Вельтасса (Veltassa)

Содержание

rxlist.com, 2025.

Сорбитекс кальция патиромер состоит из активной части — патиромера (неабсорбируемый калийсвязывающий полимер) и противоиона кальций-сорбита. Каждый грамм патиромера эквивалентен номинальному количеству 2 г сорбитекса кальция патиромера.

Сорбитекс кальция патиромер представляет собой аморфный сыпучий порошок, состоящий из отдельных сферических шариков. Сорбитекс кальция патиромер нерастворим в воде, 0,1 М растворе HCl, н-гептане и метаноле.

Механизм действия

Патиромер — это неабсорбируемый катионообменный полимер, содержащий противоион кальция-сорбита.

Патиромер увеличивает экскрецию калия через ЖКТ за счет связывания калия в просвете ЖКТ. Связывание калия снижает концентрацию свободного калия в просвете ЖКТ, что приводит к снижению уровня калия в сыворотке.

Фармакодинамика

В исследовании 1-й фазы с участием здоровых взрослых добровольцев (от 6 до 8 участников в группе) патиромер (от 0 до 50,4 г/сут), назначаемый 3 раз/сут в течение 8 дней, вызывал дозозависимое увеличение экскреции калия через ЖКТ. Также наблюдалось соответствующее дозозависимое снижение экскреции калия через почки без изменения уровня калия в сыворотке. По сравнению с плацебо дозы патиромера 25,2 и 50,4 г/сут значительно снижали среднюю суточную экскрецию калия через почки.

В открытом перекрестном исследовании 1-й фазы с множественными дозами 12 здоровых добровольцев получали 25,2 г патиромера перорально 1, 2 или 3 раза/сут в течение 6 дней в случайном порядке. Значительное увеличение средней суточной экскреции калия через ЖКТ и сопутствующее снижение средней суточной экскреции калия через почки наблюдались в периоды лечения для всех трех режимов дозирования. Среднее увеличение экскреции калия через ЖКТ варьировалось от 1283 до 1550 мг/сут, а среднее снижение экскреции калия через почки варьировалось от 1438 до 1534 мг/сут в трех режимах дозирования. Не наблюдалось существенных различий между режимами дозирования в отношении средней суточной экскреции калия через ЖКТ и почки. Это было справедливо для общего сравнения между тремя режимами дозирования, а также для попарных сравнений.

В открытом неконтролируемом исследовании с участием 25 пациентов с гиперкалиемией (средний исходный уровень калия в сыворотке крови 5,9 мЭкв/л) и хронической почечной недостаточностью придерживались контролируемой калиевой диеты в течение 3 дней, а затем получали 16,8 г патиромера ежедневно (в виде разделенных доз) в течение 2 дней, продолжая контролируемую диету. Статистически значимое снижение уровня калия в сыворотке крови (−0,2 мЭкв/л) наблюдалось через 7 ч после приема первой дозы. Уровень калия в сыворотке крови продолжал снижаться в течение 48-часового периода лечения (−0,8 мЭкв/л через 48 ч после приема первой дозы). Уровень калия оставался стабильным в течение 24 ч после приема последней дозы, а затем повышался в течение 4-дневного периода наблюдения после отмены патиромера.

Фармакокинетика

Всасывание

В исследованиях всасывания, распределения, метаболизма и выведения с радиоизотопной меткой на крысах и собаках патиромер не всасывался системно и выводился через ЖКТ. Количественный анализ авторадиографии всего тела у крыс показал, что радиоактивность была ограничена ЖКТ, без определяемого уровня радиоактивности в других тканях или органах.

Влияние приемов пищи

Патиромер можно принимать независимо от приемов пищи. В открытом исследовании 114 пациентов с гиперкалиемией были рандомизированы на прием патиромера 1 раз/сут с едой или без еды. Уровень калия в сыворотке крови в конце лечения, изменение уровня калия в сыворотке крови по сравнению с исходным уровнем и средняя доза патиромера были одинаковыми в разных группах.

