ТРАНСЛАРНА^® (Translarna)

Порошок для приема внутрь.

Состав на 1 саше:

Гранулированный порошок белого или почти белого цвета с запахом ванили.

Всасывание и распределение

Несмотря на то, что аталурен практически нерастворим в воде, после приема внутрь он быстро всасывается из желудочно-кишечного тракта.

Среднее значение пиковой концентрации аталурена в плазме крови достигается через 1,5 часа после приема и носит дозозависимый характер. Средняя относительная биодоступность аталурена составляет не менее 55% при приеме через 30 мин после еды.

In vitro 99,6% аталурена связывается с белками плазмы, степень связывания не зависит от концентрации в плазме. Аталурен не связывается с эритроцитами.

В исследованиях на здоровых добровольцах относительная биодоступность аталурена при повторном приеме была ниже примерно на 40%, чем после приема первой дозы.

Снижение относительной биодоступности наступает примерно через 60 часов после приема первой дозы.

Равновесная концентрация аталурена в плазме крови при рекомендованном режиме дозирования устанавливается примерно через две недели. Кумуляции аталурена при повторных дозах не наблюдается.

Метаболизм и выведение

Аталурен метаболизируется путем конъюгации с помощью фермента уридин-дифосфат глюкуронозилтрансферазы (UGT1A9), преимущественно в печени и кишечнике. В исследованиях in vivo после перорального введения меченого радиоактивного аталурена в плазме обнаруживался единственный метаболит — аталурен‑O‑1β-ацил-глукуронид. Концентрация этого метаболита в плазме составляет около 8% от AUC_{аталурен}.

Период полувыведения T_1/2 аталурена составляет 2–6 часов и в большей степени зависит от функционального состояния печени и почек, чем от введенной дозы.

После однократно введенной радиометки аталурен определялся в равных пропорциях в кале и моче. Также в моче, помимо аталурена в концентрации <1%, обнаруживается его метаболит в концентрации 49%.

При повторном пероральном приеме аталурена в дозах от 10 до 50 мг/кг, кумулятивного эффекта не наблюдается.

Особые группы пациентов

Нет клинически подтвержденных данных о различиях фармакологических показателей аталурена в зависимости от возраста, пола или расы.

Пациенты с нарушениями функции почек

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушениями функции почек легкой и средней степени тяжести. В исследованиях фармакокинетики у пациентов с различной степенью поражения почек было показано, что экспозиция аталурена после получения одной дозы препарата изменилось с — 13%, 27% и 61% для группы пациентов с легкой, средней и тяжелой степенью поражения соответственно, и 46% для группы пациентов с терминальной стадией поражения по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек. Кроме того, сообщалось о 3–8-кратном увеличении метаболита аталурена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин). Ожидается, что после многократного приема увеличение метаболита аталурена будет выше.

Кроме того, сообщалось о 3–8-кратном увеличении метаболита аталурена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ). Ожидается, что после многократного дозирования увеличение аталурена и метаболита аталурена будет выше у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью и терминальной стадией почечной недостаточности по сравнению с пациентами с нормальной функцией почек в стабильном состоянии. Пациентам с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности следует назначать аталурен только в том случае, если ожидаемая клиническая польза превышает потенциальный риск (см. Разделы «Способ применения и дозы», «Особые указания»).

Пациенты с нарушениями функции печени

У пациентов с нарушениями функции печени коррекции дозы не требуется.

Неамбулаторные пациенты

Для пациентов, которые становятся не амбулаторными, коррекция дозы не требуется.

Нонсенс-мутация ДНК проявляется наличием преждевременного стоп-кодона в мРНК. В результате нарушается синтез полноценного белка. Аталурен действует на этапе трансляции белка в рибосоме и позволяет считать информацию с мРНК, несмотря на наличие в ней преждевременного стоп-кодона, и синтезировать белок. Анализ клеточных мутаций в исследованиях in vitro и на икре рыб, культивируемой в среде с аталуреном, показал, что кривая зависимости «концентрация (аталурена) — реакция (трансляции)» имеет колоколообразную (перевернутую U‑образную) форму. Предполагается, что кривая зависимости «концентрация (аталурена) — реакция (трансляции)» in vivo также будет иметь колоколообразную форму. Однако данных, полученных в исследованиях мышечной дистрофии in vivo у мышей и человека недостаточно для подтверждения этой гипотезы. В исследованиях in vitro максимальная активность аталурена достигалась увеличением продолжительности экспозиции. После удаления аталурена его влияние на рибосомальное считывание преждевременных стоп-кодонов прекращалось.

