ВАП 500 (Vap 500)

Концентрат для приготовления раствора для инфузий

1 ампула содержит

Активное вещество

Алпростадил* 500 мкг

Вспомогательные вещества

Этанол &

* Алпростадил = ПГЕ₁ (Простагландин Е₁)

К наиболее важным фармакологическим эффектам простагландина Е₁ (PGE_l) относятся вазодилатация, блокирование агрегации и активации тромбоцитов.

Поддержание проходимости открытого артериального протока.

За счет воздействия на гладкомышечные волокна артериального протока (ductus arteriosus botalli) алпростадил препятствует функциональному закрытию артериального протока вскоре после рождения или вновь открывает его, что у новорожденных с нарушенным кровотоком приводит к увеличению легочного и системного кровотока Предполагают также, что происходит снижение легочного сосудистого сопротивления, что улучшает легочный кровоток у тех новорожденных, у которых при врожденном пороке сердца легочное сосудистое сопротивление повышено. Алпростадил улучшает гемодинамику при врожденном цианотичном пороке сердца.

У младенцев с прерыванием дуги аорты или с тяжелой коарктацией аорты алпростадил позволяет поддерживать дистальную аортальную перфузию, обеспечивая кровоток через артериальный проток от легочной артерии в аорту. У младенцев с коарктацией аорты алпростадил уменьшает сужение аорты, расслабляя ткани стенки аорты или увеличивая диаметр аорты за счет расширения протока.

У младенцев с такими аномалиями дуги аорты системный кровоток к туловищу и конечностям увеличивается, улучшая снабжение тканей кислородом и почечный кровоток.

Время от начала инфузии до достижения максимального эффекта у детей с коарктацией аорты обычно составляет около 3 часов (15 минут — 11часов), у детей с прерыванием дуги аорты около 1,5 часов (15 минут — 4 часа), и у детей с цианотичными пороками сердца около 30 минут.

Тяжелая хроническая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих пересадку сердца.

Для этих тяжелых пациентов самым важным фармакологическим эффектом алпростадила является улучшение гемодинамики, что проявляется:

-     увеличением ударного объема и сердечного индекса

-     уменьшением системного артериального давления, легочного давления, давления в правом предсердии и легочного капиллярного сосудистого сопротивления.

Прозрачная бесцветная жидкость с характерным запахом этанола.

Процесс биотрансформации PGE_l происходит главным образом в легких, при «первом прохождении» через легкие метаболизируется около 80^% активного вещества (главным образом, β и ω-окислением). Метаболиты выводятся почками в течение 24 часов.

Вазодилатирующее средство (Простагландин E_l).

Необходимость временного поддержания функционирования артериального протока до момента проведения корригирующей операции при врожденных ductus-зависимых пороках сердца у новорожденных (в том числе при атрезии легочной артерии, стенозе легочной артерии, атрезии трехстворчатого клапана, тетраде Фалло, коарктации аорты, атрезии левых отделов сердца, прерывании дуги аорты со стенозом клапана, транспозиции магистральных артерий, комбинированной либо нет с другими пороками).

Тяжелая хроническая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих пересадку сердца, с выраженной симптоматикой и нестабильной гемодинамикой, несмотря на принимаемую терапию (сердечные гликозиды, диуретики, ингибиторы АПФ).

Повышенная чувствительность к алпростадилу или другим составляющим препарата.

Также в случае поддержания проходимости открытого артериального протока:

Респираторный дистресс-синдром, спонтанное открытие артериального протока, тяжелая гипотония.

Также в случае тяжелой хронической сердечной недостаточности пациентов, ожидающих пересадку сердца:

Выраженные нарушения ритма сердца, обострение ишемической болезни сердца.

Инфаркт миокарда или инсульт в течение 6 месяцев до начала терапии.

Клинические или рентгенологические признаки резвившегося отека легких или начальные признаки отека, выраженные нарушения вентиляции в связи с хроническими обструктивными заболеваниями легких.

Острая печеночная недостаточность (повышенная активность трансаминаз или гамма-глутамилтрансферазы) или тяжелые заболевание печени в анамнезе.

Высокий риск кровотечений (язва желудка или двенадцатиперстной кишки, множественная травма).