Лекарственное взаимодействие

Патиромер способен связывать некоторые ДВ, принимаемые перорально совместно, что может снизить их всасывание в ЖКТ.

Для определения возможности взаимодействия с патиромером были протестированы in vitro 56 ДВ (см. «Взаимодействие»). При пероральном приеме ДВ, не перечисленных в таблице 5, прием патиромера в качестве меры предосторожности должен происходить не менее чем на 3 ч позже.

Показавшие взаимодействие in vitro 12 ДВ были впоследствии протестированы in vivo. Исследования на здоровых добровольцах показали, что при совместном приеме патиромер не изменяет системную экспозицию амлодипина, цинакальцета, клопидогреля, фуросемида, лития, метопролола, триметоприма, верапамила или варфарина. Патиромер снижал системную экспозицию совместно принимаемых ципрофлоксацина, левотироксина и метформина. Однако при приеме патиромера и этих ДВ с разницей в 3 ч взаимодействия не наблюдалось (см. «Взаимодействие»).

Рандомизированное исследование отмены препарата (2 части)

Эффективность патиромера была продемонстрирована в одностороннем слепом рандомизированном исследовании, состоящем из 2 частей, в котором применение патиромера оценивалось у пациентов с гиперкалиемией, страдающих хронической почечной недостаточностью и получающих стабильные дозы по крайней мере одного ингибитора РААС (т.е. ингибитора ангиотензин-превращающего фермента, блокатора рецепторов ангиотензина II или антагониста альдостерона).

В части А 243 пациента получали патиромер в течение 4 нед. Пациенты с исходным уровнем калия в сыворотке крови от 5,1 до 5,5 мЭкв/л получали начальную дозу патиромера 8,4 г/сут (в виде разделенной дозы), а пациенты с исходным уровнем калия в сыворотке крови от 5,5 до 6,5 мЭкв/л получали начальную дозу патиромера 16,8 г/сут (в виде разделенной дозы). Доза патиромера при необходимости титровалась в зависимости от уровня калия в сыворотке крови, который оценивался начиная с 3-го дня и затем на еженедельных визитах (недели 1, 2 и 3) до конца 4-недельного периода лечения с целью поддержания уровня калия в сыворотке крови в целевом диапазоне (от 3,8 до 5,1 мЭкв/л).

Средний возраст пациентов составил 64 года, 58% пациентов составили мужчины, 98% — представители европеоидной расы. Примерно у 97% пациентов была гипертония, у 57% — диабет типа 2, а у 42% — сердечная недостаточность.

Результаты первичной конечной точки части А — изменение уровня калия в сыворотке крови от исходного уровня до 4-й нед — представлены в таблице 1. Что касается вторичной конечной точки части А, то на 4-й нед у 76% (95% ДИ: 70%, 81%) пациентов калий в сыворотке крови находился в целевом диапазоне от 3,8 до 5,1 мЭкв/л. Средние суточные дозы патиромера составили 13 и 21 г для пациентов с уровнем калия в сыворотке крови от 5,1 до 5,5 мЭкв/л и от 5,5 до 6,5 мЭкв/л соответственно.

Таблица 1

Фаза лечения патиромером (часть A): первичная конечная точка

В части В 107 пациентов, у которых в части А исходный уровень калия в сыворотке крови составлял от 5,5 до 6,5 мЭкв/л, и находился в целевом диапазоне (от 3,8 до 5,1 мЭкв/л) на 4-й нед части А, получающих ингибиторы РААС, были рандомизированы на продолжение терапии патиромером или на получение плацебо для оценки влияния отмены патиромера на уровень калия в сыворотке крови. У пациентов, рандомизированных на получение патиромера, средняя суточная доза составляла 21 г в начале и в течение части B.

Первичной конечной точкой в части B было изменение уровня калия в сыворотке крови от исходного уровня в части B до самого раннего визита, на котором уровень калия в сыворотке крови пациента впервые вышел за пределы диапазона от 3,8 до 5,5 мЭкв/л, или до 4-й нед части B, если калий в сыворотке крови пациента оставался в этом диапазоне. В части В уровень калия в сыворотке крови повысился на 0,72 мЭкв/л у пациентов, которые были переведены на получение плацебо; у пациентов, которые продолжали получать патиромер, изменений не было. Результаты обобщены в таблице 2.

