

Таблица 8

Отдельные побочные реакции^a в исследованиях START 1 и START 2^b (комбинированная терапия)

^aЗарегистрированные случаи включали все степени тяжести и все реакции независимо от причинно-следственной связи.

^bВ исследовании START 2 сравнивалось два режима тройной комбинации у 205 пациентов, ранее не получавших лечения. Пациенты получали либо ставудин (40 мг 2 раза/сут) + диданозин + индинавир, либо зидовудин + ламивудин + индинавир.

^cПродолжительность терапии ставудином = 48 нед.

Отдельные отклонения лабораторных показателей, зарегистрированные в контролируемом исследовании монотерапии (исследование AI455-019), приведены в таблице 9.

Таблица 9

Отдельные лабораторные отклонения от нормы в исследовании AI455-019^a,b

^aДанные представлены по пациентам, у которых проводились лабораторные исследования.

^bМедианная продолжительность терапии ставудином = 79 нед; медианная продолжительность терапии зидовудином = 53 нед.

Отдельные отклонения лабораторных показателей, зарегистрированные в двух контролируемых комбинированных исследованиях, представлены в таблицах 10 и 11.

Таблица 10

Отдельные отклонения лабораторных показателей в исследованиях START 1 и START 2 (степени 3–4)

Таблица 11

Отдельные отклонения лабораторных показателей в исследованиях START 1 и START 2 (все степени)

Опыт клинических исследований у детей

Побочные реакции и серьезные отклонения лабораторных показателей, зарегистрированные у детей с рождения до подросткового возраста во время клинических испытаний, были аналогичны по типу и частоте таковым у взрослых пациентов (см. Особые группы пациентов).

Опыт пострегистрационного применения

Следующие побочные реакции были выявлены во время пострегистрационного применения ставудина. Поскольку о побочных реакциях сообщается добровольно в популяции неопределенного размера, не всегда возможно достоверно оценить их частоту или установить причинно-следственную связь с воздействием ДВ. Следующие реакции перечислены из-за их серьезности, частоты сообщений, причинно-следственной связи со ставудином или комбинации этих факторов.

Организм в целом: боль в животе, аллергическая реакция, озноб/лихорадка.

Пищеварение: анорексия.

Экзокринные железы: панкреатит, включая летальные исходы (см. «Меры предосторожности»).

Кроветворная система: анемия, лейкопения, тромбоцитопения, нейтропения и макроцитоз.

Печень: симптоматическая гиперлактатемия/лактат-ацидоз и гепатостеатоз (см. «Меры предосторожности»), гепатит и печеночная недостаточность.

Метаболизм: липоатрофия (см. «Меры предосторожности»), сахарный диабет и гипергликемия.

Опорно-двигательный аппарат: миалгия.

Нервная система: бессонница, тяжелая моторная слабость (чаще всего наблюдается при лактат-ацидозе) (см. «Меры предосторожности»).

Маловероятно, что ставудин будет взаимодействовать с ДВ, метаболизируемыми изоферментами CYР450.

Гидроксимочевина

Когда ставудин используется в сочетании с другими ДВ с аналогичной токсичностью, частота встречаемости токсичности может быть выше, чем при применении ставудина отдельно. Таким образом, пациенты, получающие лечение ставудином в сочетании с гидроксимочевиной, могут подвергаться повышенному риску развития панкреатита и гепатотоксичности, которые могут быть фатальными, а также тяжелой периферической невропатии (см. «Меры предосторожности»). Следует избегать сочетания ставудина и гидроксимочевины.

Зидовудин

Зидовудин конкурентно ингибирует внутриклеточное фосфорилирование ставудина. Поэтому следует избегать использования зидовудина в сочетании со ставудином.

Доксорубицин

Данные in vitro указывают на то, что фосфорилирование ставудина ингибируется при соответствующих концентрациях доксорубицина. Клиническое значение этого взаимодействия неизвестно, поэтому одновременное применение ставудина с доксорубицином следует проводить с осторожностью.

Рибавирин

Данные in vitro указывают на то, что рибавирин снижает фосфорилирование ламивудина, ставудина и зидовудина. Клиническое значение взаимодействия со ставудином неизвестно, поэтому примененять одновременно ставудин с рибавирином следует с осторожностью. При совместном применении рибавирина и ламивудина (n=18), ставудина (n=10) или зидовудина (n=6) в составе многокомпонентной схемы лечения пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/вирус гепатита С не наблюдалось фармакокинетического (например, изменение концентрации в плазме или внутриклеточной концентрации трифосфорилированного активного метаболита) или фармакодинамического (например, потеря вирусологического подавления ВИЧ-1/вируса гепатита С) взаимодействия (см. «Меры предосторожности»).

