Витракви^®

Содержание

rxlist.com, 2025.

Ларотректиниб является ингибитором киназы.

Ларотректиниба сульфат представляет собой твердое негигроскопичное вещество от почти белого до розовато-желтого цвета. Растворимость ларотректиниба в воде при 37°C зависит от рН (очень легко растворим при рН 1,0 и легко растворим при рН 6,8, согласно описательным терминам растворимости USP).

Молекулярная масса ларотректиниба сульфата: 526,51 г/моль.

Молекулярная масса свободного основания: 428,44 г/моль.

Механизм действия

Ларотректиниб является ингибитором тропомиозин-рецепторных киназ (TRK) — TRKA, TRKB и TRKC. В широкой панели анализов очищенных ферментов ларотректиниб ингибировал TRKA, TRKB и TRKC со значениями IC₅₀ в диапазоне 5–11 нМ. Другую киназу TNK2 ларотректиниб ингибировал при приблизительно в 100 раз более высокой концентрации. TRKA, B и C кодируются генами NTRK1, NTRK2 и NTRK3 соответственно. Хромосомные перестройки, включающие слияние этих генов с различными партнерами, могут приводить к конститутивной активации химерных слитых белков TRK, которые могут выступать в качестве онкогенного драйвера, способствуя пролиферации и выживанию опухолевых клеток.

На моделях опухолей in vitro и in vivo ларотректиниб продемонстрировал противоопухолевую активность в клетках с конститутивной активацией белков TRK, возникающей в результате слияния генов, делеции регуляторного домена белка или при сверхэкспрессии белка TRK. Ларотректиниб обладал минимальной активностью в клеточных линиях с точечными мутациями в киназном домене TRKA, включая клинически выявленную мутацию приобретенной резистентности G595R. Точечные мутации в киназном домене TRKC с клинически выявленной приобретенной резистентностью к ларотректинибу включают G623R, G696A и F617L.

Фармакодинамика

Электрофизиология сердца

Ларотректиниб не удлиняет интервал QTc до клинически значимой степени при применении в дозе, в 9 раз превышающей рекомендуемую дозу для взрослых пациентов.

Фармакокинетика

Фармакокинетический профиль ларотректиниба изучали у здоровых добровольцев и взрослых пациентов и детей с местно-распространенными или метастатическими солидными опухолями. У здоровых добровольцев, принимавших однократную дозу ларотректиниба в виде капсул, показатели системной экспозиции (C_max и AUC) ларотректиниба повышались пропорционально дозе в диапазоне доз от 100 до 400 мг (в 1–4 раза превышающих рекомендуемую дозу для взрослых пациентов) и немного быстрее, чем пропорционально дозе, в диапазоне доз от 600 до 900 мг (в 6–9 раз превышающих рекомендуемую дозу для взрослых пациентов). У взрослых пациентов, принимавших ларотректиниб (в виде капсул) в дозе 100 мг 2 раза/сут в ходе исследования LOXO-TRK-14001, C_max ларотректиниба в плазме крови достигались примерно через 1 ч после приема, а равновесное состояние достигалось в течение 3дней. В равновесном состоянии средний показатель C_max ларотректиниба (коэффициент вариации %) составлял 788 (81%) нг/мл, а AUC_0–24 — 4351 (97%) нг·ч/мл.

Всасывание

Средняя абсолютная биодоступность ларотректиниба в виде капсул составляла 34% (диапазон: от 32% до 37%). У здоровых добровольцев показатели AUC ларотректиниба в виде раствора для перорального приема были сходны с таковыми для ларотректиниба в виде капсул, а показатели C_max были на 36% выше для ларотректиниба в виде раствора для перорального приема.

Влияние приема пищи. У здоровых добровольцев показатели AUC ларотректиниба были сходны, а показатели C_max снижались на 35% после перорального приема ларотректиниба в виде капсул в дозе 100 мг (одна капсула) одновременно с пищей с высоким содержанием жира (примерно 900 Кал, 58 г углеводов, 56 г жира и 43 г белка) по сравнению с показателями C_max и AUC при приеме ларотректиниба натощак.

Распределение

У здоровых добровольцев после в/в введения ларотректиниба средний V_d (V_ss) (коэффициент вариации %) ларотректиниба составлял 48 (38%) л.

In vitro ларотректиниб на 70% связывается с белками плазмы крови человека, причем связывание не зависит от концентрации ДВ. Отношение концентрации в (цельной) крови к концентрации в плазме крови составляет 0,9.

Элиминация

У здоровых добровольцев после перорального приема ларотректиниба средний клиренс (CL/F) (коэффициент вариации %) ларотректиниба составлял 98 (44%) л/ч, а T_1/2 — 2,9 ч.

