ТИРЭУС^®

Капсулы

1 капсула содержит:

Для дозировки 2 мг:

Действующее вещество:

Нитизинон 2,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный; твердая желатиновая капсула №3: титана диоксид (Е171), желатин.

Для дозировки 5 мг:

Действующее вещество:

Нитизинон 5,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный; твердая желатиновая капсула №3: титана диоксид (Е171), желатин; чернила: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид.

Для дозировки 10 мг:

Действующее вещество:

Нитизинон 10,0 мг;

Вспомогательные вещества:

Крахмал прежелатинизированный;

твердая желатиновая капсула №3: титана диоксид (Е171), желатин;

чернила: шеллак, краситель железа оксид черный (Е172), пропиленгликоль, аммиак водный, калия гидроксид.

Дозировка 2 мг. Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Дозировка 5 мг. Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета, с маркировкой «5» черного цвета. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Дозировка 10 мг. Твердые желатиновые капсулы №3 с корпусом и крышечкой белого цвета, с маркировкой «10» черного цвета. Содержимое капсул — порошок белого или почти белого цвета.

Исследования абсорбции, распределения, метаболизма и выведения для нитизинона не проводились. У десяти здоровых добровольцев мужского пола после приема однократной дозы нитизинона в виде капсул (1 мг/кг массы тела) период полувыведения (Т_1/2) нитизинона в плазме составил 54 ч (в пределах от 39 до 86 ч). Популяционный фармакокинетический анализ проводился на группе из 207 пациентов с НТ-1.

Были измерены клиренс и Т_1/2, которые составили 0,0956 л/кг массы тела в сутки и 52,1 ч соответственно.

Нарушение обмена веществ при наследственной тирозинемии 1-го типа (НТ-1) проявляется в недостаточности фумарилацетоацетат-гидролазы, которая является заключительным ферментом метаболизма тирозина. Нитизинон является конкурентным ингибитором 4‑гидроксифенилпируват‑диоксигеназы, фермента, который предшествует фумарилацетоацетат‑гидролазе в метаболизме тирозина. Ингибируя нормальный метаболизм тирозина у пациентов с НТ-1, нитизинон предотвращает накопление токсических метаболитов — малеилацетоацетата и фумарилацетоацетата. У пациентов с НТ-1 эти метаболиты превращаются в токсические производные — сукцинилацетон и сукцинилацетоацетат. Сукцинилацетон подавляет процесс синтеза порфирина, приводящий к накоплению 5-аминолевулината.

Терапия нитизиноном ведет к нормализации метаболизма порфирина и активности порфобилиноген‑синтазы эритроцитов с нормальным содержанием 5-аминолевулината, а также к уменьшению выделения сукцинилацетона с мочой, увеличению концентрации тирозина в плазме и увеличению выведения фенольных кислот с мочой. Данные клинического исследования демонстрируют, что более чем у 90% пациентов содержание сукцинилацетона в моче нормализуется в течение первой недели лечения. Если доза нитизинона подобрана правильно, то сукцинилацетон в моче или плазме крови не обнаруживается.

Было отмечено, что терапия нитизиноном снижает риск развития гепатоцеллюлярной карциномы по сравнению с накопленными статистическими данными по лечению только при помощи специальной диеты. Кроме того, было обнаружено, что раннее начало терапии в дальнейшем приводило к уменьшению риска развития гепатоцеллюлярной карциномы.

При проведении исследования для оценки фармакокинетики, эффективности и безопасности однократного применения суточной дозы нитизинона в сравнении с двухкратным приемом суточной дозы у 19 пациентов с НТ-1 клинически важных различий в нежелательных реакциях и в других критериях оценки безопасности терапии не было выявлено. Ни у одного пациента, получающего терапию с однократным приемом суточной дозы нитизинона, не был обнаружен сукцинилацетон по окончании периода лечения. Исследование показывает, что прием препарата один раз в сутки является безопасным и эффективным для пациентов всех возрастов. Тем не менее, данные ограничены для пациентов с массой тела меньше 20 кг.

Терапия пациентов с подтвержденным диагнозом наследственной тирозинемии 1-го типа (НТ-1) в сочетании с ограничением поступления тирозина и фенилаланина с пищей.