Результаты рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований с участием 404 пациентов мужского пола в возрасте от 5 до 20 лет показали, что аталурен при приеме в течение 48 недель в дозе 40 мг/кг/сут позволяет синтезировать полноценный белок дистрофин и замедляет потерю двигательных способностей у больных с мышечной дистрофией Дюшенна (МДД). Так показатели мышечной функции оценивались по дистанции, пройденной пациентами без остановки и вспомогательных приспособлений в течение 6 минут (6MWD‑тест). Также на момент окончания исследования такие показатели как время преодоления дистанции 10 метров, время подъема и время спуска на 4 ступеньки были лучше у пациентов в группе аталурена по сравнению с показателями в группе плацебо.

Лечение мышечной дистрофии Дюшенна (МДД), вызванной нонсенс-мутацией в гене дистрофина, у ходячих пациентов старше 2 лет.

Наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина должно определяться генетическим тестированием.

-     Повышенная чувствительность к аталурену или любому другому компоненту, входящему в состав препарата.

-     Совместное применение с внутривенным введением антибиотиков группы аминогликозидов.

-     Беременность и период грудного вскармливания (см. Раздел «применение при беременности и в период грудного вскармливания»).

-     Детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

При нарушении функции почек.

Влияние на фертильность

Клинические данные о влиянии препарата Трансларна^® на фертильность отсутствуют. Исследования на животных не выявили опасного влияния препарата Трансларна^® на фертильность.

Беременность

Недостаточно данных об использовании препарата Трансларна^® у беременных женщин. Однако, исследования на животных показали репродуктивную токсичность аталурена. Поэтому применение препарата Трансларна^® у беременных женщин противопоказано.

Период грудного вскармливания

Не установлено, выделяется ли аталурен или его метаболиты с женским молоком. Но в исследованиях на животных было показано, что аталурен и его метаболиты выделяются с грудным молоком. При применении препарата Трансларна^® рекомендуется прекратить грудное вскармливание.

Для приема внутрь.

Препарат Трансларна^® должен назначаться врачом, имеющим опыт лечения пациентов с миодистрофией Дюшенна.

Взрослые и дети старше 2 лет с массой тела более 12 кг принимают препарат Трансларна^® внутрь 3 раза в день в дозировке, представленной в таблице ниже. Рекомендованный интервал между приемом утренней и дневной дозы и между приемом дневной и вечерней дозы — 6 часов. Интервал между приемом вечерней дозы и следующей утренней дозы должен составлять 12 часов.

Перед применением содержимое необходимого количества саше растворяют в достаточном количестве жидкости или жидкой пищи (не менее 30 мл воды, молока или фруктового сока или 3‑х столовых ложек йогурта, яблочного пюре и т.п.) и хорошо перемешивают. Срок хранения приготовленного к приему препарата см. в разделе «Условия хранения».

Дозы

Рекомендованная суточная доза аталурена составляет 40 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для утреннего приема составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для дневного приема составляет 10 мг/кг веса.

Рекомендованная доза для вечернего приема составляет 20 мг/кг веса.

В таблице ниже представлен расчет количества саше на каждый прием в зависимости от массы тела:

В случае задержки приема утренней или дневной дозы менее чем на 3 часа или вечерней дозы менее чем на 6 часов, пропущенную дозу необходимо принять. Все последующие дозы принимаются по обычному графику.

Если задержка в приеме утренней или дневной дозы составляет более 3 часов, а вечерней дозы — более 6 часов, то доза пропускается (не следует принимать двойную дозу, т.к. увеличение дозы выше рекомендованной может привести к снижению эффективности препарата). Все последующие дозы принимаются по обычному графику.

Особые группы пациентов

Пациенты пожилого возраста

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна^® у пациентов старше 65 лет не проводилось.

Пациенты с нарушением функции почек

Не требуется коррекции дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой и средней степени тяжести. Лечение пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин) или терминальной стадией почечной недостаточности не рекомендовано (см. разделы «Особые указания» и «Фармакокинетика»).

Пациенты с нарушением функции печени

Не требуется коррекция дозировки препарата Трансларна^® у пациентов с нарушениями легкой, средней и тяжелой степени функции печени.