Метаболизм. Ларотректиниб метаболизируется преимущественно при участии изофермента CYP3A4. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного ¹⁴C-ларотректиниба в дозе 100 мг, ларотректиниб в неизмененном виде составлял 19%, а О-связанный глюкуронид — 26% от основных циркулирующих в плазме крови радиоактивных компонентов, имеющих отношение к ларотректинибу.

Выведение. У здоровых добровольцев после однократного перорального приема радиоактивно меченного ¹⁴C-ларотректиниба в дозе 100 мг 58% (5% в неизмененном виде) от введенной радиоактивности было выведено с калом и 39% (20% в неизмененном виде) — с мочой.

Особые группы пациентов

Возраст (диапазон: от 28 дней до 82 лет), пол и масса тела (диапазон: от 3,8 до 179 кг) не оказывали клинически значимого влияния на фармакокинетический профиль ларотректиниба.

Дети. У детей среднее геометрическое значение (коэффициент вариации %) AUC_0–24 ларотректиниба по возрастным подгруппам составляло: 3348 (66%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 1 мес до <2 лет (n=9), 4135 (36%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 2 до <12 лет (n=15), и 3108 (69%) нг·ч/мл у пациентов в возрасте от 12 до <18 лет (n=9).

Пациенты с почечной недостаточностью. У пациентов с терминальной стадией почечной недостаточности (например, которым требуется проведение диализа) после перорального приема однократной дозы 100 мг ларотректиниба в виде капсул показатели AUC_0–inf ларотректиниба увеличивались в 1,5 раза, а C_max — в 1,3 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией почек (Cl креатинина ≥90 мл/мин, рассчитанный по формуле Кокрофта-Голта).

У пациентов с почечной недостаточностью средней и тяжелой степени (Cl креатинина ≤60 мл/мин) фармакокинетический профиль ларотректиниба не изучался.

Пациенты с печеночной недостаточностью. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью), средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени после перорального приема однократной дозы 100 мг ларотректиниба в виде капсул показатели AUC_0–inf увеличивались соответственно в 1,3, 2 и 3,2 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени. Показатели C_max ларотректиниба у пациентов с печеночной недостаточностью легкой и средней степени тяжести были сопоставимы, а у пациентов с печеночной недостаточностью тяжелой степени увеличивались в 1,5 раза по сравнению с таковыми у пациентов с нормальной функцией печени (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Исследования лекарственного взаимодействия

Клинические исследования

Влияние ингибиторов изоферментов CYP3A. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с итраконазолом (мощным ингибитором изоферментов CYP3A) приводило к повышению показателей AUC_0–inf и C_max ларотректиниба в 4,3 и 2,8 раза соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом (см. «Взаимодействие»).

При одновременном применении ларотректиниба с флуконазолом (умеренным ингибитором изофермента CYP3A4), предположительно, будет наблюдаться повышение показателей AUC и C_max ларотректиниба в равновесном состоянии в 2,7 и 1,9 раза соответственно.

Влияние индукторов изоферментов CYP3A. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с рифампином (мощным индуктором изоферментов CYP3A) приводило к снижению показателей AUC_0–inf и C_max ларотректиниба на 81% и 71% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом (см. «Взаимодействие»).

При одновременном применении ларотректиниба с эфавирензом (умеренным индуктором изофермента CYP3A4), предположительно, будет наблюдаться снижение показателей AUC и C_max ларотректиниба в равновесном состоянии приблизительно на 72% и 60% соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом (см. «Взаимодействие»).

Влияние мощных ингибиторов P-gp. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг с ингибитором P-gp (рифампином) приводило к повышению показателей AUC_0–inf и C_max ларотректиниба в 1,7 и 1,8 раза соответственно по сравнению с таковыми при монотерапии ларотректинибом.

Влияние ларотректиниба на субстраты изофермента CYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба (в виде капсул) в дозе 100 мг 2 раза/сут с чувствительным субстратом изофермента CYP3A4 (мидазоламом) приводило к повышению показателей как AUC_0–inf, так и C_max мидазолама в 1,7 раза по сравнению с таковыми при монотерапии мидазоламом. Показатели как AUC_0–inf, так и C_max 1-гидроксимидазолама, основного метаболита мидазолама, повышались в 1,4 раза по сравнению с таковыми при монотерапии мидазоламом (см. «Взаимодействие»).

Исследования in vitro

Влияние транспортеров на ларотректиниб. Ларотректиниб является субстратом для транспортеров P-gp и BCRP. Ларотректиниб не является субстратом для транспортеров OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1 или OATP1B3.

Влияние ларотректиниба на транспортеры. Ларотректиниб не является ингибитором транспортеров BCRP, P-gp, OAT1, OAT3, OCT1, OCT2, OATP1B1, OATP1B3, BSEP, MATE1 и MATE2K при клинически значимых концентрациях в плазме крови.