При лечении взрослых пациентов с применением дозировки, превышающей рекомендуемую суточную в 12–24 раза, не было выявлено острой токсичности. Осложнения при хронической передозировке включают периферическую нейропатию и гепатотоксичность. Ставудин выводится с помощью гемодиализа; средний ± стандартное отклонение гемодиализный клиренс ставудина составляет (120±18) мл/мин. Не изучалось, выводится ли ставудин с помощью перитонеального диализа.

Перорально.

Интервал между приемами ставудина должен составлять 12 ч. Ставудин можно принимать вне зависимости от пищи.

Дозировка подбирается в зависимости от возраста и веса пациента и составляет от 0,5 мг/кг до 40 мг каждые 12 ч.

Лактат-ацидоз/тяжелая гепатомегалия со стеатозом

Лактат-ацидоз и тяжелая гепатомегалия со стеатозом, включая случаи летального исхода, были зарегистрированы при применении аналогов нуклеозидов отдельно или в комбинации, включая ставудин и другие антиретровирусные ЛС. Хотя относительные показатели лактат-ацидоза не оценивались в проспективных хорошо контролируемых исследованиях, лонгитудинальные когортные и ретроспективные исследования показывают, что это редкое явление может быть чаще связано с антиретровирусными комбинациями, содержащими ставудин. Факторами риска могут быть женский пол, ожирение и длительное воздействие нуклеозидов. Фатальный лактат-ацидоз был зарегистрирован у беременных женщин, которые получали комбинацию ставудина и диданозина с другими антиретровирусными препаратами. Совместное применение ставудина и диданозина противопоказано (см. «Противопоказания» и Особые группы пациентов).

Особую осторожность следует проявлять при назначении ставудина любому пациенту с известными факторами риска заболеваний печени; однако случаи лактат-ацидоза также были зарегистрированы у пациентов без известных факторов риска. Общая усталость, симптомы со стороны пищеварительной системы (тошнота, рвота, боли в животе и необъяснимая потеря веса), респираторные симптомы (тахипноэ и одышка) или неврологические симптомы, включая моторную слабость (см. Неврологические симптомы), могут быть признаком развития симптоматической гиперлактатемии или синдрома лактат-ацидоза.

Лечение ставудином следует приостановить у любого пациента, клинические или лабораторные данные которого указывают на симптоматическую гиперлактатемию, лактат-ацидоз или выраженную гепатотоксичность (которая может включать гепатомегалию и стеатоз даже при отсутствии выраженного повышения уровня трансаминаз). Для пациентов с подтвержденным лактат-ацидозом следует рассмотреть возможность отмены ставудина.

Гепатотоксичность

Безопасность и эффективность ставудина не были установлены у ВИЧ-инфицированных пациентов с выраженным фоновым заболеванием печени. Во время комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с хронической дисфункцией печени, включая хронический активный гепатит, наблюдается повышенная частота нарушений функции печени, включая тяжелые и потенциально фатальные побочные эффекты со стороны печени, и их следует контролировать в соответствии со стандартной практикой. Если есть признаки прогрессирования заболевания печени у таких пациентов, необходимо рассмотреть возможность прерывания или прекращения лечения.

В ходе пострегистрационного наблюдения за ВИЧ-инфицированными пациентами, получавшими гидроксимочевину и другие антиретровирусные ЛС, были зарегистрированы случаи гепатотоксичности и печеночной недостаточности, приведшие к летальному исходу.

Летальные исходы, связанные с печенью, чаще всего регистрировались у пациентов, получавших комбинацию гидроксимочевины, диданозина и ставудина. Совместное применение ставудина и диданозина противопоказано; следует избегать комбинации ставудина и гидроксимочевины (см. «Противопоказания» и «Взаимодействие»).

Совместное применение с интерфероном и рибавирином. Исследования in vitro показали, что рибавирин может снижать фосфорилирование аналогов пиримидиновых нуклеозидов, таких как ставудин. Хотя не было выявлено никаких признаков фармакокинетического или фармакодинамического (например, потеря вирусологического подавления ВИЧ-1/вируса гепатита C) взаимодействия при совместном приеме рибавирина со ставудином у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/вирус гепатита C (см. «Взаимодействие»), у пациентов с коинфекцией ВИЧ-1/вирус гепатита C, получавших комбинированную антиретровирусную терапию против ВИЧ-1 и интерферон с рибавирином, наблюдалась печеночная декомпенсация (в некоторых случаях с летальным исходом). Пациенты, получающие интерферон с рибавирином и ставудином или отдельно, должны тщательно наблюдаться на предмет токсичности, связанной с лечением, особенно печеночной декомпенсации. Отмену ставудина следует считать целесообразной с медицинской точки зрения. Снижение дозы или отмену интерферона, рибавирина или обоих ЛС следует также рассмотреть, если наблюдается прогрессирование клинической токсичности, включая печеночную декомпенсацию (например, >6 баллов по шкале Чайлд-Пью).

