Тремфея (Tremfya)

Содержание

Обобщенные материалы www.grls.rosminzdrav.ru, 2019.

Моноклональное человеческое антитело типа IgG_1γ.

Механизм действия

Гуселькумаб селективно связывается с белком ИЛ-23 с высокой специфичностью и аффинностью. ИЛ-23 — регуляторный цитокин, который влияет на дифференцировку, распространение и жизнеспособность субпопуляций Т-клеток (например, Th17 и Тс17) и незрелых субпопуляций иммунных клеток, являющихся источником эффекторных цитокинов, включая ИЛ-17А, ИЛ-17Е и ИЛ-22, способствующих развитию воспалительных заболеваний. В исследованиях у людей было показано, что селективная блокада ИЛ-23 нормализует выработку этих цитокинов.

Концентрация ИЛ-23 повышена в коже у пациентов с бляшечным псориазом. В исследованиях in vitro было показано, что гуселькумаб подавляет биологическую активность ИЛ-23 путем блокирования его взаимодействия с рецептором ИЛ-23 на поверхности клеток с последующим нарушением опосредованных ИЛ-23 сигнальных, активирующих и цитокиновых каскадов. Клинические эффекты гуселькумаба при бляшечном псориазе связаны с блокадой цитокинового пути ИЛ-23.

Фармакодинамика

В ходе исследования I фазы было показано, что терапия гуселькумабом приводит к снижению экспрессии генов пути ИЛ-23/Th17 и изменению профиля экспрессии генов, ассоциированных с псориазом. Это было продемонстрировано при помощи сравнения результатов анализа матричной РНК, полученной из биопсийного материала пораженной кожи пациентов с псориазом на 12-й неделе исследования, с исходными данными. В ходе того же исследования I фазы терапия гуселькумабом приводила к улучшению гистологических показателей на 12-й неделе, включая снижение толщины эпидермального слоя кожи и уменьшение удельного количества Т-клеток. Кроме того, в ходе исследований II и III фазы было показано снижение плазменных концентраций ИЛ-17А, ИЛ-17F и ИЛ-22 в группе пациентов, получавших терапию гуселькумабом, по сравнению с группой плацебо. Эти результаты соотносятся с положительным клиническим эффектом, наблюдаемым при применении гуселькумаба у пациентов с бляшечным псориазом.

Иммуногенность

Так же, как и другие белковые ЛС, гуселькумаб обладает потенциальной иммуногенностью. При объединенном анализе исследований II и III фазы образование антител к гуселькумабу было отмечено у 5,5% пациентов, получавших терапию, в течение срока вплоть до 52 нед. Среди пациентов, у которых было выявлено образование антител к гуселькумабу, примерно у 7% из них антитела были классифицированы как нейтрализующие, что составляет 0,4% от общего числа пациентов, получавших гуселькумаб. Образование антител не было ассоциировано с более низкой эффективностью гуселькумаба или развитием реакций в месте введения.

Фармакокинетика

Всасывание

У здоровых добровольцев после однократной п/к инъекции в дозе 100 мг средняя C_max гуселькумаба в плазме крови составляла (8,09±3,68) мкг/мл и достигалась примерно через 5,5 дня от момента введения.

C_ss гуселькумаба в плазме крови достигалась к 20-й неделе после п/к введения 100 мг гуселькумаба на 0-й и 4-й неделях с последующими введениями каждые 8 нед. В ходе 2 клинических исследований III фазы среднее значение C_ss гуселькумаба составило соответственно (1,15±0,73) и (1,23±0,84) мкг/мл.

Абсолютная биодоступность гуселькумаба после одной п/к инъекции в дозе 100 мг у здоровых добровольцев составляла около 49%.

Распределение

В ходе различных исследований средний V_d в конечной фазе (V_z) после однократного в/в введения гуселькумаба здоровым добровольцам составлял от 7 до 10 л.

Метаболизм

Точный путь метаболизма гуселькумаба не определен. Предполагается, что гуселькумаб, как человеческое моноклональное антитело класса IgG, должен разрушаться до небольших пептидов и аминокислот через различные катаболические пути так же, как и другие эндогенные антитела класса IgG.