Беременность, период лактации.

Применение при беременности противопоказано. Следует отменить грудное вскармливание.

Готовить раствор необходимо непосредственно перед выполнением инфузии. Нельзя использовать раствор, приготовленный более 24 часов назад. Вводят через центральный венозный катетер, с помощью автоматического инфузионного насоса. Препарат растворяют в растворе глюкозы 5% или в 0,9% растворе натрия хлорида.

Следует избегать прямого контакта концентрата с пластиковыми поверхностями. Поэтому рекомендуется вводить концентрат в готовый раствор глюкозы или натрия хлорида, во избежание контакта со стенками контейнера.

Поддержание проходимости открытого артериального протока:

Начальная доза PGE₁ — 50–100 нг/кг/мин. После достижения эффекта, при улучшении оксигенации или при увеличении системного артериального давления и pН крови, скорость инфузии можно снижать до наименьшей дозы при сохранении эффекта.

Обычно 1 мл препарата разводят 0,9% раствором натрия хлорида или 5% водным раствором глюкозы до конечного объема 100–250 мл. Приготовленный таким образом раствор содержат 500 мкг PGE₁.

Для скорости инфузии 50 нг/кг/мин:

Препарат применяют за 2–3 дня до запланированной даты операции. Однако после тщательного соотнесения пользы и риска можно проводить терапию в течение более длительного периода (до 3-х недель).

Тяжелая хроническая сердечная недостаточность у пациентов, ожидающих пересадку сердца. Эффективную и переносимую дозу определяют индивидуально с помощью катетеризации правых отделов сердца в течение 24–72 ч. Дозу подбирают по стандартной ступени: 2,5; 5; 10; 15; 20; 25; 30; 35; 40 нг/кг/мин. Перед каждым повышением дозы измеряют все показатели гемодинамики (частоту сердечных сокращений, периферическое артериальное давление, центральное венозное давление, давление заклинивания легочной артерии и сердечный выброс) с помощью термоделюции. Дозу увеличивают с интервалом 15 мин. Повышение сердечного индекса как минимум на 20% оценивается как эффективное гемодинамическое изменение. Максимальная доза — 5–40 нг/кг/мин При возникновении побочных эффектов дозу снижают как минимум на 50% (до средней начальной дозы 2,5–20 нг/кг/мин). В ряде случаев при повторе индивидуальных побочных эффектов или при развитии отека легких во время непрерывной терапии PGE₁ (вазодилатирующее действие) при одновременном клиническом улучшении симптомов сердечной недостаточности, возможно постепенное уменьшение дозы до 1–5 нг/кг/мин.

Обычно препарат растворяют до конечного объема 100 мл. Раствор вводят в течение 48 ч.

Для скорости инфузии 2,5 нг/кг/мин:

При тяжелой хронической сердечной недостаточности длительность терапии зависит от клинического состояния.

Самые часто встречающиеся побочные эффекты, такие как апноэ, покраснение, лихорадка, брадикардия и гипотензия является дозозависимыми.

Поддержание проходимости открытого артериального (боталлова) протока:

У новорожденных с врожденным пороком Боталлова протока, которым проводили лечение инфузиями алпростадила, наиболее часто наблюдаемые побочные эффекты связаны с фармакологическим действием препарата.

Частота побочных реакций определялась в соответствии с рекомендациями Всемирной организации здравоохранения:

Очень часто: (≥1/10)

Часто: (от ≥1/100 до <1/10)

Нечасто: (от ≥1/1000 до <l/100)

Редко: (от ≥1/10000 до <1/1000)

Очень редко: (<l/10000)

Частота неизвестна: невозможно определить на основании имеющихся данных.

Следующие побочные действия наблюдались у 436 новорожденных, пролеченных алпростадилом:

Со стороны крови и лимфатической системы:

Часто: диссеминированная интраваскулярная коагуляция.

Нечасто: анемия, гиперемия, тромбоцитопения, кровотечения, повышение титра С‑реактивного белка.

Редко: изменение численности лейкоцитов, тромбоцитопения.

Со стороны метаболизма и вскармливания:

Очень часто: повышение щелочной фосфатазы при длительной терапии.