Дети

Детям с массой тела ≥12 кг препарат назначается согласно таблице выше. Рекомендуется одинаковая доза для всех возрастных групп, т.е. 10 мг/кг массы тела утром, 10 мг/кг массы тела в дневное время и 20 мг/кг массы тела вечером (суммарная дневная доза составляет 40 мг/кг массы тела).

Исследований эффективности и безопасности препарата Трансларна^® у детей в возрасте от 6 месяцев до 2 лет не проводилось.

Общий профиль безопасности препарата Трансларна^® оценивался на основании данных 48‑недельных рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых клинических исследований, проведенных с участием 232 пациентов с мышечной дистрофией Дюшенна, принимавшими препарат Трансларна^® в дозе 40 мг/кг/сут (10/10/20 мг/кг, n = 172) или 80 мг/кг/сут (20/20/40 мг/кг, n = 60) или плацебо (n = 172).

Наиболее частыми нежелательными реакциями (≥5%) у пациентов, принимавших аталурен, в 2‑х плацебо-контролируемых исследованиях были рвота, диарея, тошнота, головная боль, боль в верхней части живота, метеоризм. В обоих исследованиях 1/232 (0,43%) пациентов прекратили лечение аталуреном вследствие запора, а 1/172 (0,58%) пациентов, получавших плацебо, прекратили лечение из‑за неблагоприятной реакции прогрессирования заболевания (утрата способности передвижения).

Было проведено открытое исследование с участием пациентов в возрасте 2–5 лет (n = 14) для оценки эффективности и безопасности аталурена. Более высокая частота недомогания (7,1%), пирексии (42,9%), ушной инфекции (28,6%) и сыпи (21,4%) отмечалась у пациентов в возрасте 2–5 лет по сравнению с пациентами в возрасте 5 лет и старше. Однако эти состояния чаще отмечаются у детей младшего возраста в целом. Данные по безопасности за 28 недель терапии показали аналогичный профиль безопасности аталурена у пациентов 2–5 лет по сравнению с пациентами в возрасте 5 лет и старше.

Нежелательные реакции были легкой или средней степени тяжести, серьезных нежелательных реакций, связанных с приемом препарата Трансларна^®, в ходе проведенных 2‑х клинических исследований не наблюдалось.

Побочные реакции, о которых сообщалось у пациентов с нмМДД, получавших рекомендуемую суточную дозу аталурена 40 мг/кг/сут в 2 плацебо-контролируемых исследованиях, представлены в таблице ниже. Побочные реакции, отмеченные у >1 пациента в группе 40 мг/кг/сут с частотой, превышающей частоту в группе плацебо, представлены в соответствии с классификацией MedDRA. Частота побочных реакций распределяется следующим образом: очень часто (≥1/10) и часто (от ≥1/100 до <1/10).

В 48-недельном открытом продолженном исследовании у пациентов с нмМДД амбулаторные и неамбулаторные пациенты продемонстрировали аналогичный профиль безопасности. Долгосрочные данные по безопасности отсутствуют.

Изменения липидного профиля

При приеме препарата Трансларна^® возможно повышение уровня общего холестерина и триглицеридов. Наблюдались единичные случаи повышения уровня липидов сыворотки крови после 4‑х недель терапии.

Показатели функции почек

В ходе рандомизированных плацебо-контролируемых клинических исследований у пациентов, принимавших препарат Трансларна^®, наблюдалось повышение уровня креатинина, повышение концентрации мочевины, повышение уровня цистатина C. Данные показатели стабилизировались в начале исследования и не изменялись в ходе исследования.

Антибиотики группы аминогликозидов

Не рекомендуется одновременное применение препарата Трансларна^® и внутривенное введение аминогликозидов, т.к. усиливается нефротоксический эффект последних. Также при такой схеме лечения возможно повышение уровня креатинина в сыворотке крови. После прекращения одновременного применения препарата Трансларна^® и аминогликозидов уровень креатинина возвращается к норме.

На период лечения внутривенными формами аминогликозидов рекомендуется прекратить прием препарата Трансларна^® и возобновить через 2 дня после окончания введения аминогликозидов.