Таблица 2

Рандомизированная плацебо-контролируемая фаза отмены (часть B): первичная конечная точка

У большего числа пациентов, получавших плацебо (91%; 95% ДИ: 83%, 99%), в любой момент времени в течение части В наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови до ≥5,1 мЭкв/л по сравнению с пациентами, получавшими патиромер (43%; 95% ДИ: 30%, 56%), p <0,001. У большего числа пациентов, получавших плацебо (60%; 95% ДИ: 47%, 74%), в любой момент времени в течение части В наблюдалось повышение уровня калия в сыворотке крови до ≥5,5 мЭкв/л, чем у пациентов, получавших патиромер (15%; 95% ДИ: 6%, 24%), p <0,001.

Годичное исследование

Эффект лечения патиромером в течение 52 нед был оценен в открытом исследовании с участием 304 пациентов с гиперкалиемией, хронической почечной недостаточностью и сахарным диабетом типа 2, получающих ингибиторы РААС. У пациентов с исходным уровнем калия в сыворотке крови от >5,0 до 5,5 мЭкв/л, получавших начальную дозу патиромера 8,4 г/сут (в виде разделенной дозы), средняя суточная доза составляла 14 г; у пациентов с исходным уровнем калия в сыворотке крови от >5,5 до 6,0 мЭкв/л, получавших начальную дозу патиромера 16,8 г/сут (в виде разделенной дозы), средняя суточная доза составляла 20 г в течение всего исследования.

Исследование у детей

Эффект по снижению уровня калия патиромером оценивался в открытом одногрупповом исследовании у детей в возрасте от 12 до 17 лет с хронической почечной недостаточностью и гиперкалиемией. Исследование включало начальную 14-дневную фазу подбора дозы, за которой следовала фаза длительного лечения продолжительностью до 24 нед и 2-недельный период наблюдения. Патиромер назначался 1 раз/сут в виде порошка для приготовления пероральной суспензии. Доза патиромера титровалась по мере необходимости на основе уровня калия в сыворотке, оцениваемого начиная с 3-го дня, а затем на 7-й и 14-й день, с целью поддержания уровня калия в сыворотке в целевом диапазоне (от 3,8 до <5,0 мЭкв/л).

Все 14 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет прошли фазу подбора дозы. Средний возраст составил 14,5 года, 79% пациентов были мужского пола, все они были представителями европеоидной расы. Средний вес на исходном уровне составлял 51 кг, а 57% пациентов имели исходный показатель расчетной СКФ <30 мл/мин/1,73 м². Примерно 57% пациентов получали ингибиторы РААС на исходном уровне. Средний исходный уровень калия в сыворотке крови составлял 5,5 мЭкв/л (0,3 мЭкв/л).

Среднее изменение уровня калия в сыворотке крови от исходного уровня до 14-го дня составило −0,5 мЭкв/л (95% ДИ −0,8, −0,2). Доля пациентов в возрасте от 12 до 17 лет с уровнем калия в сыворотке крови в пределах нормы на 14-й день составила 50%. Средняя доза на 14-й день составила 4,2 г/сут.

Патиромер показан для лечения гиперкалиемии у взрослых и детей в возрасте от 12 лет.

Ограничения к применению

Патиромер не следует применять в качестве средства неотложной помощи при опасной для жизни гиперкалиемии из-за отсроченного начала действия (см. «Фармакология»).

Патиромер противопоказан пациентам с реакциями гиперчувствительности в анамнезе (см. «Побочные действия»).

Беременность

Краткое описание рисков

Патиромер не всасывается системно после перорального приема, и не ожидается, что применение у матери приведет к риску для плода.

Кормление грудью

Краткое описание рисков

Патиромер не всасывается системно у матери, поэтому не ожидается, что грудное вскармливание приведет к риску для младенца.