-        Период грудного вскармливания для женщин, получающих терапию нитизиноном;

-        Гиперчувствительность к нитизинону и/или к любому вспомогательному веществу в составе препарата.

Клинических исследований эффективности и безопасности применения нитизинона у беременных не проводилось.

Исследования у животных выявили репродуктивную токсичность. Потенциальный риск для людей неизвестен. Нитизинон нельзя применять во время беременности, за исключением случаев, когда клиническое состояние женщины требует терапии нитизиноном.

Неизвестно, проникает ли нитизинон в грудное молоко человека. Исследования у животных показали неблагоприятные постнатальные эффекты при проникновении нитизинона в молоко лактирующих животных. Поэтому, матери, принимающие нитизинон, должны прекратить грудное вскармливание, так как потенциальный риск для ребенка нельзя исключить.

Терапия нитизиноном должна проводиться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с НТ-1.

Терапия всех генотипов заболевания должна начинаться как можно раньше для повышения общей выживаемости и во избежание осложнений таких, как печеночная недостаточность, рак печени и заболевания почек.

Для приема внутрь.

Рекомендуемая начальная доза для детей, подростков и взрослых пациентов составляет 1 мг/кг массы тела в сутки при приеме внутрь. Доза должна быть скорректирована индивидуально. Суточную дозу препарата рекомендуется принимать 1 раз в сутки.

Тем не менее, ввиду ограниченных данных по пациентам с массой тела меньше 20 кг, в данной популяции пациентов рекомендуется делить суточную дозу препарата на два приема.

Подбор дозы лечения

В течение всего курса лечения необходимо следить за содержанием сукцинилацетона в моче, состоянием функции печени и концентрацией альфа-фетопротеина. Если спустя 1 месяц после начала приема нитизинона в моче все же обнаруживается сукцинилацетон, дозу нитизинона следует увеличить до 1,5 мг/кг массы тела в сутки.

Доза 2 мг/кг массы тела в сутки может быть назначена после исследования всех биохимических показателей. Эту дозу следует рассматривать как максимальную для всех пациентов.

Если результаты биохимического анализа удовлетворительны, дозу следует откорректировать в соответствии с массой тела.

В дополнение к вышеуказанному, в начале терапии, при переходе с приема суточной дозы нитизинона 2 раза в сутки на прием суточной дозы 1 раз в сутки или ухудшении состояния необходимо более тщательно контролировать все возможные биохимические показатели (концентрацию сукцинилацетона в плазме крови, содержание 5-аминолевулината в моче и активность порфобилиноген-синтазы эритроцитов).

Дополнительно к терапии нитизиноном следует придерживаться специальной диеты, исключающей поступление фенилаланина и тирозина с пищей, а также проводить контроль концентрации аминокислот в плазме крови. Рекомендуется сочетать прием препарата с приемом пищи. Капсулу можно открыть и содержимое капсулы растворить в небольшом количестве воды или другом продукте, соответствующем специальной диете, непосредственно перед приемом.

Ниже перечислены нежелательные реакции, распределенные по системно-органным классам в соответствии со словарем для регуляторной деятельности MedDRA с указанием частоты их возникновения согласно рекомендациям ВОЗ: «часто» (от ≥1/100 до <1/10) или «нечасто» (от ≥1/1000 до <1/100).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы

Часто: тромбоцитопения, лейкопения, гранулоцитопения.

Нечасто: лейкоцитоз.

Нарушения со стороны органа зрения

Часто: конъюнктивит, помутнение роговицы, кератит, светобоязнь, боль в глазах.

Нечасто: блефарит.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Часто: эксфолиативный дерматит, эритематозная сыпь, зуд.

Описание отдельных нежелательных реакций

Терапия нитизиноном сопровождается повышением концентрации тирозина, что может быть ассоциировано помутнением роговицы и повышением гиперкератоза.

Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно ограничить токсичность, связанную с данным типом тирозинемии.

В клинических исследованиях агранулоцитоз встречался нечасто (<0,5 × 10⁹/л) и не был связан с инфекциями. Нежелательные реакции со стороны крови и лимфатической системы уменьшаются во время дальнейшего лечения нитизиноном.