Влияние других лекарственных средств на фармакокинетику аталурена

Аталурен является субстратом уридинфосфатглюкуронилтрансферазы (UGT1A9). В исследованиях in vitro при одновременном применении препарата Трансларна^® и индукторов метаболических ферментов, включая UGT1A9, наблюдалось снижение экспозиции аталурена на 29%. Клинических исследований влияния индукторов UGT1A9 на эффективность и безопасность препарата Трансларна^® у пациентов не проводилось. Рекомендуется соблюдать осторожность при одновременном применении препарата Трансларна^® и индукторов UGT1A9 (рифампицин).

Влияние аталурена на фармакокинетику других лекарственных средств

В исследованиях in vitro аталурен ингибировал активность UGT1A9, транспортера органического аниона 1 (OAT1), транспортера органического аниона 3 (OAT3) и полипептидного транспортера 1B3 (OATP1B3).

Совместное применение аталурена и микофенолата мофетила не влияет на экспозицию его активного метаболита микофеноловой кислоты (субстрат UGT1A9). Не требуется корректировка дозы субстратов UGT1A9 при совместном применении с препаратом Трансларна^®.

В клиническом исследовании для оценки способности аталурена ингибировать транспортную систему OATP1B3 с использованием однократной дозы 80 мг телмисартана, селективного субстрата OATP1B3 in vitro, аталурен увеличил воздействие телмисартана на 28%. Этот эффект считается клинически не значимым. Однако влияние этого эффекта может быть больше для дозы телмисартана 40 мг.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов OAT1 или OATP1B3 (осельтамивир, ацикловир, каптоприл, фуросемид, буметанид, валсартан, правастатин, розувастатин, аторвастатин, питавастатин) в связи с риском увеличения концентрации этих препаратов.

Следует соблюдать осторожность при совместном применении аталурена и субстратов OAT3 (ципрофлоксацин). В клинических исследованиях экспозиция ципрофлоксацина в присутствии аталурена повышалась на 32%, а экспозиция адефовира — на 60%.

В исследованиях in vitro аталурен не оказывал влияния на активность P‑гликопротеина (P‑gp) и цитохрома P₄₅₀.

Совместное применение кортикостероидов (дефлазакорт, преднизолон, преднизон) не изменяло плазменную концентрацию аталурена, поэтому коррекции дозы не требуется. Поскольку механизм усиления нефротоксического эффекта аминогликозидов в присутствии аталурена неизвестен, применение других препаратов, обладающих нефротоксичностью, совместно с аталуреном не рекомендуется.

Препараты, влияющие на активность P‑гликопротеина (P‑gp)

Исследования in vitro показали, что аталурен не является субстратом P‑гликопротеина. Не ожидается, что ингибиторы P‑гликопротеина будут оказывать влияние на фармакокинетику аталурена.

Симптомы

У здоровых добровольцев, принимавших препарат Трансларна^® в дозе 200 мг/кг, наблюдались транзиторные симптомы передозировки: слабо выраженная головная боль, тошнота, рвота, диарея. Серьезных нежелательных реакций не наблюдалось. В случае передозировки возможно появление нежелательных явлений (см. раздел «Побочное действие»).

Лечение

Специфический антидот не установлен. В случае передозировки следует обратиться к врачу и тщательно контролировать клиническое состояние пациента.

Перед назначением препарата Трансларна^® необходимо провести генетическое исследование на наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина.

Наличие нонсенс-мутации в гене дистрофина должно быть подтверждено генетическим тестированием. Пациенты, у которых нонсенс-мутация отсутствует, не должны получать аталурен.

Сообщалось об увеличении экспозиции аталурена и метаболита аталурена у пациентов с тяжелой почечной недостаточностью (рСКФ <30 мл/мин). Токсичность метаболита неизвестна. Более высокое воздействие аталурена было связано с потенциальным снижением эффективности. Поэтому пациенты с тяжелой почечной недостаточностью или терминальной стадией почечной недостаточности должны получать аталурен только в том случае, если ожидаемая клиническая польза перевешивает потенциальный риск, и должны тщательно контролироваться на предмет возможной токсичности метаболитов и снижения эффективности. Следует рассмотреть возможность снижения дозы аталурена.

Лечение не следует начинать у ранее не леченных пациентов с рСКФ <30 мл/мин (см. разделы «Способ применения и дозы» и «Фармакокинетика»).

При применении препарата Трансларна^® возможно изменение липидного профиля (повышение уровня триглицеридов и холестерина). Поэтому рекомендуется не реже одного раза в год проводить анализ крови на содержание общего холестерина, ЛПНП, ЛПВП и триглицеридов.