Гипомагниемия более подробно описана в разделе «Меры предосторожности».

Опыт клинических испытаний

Взрослые пациенты

Поскольку клинические испытания проводятся в самых разных условиях, частота побочных реакций, наблюдаемых в клинических испытаниях одного препарата патиромера, не может напрямую сравниваться с частотой в клинических испытаниях других препаратов и может не отражать частоту, наблюдаемую на практике.

В клинических испытаниях безопасности и эффективности 666 взрослых пациентов получили по крайней мере одну дозу патиромера, включая 219 пациентов, получавших патиромер в течение как минимум 6 мес, и 149 пациентов, получавших ДВ в течение как минимум 1 года.

В таблице 3 представлены наиболее распространенные побочные реакции (встречающихся у ≥2% пациентов) у взрослых пациентов, получавших патиромер в этих клинических испытаниях. Большинство побочных реакций были легкими или умеренными. Запоры, как правило, проходили в ходе лечения.

Таблица 3

Побочные реакции, зарегистрированные у ≥2% пациентов

Примечание: диарея — это собирательный термин для диареи и частого стула. Дискомфорт в животе — это собирательный термин для дискомфорта в животе, боли в животе, боли в верхней части живота и боли в нижней части живота.

Наиболее частыми побочными реакциями, которые приводили к отмене патиромера, были реакции со стороны ЖКТ (2,7%), включая рвоту (0,8%), диарею (0,6%), запор (0,5%) и метеоризм (0,5%).

У 0,3% взрослых пациентов, получавших патиромер в клинических испытаниях, были зарегистрированы реакции гиперчувствительности легкой и средней степени тяжести. Реакции включали отек губ.

Отклонения лабораторных показателей

В клинических испытаниях примерно у 4,7% взрослых пациентов развилась гипокалиемия со значением сывороточного калия <3,5 мЭкв/л.

В клинических испытаниях примерно у 9% взрослых пациентов развилась гипомагниемия со значением сывороточного магния <1,4 мг/дл.

Пациенты детского возраста

В одногрупповом открытом исследовании у детей 14 пациентов в возрасте от 12 до 17 лет получили по крайней мере одну дозу патиромера, в т.ч. 12 пациентов получали ДВ в течение по крайней мере 25 нед. Профиль безопасности в целом был аналогичен наблюдаемому у взрослых пациентов.

Патиромер может связываться с некоторыми совместно принимаемыми перорально ДВ, что может снизить их всасывание в ЖКТ. Связывание патиромера с другими пероральными ДВ, не указанными в таблице 5, может привести к снижению желудочно-кишечной абсорбции и потере эффективности при приеме вблизи времени приема патиромера. Следует принимать другие ДВ перорально по крайней мере за 3 ч до или через 3 ч после патиромера (см. «Фармакология»).

Клинически значимое взаимодействие патиромера с другими ДВ

При оценке связывания следующих ДВ с патиромером in vitro было выявлено потенциально клинически значимое связывание. Некоторые ДВ были впоследствии протестированы in vivo, и было отмечено значительное снижение системной экспозиции (см. «Фармакология»).

Связывание с патиромером может уменьшить системную экспозицию и снизить клиническую эффективность совместно принимаемых ДВ, указанных в таблице 4. Прием этих ДВ (а также любых ДВ, не указанных в таблице 3) должен быть отделен от приема патиромера не менее чем на 3 ч.

Таблица 4

Клинически значимые лекарственные взаимодействия патиромера

Отсутствие клинически значимого взаимодействия патиромера с другими ДВ

Была проведена оценка связывания следующих ДВ с патиромером (см. «Фармакология»), и клинически значимого связывания не наблюдалось. Для этих ДВ не требуется разделения дозировок.

Таблица 5

Отсутствие клинически значимых лекарственных взаимодействий патиромера

Дозы патиромера, превышающие 50,4 г/сут, не тестировались. Чрезмерные дозы патиромера могут привести к гипокалиемии. При возникновении гипокалиемии необходимо восстановить уровень калия в сыворотке.