Нечасто: гиперкапния, гиперкалиемия, гипокалиемия, гипокалциемия, гипогликемия, кетоновая гипергликемия*.

*При применении у новорожденной, мать которой страдала диабетом.

Со стороны центральной нервной системы:

Очень часто: гипертермия.

Часто: судороги, подергивания, головные боли.

Нечасто: напряжение мышц шеи, повышенная возбудимость, головокружение, парестезии.

Редко: заторможенность.

Со стороны сердца:

Часто: брадикардия, тахикардия, остановка сердца.

Нечасто: шок, застойная сердечная недостаточностью, атриовентрикулярная блокада ІІ степени, наджелудочковая тахикардия, фибрилляция желудочков, кардиальный отек, боль в груди, сердцебиение.

Со стороны сосудистой системы:

Часто: гипотония.

Нечасто: хрупкость сосудов.

Частота неизвестна: повреждение Боталлова протока, легочных артерий или аорты (ослабление стенки с образование отека, трещин или аневризмы) при длительной терапии.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Очень часто: апноэ (дозозависимое).

Нечасто: острый отек легких, брадипноэ, тахипноэ, нарушение дыхания, в том числе угнетение дыхания.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Часто: диарея.

Нечасто: рефлюкс, перитонит, некротический энтероколит, гиперплазия слизистой оболочки привратника желудка, включая закрытие привратника при длительной терапии (дозозависимое).

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Нечасто: повышение уровня билирубина, трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Часто: покраснение, отек.

Редко: аллергические реакции (например, сыпь, зуд, лихорадка, чувство жара, озноб, повышенное потоотделение).

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто: гиперостроз, нарушения минерализации костей при длительной терапии.

Нечасто: нарушения в суставах.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто: лихорадка.

Часто: сепсис, кожная вазодилатация (покраснение)*.

*Это единственное побочное действие, напрямую связанное с методом введения, чаще при внутриартериальном введении.

Нечасто: инфекция, гипотермия, крапивница, тахифилаксия, отечность, боли, местный отек на месте введения, покраснение вены, в которую проводят инфузию, флебит, вазалгия, ангиит. Эти побочные явления в большой степени обратимы и ослабляются при уменьшении дозы.

Редко: тромбоз катетерной иглы и местное кровотечение.

Очень редко: анафилактические/анафилактоидные реакции.

Предрасположенность к отдельным нежелательным эффектам выявлена у детей, весящих менее 2000 г при рождении (нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой системы, угнетение дыхания), у детей с цианотическими пороками сердца (угнетение дыхания). Предрасположенность возникает при длительности инфузии более 48 часов (нежелательные эффекты со стороны сердечно-сосудистой и центральной нервной системы) и при pН 7,1 и менее (ЦНС).

Длительное лечение

При длительном лечении у 50–60% пациентов описаны обратимые гиперостоз, нарушение минерализации костей и повышение щелочной фосфатазы. Также при длительной терапии отмечались повреждение Боталлова протока, легочных артерий или аорты (ослабление стенки с образование отека, трещин или аневризмы), и диарея, резистентная к лечению.

В отдельных случаях длительная терапия может приводить дозозависимой гиперплазии слизистой оболочки привратника желудка и закрытию привратника. Это побочное действие описано у 7% пациентов.

Тяжелая хроническая сердечная недостаточность у пациентов, ждущих пересадку сердца.

Со стороны крови и лимфатической системы:

Частота неизвестна: тромбоцитофилия, изменение числа лейкоцитов, повышение титра С‑реактивного белка.

Со стороны центральной нервной системы:

Очень часто: головные боли, лихорадка.

Частота неизвестна: парестезии, головокружение, спутанность сознания.

Со стороны сердца:

Часто: тахикардия.

Частота неизвестна: сердечная недостаточность, тахиаритмия, сердцебиение, боли в груди, головокружение.

Со стороны сосудистой системы:

Часто: гипотония.

Со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения:

Частота неизвестна: острый отек легких.

Со стороны желудочно-кишечного тракта:

Очень часто: рвота.

Часто: диарея, боли в кишечнике.

Частота неизвестна тошнота, анорексия.