Нейрологические симптомы

Моторная слабость редко отмечалась у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая ставудин. Большинство случаев наблюдалось на фоне лактат-ацидоза. Развитие моторной слабости может имитировать клиническую картину синдрома Гийена-Барре (включая нарушение дыхания). Если развивается моторная слабость, ставудин следует отменить. Симптомы могут сохраняться или ухудшаться после прекращения терапии.

Периферическая сенсорная нейропатия, проявляющаяся онемением, покалыванием или болью в руках или ногах, была зарегистрирована у пациентов, получающих терапию ставудином. Периферическая нейропатия, которая может быть выраженной, зависит от дозы и чаще встречается у пациентов с прогрессирующей ВИЧ-1-инфекцией, с периферической нейропатией в анамнезе или у пациентов, получающих другие ЛС, прием которых сопровождался нейропатией (см. «Взаимодействие»).

Пациентов следует контролировать на предмет развития периферической нейропатии. Периферическая нейропатия, вызванная приемом ставудина, может разрешиться, если немедленно прекратить терапию. Если развивается периферическая нейропатия, следует рассмотреть возможность отмены ставудина. В некоторых случаях симптомы могут временно ухудшиться после прекращения терапии.

Панкреатит

Летальный и нелетальный панкреатит возникал во время терапии, когда ставудин был частью комбинированной схемы, включающей диданозин, как у пациентов, ранее не получавших лечение, так и у пациентов, получавших лечение, независимо от степени иммуносупрессии. Сочетание ставудина и любых ЛС, токсичных для поджелудочной железы, следует приостановить у пациентов с подозрением на панкреатит. Совместное применение ставудина и диданозина противопоказано (см. «Противопоказания»). Повторное назначение ставудина после подтвержденного диагноза панкреатита следует проводить с особой осторожностью и тщательным наблюдением за пациентом.

Липоатрофия

В рандомизированных контролируемых исследованиях среди пациентов, не получавших лечения, клиническая липоатрофия развивалась у большей части пациентов, получавших ставудин, по сравнению с другими нуклеозидами (тенофовир или абакавир). Сканирование с помощью двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (dual energy x-ray absorptiometry, DEXA) показало общую потерю жира на конечностях у пациентов, получавших ставудин, по сравнению с набором или отсутствием набора жира на конечностях у пациентов, получавших другие нуклеозиды (абакавир, тенофовир или зидовудин). Частота возникновения и выраженность липоатрофии увеличиваются с течением времени при схемах лечения, содержащих ставудин. В клинических исследованиях переход со ставудина на другие нуклеозиды (тенофовир или абакавир) приводил к увеличению количества жира на конечностях с умеренной положительной динамикой клинической липоатрофии или без нее.

Пациентов, получающих ставудин, следует наблюдать на предмет симптомов или признаков липоатрофии и спрашивать об изменениях в организме, связанных с липоатрофией. Учитывая потенциальные риски применения ставудина, включая липоатрофию, следует оценить соотношение пользы и риска для каждого пациента и рассмотреть альтернативную антиретровирусную терапию.

Синдром восстановления иммунитета

Синдром восстановления иммунитета был зарегистрирован у пациентов, получавших комбинированную антиретровирусную терапию, включая ставудин. На начальном этапе комбинированной антиретровирусной терапии у пациентов с восстановившейся иммунной системой может развиться воспалительная реакция на вялотекущие или остаточные оппортунистические инфекции (такие как инфекция Mycobacterium avium, ЦМВ, пневмония Pneumocystis jiroveci или туберкулез), что может потребовать дальнейшего обследования и лечения.

Также сообщалось о том, что аутоиммунные заболевания (такие как болезнь Грейвса, полимиозит и синдром Гийена-Барре) возникают в условиях восстановления иммунитета; однако время их возникновения более вариабельно и может наступить через много месяцев после начала лечения.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

В двухлетних исследованиях канцерогенности на мышах и крысах ставудин был неканцерогенным в дозах, которые в 39 и 168 раз превышали дозу, рекомендуемую для человека. Доброкачественные и злокачественные опухоли печени у мышей и крыс и злокачественные опухоли мочевого пузыря у самцов крыс возникали при уровнях воздействия, в 250 (мыши) и 732 (крысы) раза превышающих рекомендуемую клиническую дозу для человека.