Перорально.

Максимальная доза патиромера составляет 25,2 г 1 раз/сут для взрослых и детей в возрасте 12 лет и старше.

Взрослые. Рекомендуемая начальная доза патиромера составляет 8,4 г перорально 1 раз/сут. Доза может быть увеличена в зависимости от уровня калия в сыворотке крови с интервалом в 1 нед или более, с шагом в 8,4 г.

Дети в возрасте 12 лет и старше. Рекомендуемая начальная доза патиромера составляет 4 г перорально 1 раз/сут. Доза может быть титрована в зависимости от уровня калия в сыворотке крови с интервалом в 1 нед или более, с шагом в 4 г.

Нарушение моторики ЖКТ

Следует избегать применения патиромера у пациентов с тяжелыми запорами, непроходимостью или закупоркой кишечника, включая аномальные послеоперационные нарушения моторики кишечника, поскольку патиромер может оказаться неэффективен и ухудшить состояние ЖКТ.

Пациенты с кишечной непроходимостью или серьезными желудочно-кишечными операциями в анамнезе, тяжелыми желудочно-кишечными расстройствами или нарушениями глотания не были включены в клинические исследования.

Гипомагниемия

Патиромер связывается с магнием в толстой кишке, что может привести к гипомагниемии. В клинических исследованиях гипомагниемия была зарегистрирована как неблагоприятная реакция у 5,3% взрослых пациентов, получавших патиромер (см. «Побочные действия»). Необходимо контролировать уровень магния в сыворотке. Следует рассмотреть возможность приема добавок магния пациентам, у которых на терапии патиромером снизился уровень магния в сыворотке.

Доклиническая токсикология

Канцерогенез, мутагенез, нарушение фертильности

Патиромер не проявлял генотоксичность в тесте на обратную мутацию (анализ Эймса), аберрации хромосом и микроядерном анализе крыс.

Исследования канцерогенности не проводились.

Патиромер не нарушал фертильность у самцов и самок крыс в дозах, в 10 раз превышающих МРДЧ.

Особые группы пациентов

Дети

Безопасность и эффективность патиромера для снижения уровня калия в сыворотке крови были установлены у детей в возрасте от 12 лет и старше. Применение патиромера по данному показанию подтверждается данными адекватного и надежно контролируемого исследования у взрослых, а также дополнительными данными по фармакодинамике и безопасности у детей в возрасте 12 лет и старше (см. «Побочные действия» и Клинические исследования).

Безопасность и эффективность у пациентов в возрасте до 12 лет не установлены. Хотя в исследование у детей были включены 9 пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, режим дозирования, который оценивался у этих пациентов, оказался неэффективным для снижения уровня калия в сыворотке крови в этой возрастной группе через 2 нед. Начальная доза патиромера в этой возрастной группе составляла 2 г/сут, а средняя доза на 14-й день — 6 г/сут. В этой возрастной группе среднее изменение уровня калия в сыворотке крови от исходного уровня до 14-го дня составило −0,1 мЭкв/л (95% ДИ −0,7, 0,4). Поскольку имеющихся данных недостаточно для определения безопасного и эффективного режима дозирования для пациентов в возрасте от 6 до 12 лет, рекомендации по маркировке для этой возрастной группы не могут быть предоставлены.

Пожилые пациенты

Из 666 пациентов, получавших патиромер в клинических исследованиях, 60% были в возрасте ≥65 лет, а 20% — в возрасте ≥75 лет. Общей разницы в эффективности между пожилыми и более молодыми пациентами не наблюдалось. Пациенты в возрасте ≥65 лет сообщали о большем количестве побочных реакций со стороны ЖКТ, чем более молодые пациенты.

Нарушение функции почек

Из 666 взрослых пациентов, получавших патиромер в клинических исследованиях, 93% страдали ХПН. Все 14 пациентов в возрасте 12 лет и старше, получавших патиромер в клинических исследованиях, имели ХПН. Для пациентов с почечной недостаточностью не требуется специальной коррекции дозировки.