Со стороны печени и желчевыводящих путей:

Частота неизвестна: холецистит, повышение уровня трансаминаз.

Со стороны кожи и подкожных тканей:

Очень часто: покраснение.

Часто: эритема.

Частота неизвестна: анафилактические/анафилактоидные реакции.

Со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани:

Очень часто: боли в суставах и мышцах.

Частота неизвестна: нарушения в суставах, гиперостоз трубчатых костей при длительной терапии.

Со стороны почек и мочевыводящих путей:

Часто: повышение сывороточного креатинина.

Общие расстройства и нарушения в месте введения:

Очень часто: беспокойство, лихорадка, недомогание.

Часто: озноб, инфекция вены в месте введения.

Частота неизвестна: сепсис, чувство жара, повышенное потоотделение, утомляемость.

Алпростадил может усиливать эффект гипотензивных средств, вазодилататоров. Одновременное применение алпростадила у пациентов, принимающих препараты, препятствующие свертыванию крови (пероральные антикоагулянты, гепарин, антиагреганты и тромболитические препараты), может увеличить вероятность кровотечений. В комбинации с цефамандолом, цефоперазоном, цефотетаном и тромболитиками — увеличивает риск развития кровотечения. Альфа-адреномиметики — метараминол, эпинефрин, фенилэфрин — снижают вазодилатирующий эффект.

У новорожденных и младенцев:

Передозировка препарата может проявляться апноэ, брадикардией, гипертермией, снижением АД, гиперемией. В случае апноэ и брадикардии инфузию необходимо прекратить и начать симптоматическую терапию. В случае гипертермии, снижения АД или гиперемии лечение продолжают, соблюдая осторожность, скорость инфузии необходимо уменьшить до исчезновения симптомов.

У взрослых:

Передозировка может проявляться снижением АД и рефлекторной тахикардией за счет вазодилатирующего действия препарата. В этом случае необходимо уменьшить дозу препарата или прекратить инфузию.

Обычно лечения не требуется, учитывая быстрый метаболизм препарата.

Поддержание проходимости открытого артериального протока

Препарат можно применять у детей только в педиатрических клиниках, оснащенных кардиологическим диагностическим оборудованием и отделением интенсивной терапии.

У детей с врожденными пороками регулярно определяются следующие показатели: газы артериальной крови (Р_О2, P_CО2), pН артериальной крови, артериальное давление, ЭКГ, частота сердечных сокращений, частота дыхания, респираторный статус (непрерывный мониторинг).

У детей с аномалией дуги аорты необходимо дополнительно контролировать артериальное давление (в нисходящей части аорты или на нижних конечностях), пульсацию бедренной артерии пальпаторно, диурез.

У новорожденных с цианозом с массой тела при рождении меньше 2 кг может возникнуть апноэ в первые часы инфузии. В случае необходимости должны быть возможность выполнить интубацию и подключать к аппарату искусственного дыхания.

Для достижения желаемого эффекта PGE₁ следует вводить в минимально возможной дозе в самый короткий временной интервал. Пользу и риск длительного лечения необходимо оценивать у тяжелобольных новорожденных.

У новорожденных, получающих препарат более 5 дней, необходимо отслеживать потенциальную быструю дозозависимую гиперплазию слизистой оболочки привратника желудка, что может привести к закрытию привратника желудка.

Абсолютно противопоказано применение PGE₁ у новорожденных с респираторным дистресс синдромом, который иногда ошибочно принимают за цианотичный порок сердца! Необходимо проводить дифференциальную диагностику между респираторным дистресс синдромом и ограниченным легочным кровотоком. В случае, когда полную диагностику невозможно провести в срочном порядке, диагноз должен основываться на наличии цианоза (рО2 меньше чем 40 торр) и на рентген данных ограниченного легочного кровотока.

Необходимо мониторировать новорожденных со склонностью к геморрагиям (катетер в пупочную артерию, аускультация, датчик Допплера).

В случае заметного снижения артериального давления (более чем на 2 стандартных отклонения более чем 30 минут) необходимо немедленно уменьшить скорость инфузии.