Выведение

Средний системный клиренс после однократного в/в введения у здоровых добровольцев составлял в различных исследованиях от 0,288 до 0,479 л/сут. Средний Т_1/2 гуселькумаба составлял в различных исследованиях около 17 сут у здоровых добровольцев и от 15 до 18 сут у пациентов с бляшечным псориазом.

Линейность дозы

Системная экспозиция гуселькумаба (С_mах и AUC) после однократного п/к введения в дозах от 10 до 300 мг здоровым добровольцам и пациентам с бляшечным псориазом увеличивалась примерно пропорционально дозе.

Особые группы пациентов

Дети (в возрасте до 18 лет). Безопасность и эффективность применения гуселькумаба у детей в возрасте до 18 лет не установлены.

Пожилые пациенты (≥65 лет). Не проводилось специальных исследований у пожилых пациентов. Среди 1384 пациентов с бляшечным псориазом, получавших терапию гуселькумабом и включенных в популяционный фармакокинетический анализ, 70 пациентов были в возрасте от 65 лет и старше, включая 4 пациента в возрасте ≥75 лет. Популяционный фармакокинетический анализ показал отсутствие существенных изменений среднего системного клиренса гуселькумаба у пациентов в возрасте ≥65 лет по сравнению с пациентами в возрасте младше 65 лет, что предполагает отсутствие необходимости коррекции дозы у пациентов пожилого возраста.

Нарушение функции почек. Не проводилось специальных исследований для оценки влияния нарушения функции почек на фармакокинетику гуселькумаба.

Нарушение функции печени. Не проводилось специальных исследований для оценки влияния нарушения функции печени на фармакокинетику гуселькумаба.

Терапия бляшечного псориаза средней и тяжелой степени у взрослых пациентов, которым показана системная терапия.

Тяжелая степень гиперчувствительности к гуселькумабу; клинически значимые активные инфекции (например, активный туберкулез); детский возраст до 18 лет.

Способные к деторождению женщины должны использовать эффективные методы контрацепции во время терапии гуселькумабом и на протяжении как минимум 12 нед после ее отмены.

Данные о применении гуселькумаба у беременных женщин отсутствуют. В исследованиях у животных не наблюдалось прямого или косвенного неблагоприятного влияния гуселькумаба на беременность, развитие эмбриона/плода, родоразрешение и постнатальное развитие. В качестве меры предосторожности желательно избегать применения гуселькумаба во время беременности.

В настоящее время неизвестно, происходит ли экскреция гуселькумаба в грудное молоко женщин. Поскольку Ig экскретируются в грудное молоко у женщин, нельзя исключать риск для младенца, находящегося на грудном вскармливании. Решение о прекращении грудного вскармливания во время терапии гуселькумабом и в течение срока вплоть до 12 нед после применения последней дозы или о прекращении терапии должно приниматься с учетом пользы грудного вскармливания для младенца и пользы гуселькумаба для здоровья матери.

Фертильность

Влияние гуселькумаба на фертильность у человека не оценивалось. В исследованиях у животных не наблюдалось прямого или косвенного неблагоприятного влияния гуселькумаба на фертильность.

Профиль безопасности гуселькумаба у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени основан на данных, полученных в ходе клинических исследований II и III фазы. Из 1748 пациентов, получавших терапию гуселькумабом, 1393 пациентам препарат вводили как минимум на протяжении 6 мес (24 нед) и 728 пациентам — как минимум на протяжении 1 года (т.е. вплоть до 48-й недели).

Побочные действия гуселькумаба представлены ниже. Частота их возникновения рассчитана по итогам применения гуселькумаба (100 мг п/к) у 823 пациентов с псориазом средней и тяжелой степени в ходе плацебо-контролируемого периода исследований продолжительностью 16 нед. Побочные действия приведены в соответствии с системно-органной классификацией и в порядке убывания их частоты с использованием следующих обозначений: очень часто (≥1/10 случаев); часто (≥1/100, <1/10 случаев); нечасто (≥1/1000, <1/100 случаев); редко (≥1/10000, <1/1000 случаев).

Инфекции и инвазии: очень часто — инфекции верхних дыхательных путей; часто — гастроэнтерит, грибковые инфекции кожи, инфекции, вызываемые вирусом простого герпеса.

Со стороны иммунной системы: нечасто — гиперчувствительность.

Со стороны нервной системы: часто — головная боль.