Поскольку при одновременном применении препарата Трансларна^® и системных кортикостероидов повышается риск развития артериальной гипертензии (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»), рекомендуется контролировать систолическое и диастолическое артериальное давление не реже одного раза в 6 месяцев.

Поскольку при приеме препарата Трансларна^® возможно увеличение среднего уровня креатинина сыворотки крови, мочевины крови и цистатина С, рекомендуется не реже одного раза в 6–12 месяцев проводить анализ крови по этим показателям.

С осторожностью назначают препарат Трансларна^® при одновременном приеме с индукторами UGT1A9 или субстратами OAT1, OAT3, или OATP1B3 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Одновременное применение препарата Трансларна^® и внутривенных форм аминогликозидов и других нефротоксических агентов (например, ванкомицин) повышает нефротоксический эффект последних (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Если избежать одновременного введения препарата Трансларна^® с нефротоксическим агентом не представляется возможным, необходимо регулярно контролировать функцию почек.

В связи с возможным развитием дегидратации при применении препарата Трансларна^®, пациентам рекомендуется принимать достаточное количество жидкости.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами

Исследований о влиянии на способность управлять транспортными средствами и механизмами не проводилось, но при возникновении нежелательных явлений, способных повлиять на указанные способности, рекомендуется избегать управления транспортными средствами и занятий потенциально опасными видами деятельности, требующими повышенной концентрации внимания и быстроты психомоторных реакций (до исчезновения данных симптомов).

Порошок для приема внутрь 125 мг, 250 мг, 1000 мг.

По 500 мг порошка (для дозировки 125 мг), 1000 мг порошка (для дозировки 250 мг) или 4000 мг порошка (для дозировки 1000 мг) в герметично запаянный пакетик-саше из алюминиевой фольги, покрытой полиэтилентерефталатом (ПЭТ).

По 30 саше в пачку картонную вместе с инструкцией по медицинскому применению.

На открывающийся клапан пачки картонной нанесен стикер контроля первого вскрытия.

Отпускается по рецепту.

Хранить при температуре не выше 30 °С.

Приготовленный к приему препарат может храниться в течение 24 часов при температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике) или в течение 3‑х часов при комнатной температуре (от 15 до 30 °С).

Хранить в недоступном для детей месте.

4 года.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Производитель

«Фармасьютикал Маньюфэкчуринг Рисерч Сервисез, Инк.»,

202 Присижн Роуд, Хоршам, Пенсильвания (PA), 19044, Соединенные Штаты Америки

или

«РОВИ Фарма Индастриал Сервисез С.А.», Испания,

Виа Комплутенсе, 140, Алькала-де-Энарес, 28805 Мадрид, Испания

Фасовщик (первичная упаковка)

«АндерсонБрекон Инк.»,

4545 Ассембли Драйв, Рокфорд, Иллинойс (IL), 61109 Соединенные Штаты Америки

или

«Алмак Фарма Сервисез Лимитед»,

Сиго Индастриал Эстейт, Портадаун, Крейгавон, BT63 5UA Соединенное Королевство

или

«РОВИ Фарма Индастриал Сервисез С.А.», Испания,

Виа Комплутенсе, 140, Алькала-де-Энарес, 28805 Мадрид, Испания

Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

«АндерсонБрекон Инк.»,

4545 Ассембли Драйв, Рокфорд, Иллинойс (IL), 61109 Соединенные Штаты Америки

или

«Алмак Фарма Сервисез Лимитед»,

Сиго Индастриал Эстейт, Портадаун, Крейгавон, BT63 5UA Соединенное Королевство

Выпускающий контроль качества

«Алмак Фарма Сервисез Лимитед»,

Сиго Индастриал Эстейт Портадаун, Крейгавон, BT63 5UA Соединенное Королевство

Владелец регистрационного удостоверения

«ПиТиСи Терапьютикс Интернешнл Лтд.»,

Гранд Канал Плаза-3, 5 этаж, ул. Верхний Гранд Канал, Дублин 4, D04 EE70, Ирландия

Организация, принимающая претензии от потребителей

ООО «Биомапас»,

Россия, 105064, г. Москва, ул. Земляной вал, д. 9, эт. 4 пом. II, комн. 84.

Тел: +74995005693