Ставудин не проявлял мутагенности в тестах Эймса, обратной мутации E. coli или прямой мутации генов в клетках млекопитающих CHO/HGPRT (тест с гипоксантин-гуанинфосфорибозилтрансферазой клеток яичника китайского хомячка) с метаболической активацией и без нее. Ставудин дал положительные результаты в тестах in vitro на кластогенез лимфоцитов человека и фибробластов мыши, а также в микроядерном тесте мыши in vivo. В тестах in vitro ставудин повышал частоту хромосомных аберраций в лимфоцитах человека (концентрация от 25 до 250 мкг/мл, без метаболической активации) и увеличивал частоту трансформированных очагов в клетках фибробластов мыши (концентрация от 25 до 2500 мкг/мл, с метаболической активацией и без нее). В микроядерном анализе in vivo ставудин проявлял кластогенность в клетках костного мозга после перорального введения мышам в дозах от 600 до 2000 мг/кг/сут в течение 3 дней.

Никаких признаков нарушения фертильности не наблюдалось у крыс при воздействии (на основе AUC), в 137 раз превышающем воздействие на человека при рекомендуемой дозе.

Особые группы пациентов

Дети

Применение ставудина у детей от рождения до подросткового возраста подтверждается данными из достаточно доказательных и надежно контролируемых исследований применения ставудина у взрослых с дополнительными данными по фармакокинетике и безопасности у детей (см. «Побочные реакции»).

Побочные реакции и отклонения лабораторных показателей, зарегистрированные у детей в клинических исследованиях, в целом соответствовали профилю безопасности ставудина у взрослых. Эти исследования включают ACTG 240, в котором 105 детей в возрасте от 3 мес до 6 лет получали ставудин 2 мг/кг/сут в течение в среднем 6,4 мес; контролируемое клиническое исследование, в котором 185 новорожденных получали ставудин 2 мг/кг/сут либо отдельно, либо в сочетании с диданозином с рождения до 6 нед; и клиническое исследование, в котором 8 новорожденных получали ставудин 2 мг/кг/сут в сочетании с диданозином и нелфинавиром с рождения до 4 нед.

Фармакокинетика ставудина была оценена у 25 ВИЧ-1-инфицированных детей в возрасте от 5 нед до 15 лет и весом от 2 до 43 кг после в/в или перорального введения доз по разовым и двухразовых схемам приема и у 30 ВИЧ-1-экспонированных или -инфицированных новорожденных в возрасте от рождения до 4 нед после перорального введения доз по двухразовой схеме (см. «Фармакология», таблица 3).

Пожилые пациенты

Клинические исследования ставудина не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от реакции более молодых пациентов. Нельзя исключать бóльшую чувствительность некоторых пожилых людей к воздействию ставудина.

В программе расширенного доступа к монотерапии для пациентов с прогрессирующей инфекцией ВИЧ-1 периферическая нейропатия или периферические нейропатические симптомы наблюдались у 15 из 40 (38%) пожилых пациентов, получавших 40 мг 2 раза/сут, и у 8 из 51 (16%) пожилых пациентов, получавших 20 мг 2 раза/сут. Из примерно 12000 пациентов, включенных в программу расширенного доступа, периферическая нейропатия или периферические нейропатические симптомы развились у 30% пациентов, получавших 40 мг 2 раза/сут, и у 25% пациентов, получавших 20 мг 2 раза/сут. Пожилых пациентов следует тщательно контролировать на предмет признаков и симптомов периферической нейропатии.

Известно, что ставудин в значительной степени выводится почками, и риск токсических реакций на препараты ставудина может быть выше у пациентов с нарушением функции почек. Поскольку у пожилых пациентов чаще наблюдается снижение функции почек, может быть полезным ее контроль. Коррекция дозы рекомендуется у пациентов с нарушением функции почек.

Пациенты с почечной недостаточностью

Данные двух исследований с участием взрослых пациентов показали, что кажущийся пероральный клиренс ставудина снизился, а конечный T_1/2 увеличился по мере снижения Cl креатинина. На основании этих наблюдений рекомендуется изменить дозировку ставудина у пациентов со сниженным Cl креатинина и у пациентов, получающих поддерживающий гемодиализ (см. «Фармакология»).