Со стороны ЖКТ: часто — диарея.

Со стороны кожи и подкожной клетчатки: часто — крапивница; нечасто — сыпь.

Со стороны опорно-двигательного аппарата и соединительной ткани: часто — артралгия.

Общие нарушения и реакции в месте введения: часто — покраснение кожи в месте инъекции препарата; нечасто — боль в месте инъекции.

Субстраты изоферментов CYP450

В исследованиях I фазы у пациентов с псориазом средней и тяжелой степени при однократном введении гуселькумаба изменения системной экспозиции (С_mах и AUC_inf) мидазолама, S-варфарина, омепразола, декстрометорфана и кофеина не являлись клинически значимыми, что свидетельствует о малой вероятности возникновения взаимодействия гуселькумаба и субстратов различных изоферментов (CYP3А4, CYP2C9, СYP2C19, CYP2D6 и CYP1A2). При совместном применении с субстратами изоферментов CYP450 коррекция дозы гуселькумаба не требуется.

Живые вакцины/терапевтические инфекционные агенты

Живые вакцины не должны применяться у пациентов, получающих терапию гуселькумабом.

Сопутствующая иммуносупрессивпая терапия или фототерапия

Эффективность и безопасность применения гуселькумаба в сочетании с иммунодепрессантами, включая биологические ЛС, или в комбинации с фототерапией, не изучались.

Однократное в/в введение гуселькумаба в дозах вплоть до 987 мг (10 мг/кг) у здоровых добровольцев и однократное п/к введение в дозах вплоть до 300 мг у пациентов с псориазом в ходе клинических исследований не вызывали токсичности, требующей ограничения дозы.

Лечение: при передозировке следует установить наблюдение за состоянием пациента на предмет жалоб или симптомов побочных действий и при необходимости немедленно начать симптоматическую терапию.

П/к, в виде инъекции, вторая инъекция проводится через 4 нед после первой, в дальнейшем 1 раз каждые 8 нед.

Инфекции

Применение гуселькумаба может увеличивать риск возникновения инфекций. Не следует начинать лечение у пациентов с наличием какой-либо клинически значимой активной инфекции до момента ее разрешения или до начала адекватной терапии.

Пациенты, получающие гуселькумаб, должны быть проинформированы о том, что при появлении каких-либо признаков хронической или острой инфекции им следует обратиться за медицинской помощью. В случае развития у пациента клинически значимой или серьезной инфекции или при отсутствии ответа на стандартную терапию инфекции следует проводить тщательное наблюдение за состоянием пациента и отменить применение гуселькумаба до момента разрешения инфекции.

Выявление туберкулеза до начала терапии

Перед началом терапии гуселькумабом необходимо обследовать пациентов на предмет наличия туберкулеза. Пациенты, получающие гуселькумаб, должны наблюдаться на предмет возникновения признаков и симптомов активного туберкулеза как во время, так и после терапии. Не следует применять гуселькумаб у пациентов с активным туберкулезом. Следует рассмотреть целесообразность проведения противотуберкулезной терапии перед началом лечения гуселькумабом у пациентов с латентным или активным туберкулезом в анамнезе, для которых отсутствует подтверждение проведения адекватного курса терапии туберкулеза.

Реакции гиперчувствительности

Реакции гиперчувствительности тяжелой степени отмечались в пострегистрационном периоде применения гуселькумаба. В некоторых случаях такие реакции возникали в первые дни после применения, в т.ч. крапивница и одышка. При возникновении реакций гиперчувствительности тяжелой степени применение гуселькумаба должно быть немедленно прекращено и инициирована соответствующая терапия.

Вакцинация

Следует рассмотреть необходимость выполнения всех полагающихся по возрасту пациента прививок в соответствии с национальным календарем прививок до начала применения гуселькумаба. У пациентов, получающих гуселькумаб, живые вакцины не должны применяться (отсутствуют данные об ответе на введение живых или инактивированных вакцин). При необходимости введения живой вирусной или бактериальной вакцины применение гуселькумаба должно быть приостановлено на срок не менее 12 нед после введения последней дозы и может быть возобновлено не ранее чем через 2 нед после вакцинации.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и механизмами. Не проводилось исследований по оценке влияния применения гуселькумаба на способность управлять транспортными средствами и механизмами.