Патологические исследования, артериального протока и легочных артерий новорожденных, пролеченных алпростадилом, выявили гистологические изменения, связанные с ослабляющим эффектом на эти структуры. Клиническая значимость этих результатов неизвестна.

Описан обратимых гиперостоз у новорожденных при длительных инфузиях алпростадила.

Большая часть побочных действий является дозозависимой. Апноэ, покраснение, лихорадка, брадикардия и/или гипотензия указывают на сильный эффект простагландина, а также на необходимость снижения дозы.

Тяжелая хроническая сердечная недостаточность пациентов, ожидающих пересадку сердца.

Препарат можно применять только в центрах, имеющих опыт в лечении пациентов-кандидатов на пересадку сердца, возможность проводить инвазивное мониторирование гемодинамических параметров в течение 48–72 часов.

Для оптимального гемодинамического действия PGE₁ на общий кровоток необходимо обеспечить положительный баланс жидкости при непрерывном наблюдении за показателями гемодинамики. Через 12 часов после введения оптимальной индивидуальной поддерживающей дозы необходимо проводить повторную оценку гемодинамики. К этому моменту времени как достаточное улучшение рассматривается поддержание увеличения сердечного индекса на 20% (по крайней мере) от исходного уровня (до введения PGE₁), а также уменьшение легочного сосудистого сопротивления по крайней мере на 4 единицы Вуда (Wood).

Расчет единиц Вуда (среднее давление в легочной артерии — давление заклинивания легочных капилляров)/сердечный выброс.

Если при этом препарат хорошо переносится, тогда оправдано применение хронической инфузионной терапии. Для этого в центральную вену ставят постоянный катетер, соединенный с портативным перфузором.

При проведении хронической инфузионной терапии амбулаторным пациентам следует в течение первого месяца еженедельно и далее каждый месяц мониторировать состояние пациентов в клинике.

Такой вариант длительного применения препарата требует высокого уровня взаимодействия со стороны пациента, например, при асептическом приготовлении инфузионного раствора, тщательности при самостоятельном выполнении инфузии, осторожного обращения с катетером. Врач должен провести необходимый инструктаж и обучение пациента, особенно по асептическому приготовлению инфузионного раствора. Пациенту необходимо объяснить, что постоянная инфузия препарата жизненно необходимо, и что даже короткие перерывы в инфузионной терапии могут привести к быстрому возобновлению симптомов.

Необходимо понимать, что такую терапию необходимо проводить без перерыва и в течение достаточно длительного времени. Приверженность пациента к такому лечению является необходимым условием при применении препарата.

Влияние на способность управлять транспортными средствами и другими механизмами

Препарат может влиять на способность к активному участию в уличном движении или управлению механизмами, особенно в начале лечения, при увеличении дозы и отмене препарата.

Концентрат для приготовления раствора для инфузий 0,5 мг/мл.

По 1,0 мл в ампуле коричневого нейтрального стекла (тип І Рh Eur.) с кольцом желтого цвета.

По 5 или по 10 ампул вместе с инструкцией по применению в картонную пачку со специальным держателем для ампул.

По рецепту.

При температуре от 2 до 8 °С (в холодильнике), в защищенном от света месте.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не следует применять препарат по истечении срока годности!

Название и адрес компании, держателя регистрационного удостоверения

СЭМ Фармасьютикалс Лимитед, Кипр

Кеннеди 89/201, 1077 Никосия, Кипр

Производитель готовой лекарственной формы, первичная упаковка, вторичная/потребительская упаковка

БЭГ Хеалф Кэр ГмбХ, Германия

Амтсгерихтштрассе 1–2, 35423, Лих, Германия

Выпускающий контроль качества

ДРЕМ Фарма ГмбХ, Австрия

DREHM Pharma GmbH, Austria

Клостергассе, 37/1/8, А-1180, Вена, Австрия

Klostergasse, 37/1/8, А-1180, Vien, Austria

Обо всех неблагоприятных побочных реакциях на препараты Вы можете сообщить производителю

·      заполнив информацию на сайте www.drugsafety.ru

·      прислав информацию на электронную почту: adversereaction@drugsafety.ru

·      позвонив по бесплатному круглосуточному телефону: 8-800-777-8-604