Исследований взаимодействия нитизинона с другими лекарственными препаратами не проводилось.

Нитизинон метаболизируется in vitro с участием изофермента CYP3А4, и поэтому при совместном применении нитизинона с ингибиторами или индукторами этого изофермента может потребоваться коррекция дозы нитизинона.

На основании данных исследований in vitro, предполагается, что нитизинон не ингибирует изоферменты CYP 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 или 3А4-опосредованный метаболизм. Исследований взаимодействия нитизинона с продуктами питания не проводилось. Однако, в процессе исследования эффективности и безопасности препарата, нитизинон принимали вместе с продуктами питания. Поэтому, если лечение нитизиноном было начато вместе с приемом пищи, рекомендуется придерживаться этого на протяжении всего курса лечения.

О случаях передозировки не сообщалось. Случайный прием нитизинона пациентами, не соблюдающими специальную диету с ограничением потребления тирозина и фенилаланина, приводит к повышению концентрации тирозина в организме, что сопровождается токсическим действием на глаза, кожу и нервную систему. Ограничение поступления тирозина и фенилаланина с пищей должно уменьшить токсический эффект, связанный с данным типом тирозинемии. Данных о специфическом антидоте нитизинона нет.

Контроль концентрации тирозина в плазме крови

Рекомендуется провести офтальмологическое обследование перед началом лечения нитизиноном. Офтальмологическое обследование пациентов на фоне терапии нитизиноном должно проводиться регулярно — не реже 1 раза в год. Пациенты, у которых появились расстройства зрения в процессе лечения нитизиноном, должны быть немедленно обследованы офтальмологом. Следует установить, придерживается ли пациент специальной диеты и измерить концентрацию тирозина в плазме. Если концентрация тирозина в плазме составляет более чем 500 мкмоль/л, то необходимо более строго ограничить потребление тирозина и фенилаланина с пищей. Не рекомендуется снижать концентрацию тирозина в плазме за счет снижения дозы или прекращения применения нитизинона, так как нарушение метаболизма может привести к ухудшению клинического состояния пациента.

Контроль состояния печени

Следует регулярно исследовать функцию печени. Также рекомендуется контролировать концентрацию альфа-фетопротеина в плазме крови. Повышение концентрации альфа‑фетопротеина в плазме крови может быть признаком неадекватной терапии. При повышении концентрации альфа-фетопротеина или появлении узловатых изменений в печени необходимо исключить злокачественные новообразования печени. Контроль функции печени проводится путем определения активности «печеночных» проб и обследования печени (УЗИ, МРТ).

Контроль тромбоцитов и лейкоцитов

Рекомендуется регулярно определять количество тромбоцитов и лейкоцитов, так как в ходе клинического исследования было зафиксировано несколько случаев обратимой тромбоцитопении и лейкопении.

Пациент должен посещать врача каждые 6 месяцев, более короткие интервалы между посещениями рекомендуются в случае развития нежелательных реакций.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Применение препарата ТИРЭУС^® оказывает незначительное влияние на способность к управлению транспортными средствами и механизмами. При появлении нарушений зрения пациент должен воздержаться от управления транспортными средствами и механизмами до исчезновения таких нарушений.

Капсулы, 2 мг, 5 мг, 10 мг.

По 60 капсул в полиэтиленовый флакон, укупоренный полипропиленовой крышкой с влагопоглотителем, защитой от детей и контролем первого вскрытия.

Флакон вместе с инструкцией по применению помещают в пачку из картона.

Отпускают по рецепту.

При температуре не выше 8 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

2 года.

Не применять по истечении срока годности.

Производитель

ООО «ИИХР», Россия

Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1Б

Фасовщик (первичная упаковка), Упаковщик (вторичная упаковка), Выпускающий контроль качества

ООО «ИИХР», Россия

Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1

Держатель РУ и Организация, принимающая претензии от потребителя

ООО «ИИХР», Россия

141401, Россия, Московская обл., г.о. Химки, г. Химки, ул. Рабочая, д. 2А, стр. 1

Тел.: +7 (495) 995-49-41

www.iihr.ru