Влияние ларотректиниба на субстраты CYP. Ларотректиниб не является ингибитором или индуктором изоферментов CYP1A2, CYP2B6, CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19 или CYP2D6 при клинически значимых концентрациях в плазме крови.

Доклиническая токсикология

Фармакологические и/или данные о токсичности, полученные на животных

В ходе исследований общей токсичности, проведенных на крысах и обезьянах, а также исследований репродуктивной токсичности, проведенных на крысах и кроликах, введение ларотректиниба в дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, составляющих 0,6 от показателей экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут, приводило к увеличению потребления пищи и массы тела. Ожирение также является одним из фенотипических проявлений некоторых синдромов у человека, обусловленных врожденными мутациями в гене нейротрофической рецепторной тирозинкиназы (NTRK2), приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK.

Канцерогенность, мутагенность, нарушение фертильности

Исследований по оценке канцерогенного потенциала ларотректиниба не проводилось.

Ларотректиниб не продемонстрировал признаков мутагенного потенциала in vitro в тесте на выявление обратных бактериальных мутаций (тест Эймса) с метаболической активацией или без нее, или in vitro в анализе мутагенеза на млекопитающих с метаболической активацией или без нее. In vivo ларотректиниб продемонстрировал отрицательные результаты в микроядерном тесте на мышах.

Исследования влияния на фертильность для ларотректиниба не проводились.

В ходе 3-месячного исследования токсичности многократных доз на крысах ларотректиниб не оказывал влияния на сперматогенез при дозе 75 мг/кг/сут (приблизительно в 7 раз превышающей экспозицию у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут). Кроме того, ларотректиниб не оказывал влияния на гистологические характеристики репродуктивных органов у самцов крыс и обезьян при дозах, обеспечивающих достижение показателей экспозиции, в 10 раз превышающих показатели экспозиции у человека (AUC_0–24) при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут.

В ходе 1-месячного исследования применения многократных доз на самках крыс наблюдалось снижение массы матки и атрофия матки при дозе ларотректиниба 200 мг/кг/сут (приблизительно в 45 раз превышающей экспозицию у человека (AUC) при дозе 100 мг 2 раза/сут). Меньшее количество желтых тел и повышение частоты наступления анэструса также наблюдались при дозах ≥60 мг/кг/сут (приблизительно в 10 раз превышающих экспозицию у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут).

Снижение фертильности наблюдалось в ходе исследования на ювенильных животных (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

В ходе исследований применения многократных доз на обезьянах при показателях экспозиции, превышающих в 22 раза таковые у человека при дозе 100 мг 2 раза/сут, каких-либо изменений в репродуктивных органах самок выявлено не было.

Клинические исследования

Эффективность применения ларотректиниба оценивали у взрослых пациентов и детей с нерезектабельными или метастатическими сóлидными опухолями со слиянием генов NTRK, принимавших участие в одном из 3 многоцентровых открытых несравнительных исследований: LOXO-TRK-14001 (NCT02122913), SCOUT (NCT02637687) и NAVIGATE (NCT02576431). Критериями включения для всех пациентов были: прогрессирование заболевания после системной терапии, если таковая проводилась, или необходимость проведения хирургического вмешательства со значительными осложнениями при местнораспространенном заболевании.

Взрослые пациенты получали терапию ларотректинибом в дозе 100 мг перорально 2 раза/сут, а дети (в возрасте 18 лет или младше) — в дозе 100 мг/м² до максимальной дозы 100 мг перорально 2 раза/сут до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности. Выявление положительного статуса слияния генов NTRK проводилось проспективно в местных лабораториях с помощью таких методов, как секвенирование нового поколения или флуоресцентная гибридизация in situ. Слияние генов NTRK было выявлено у 3 пациентов с инфантильной фибросаркомой, у которых методом флуоресцентной гибридизации in situ была выявлена транслокация ETV6. Основными показателями клинической эффективности являлись общая частота ответа и продолжительность ответа, определяемые по результатам независимой централизованной оценки в слепом режиме в соответствии с критериями RECIST v.1.1.

Оценка эффективности проводилась на основании данных первых 55 пациентов с солидными опухолями со слиянием генов NTRK, включенных в три клинических исследования.

Характеристики пациентов на исходном уровне: медиана возраста составляла 45 лет (диапазон: от 4 мес до 76 лет); 22% пациентов были в возрасте <18 лет и 78% — в возрасте ≥18 лет; 53% пациентов были мужского пола; 67% пациентов были европеоидами, 7% — представителями испанского/латиноамериканского происхождения, 4% — монголоидами, 4% — негроидами; показатель общего состояния по шкале ECOG (Eastern Cooperative Oncology Group, Восточная кооперативная онкологическая группа) 0–1 (93%) или 2 (7%). 82% пациентов имели метастатическое заболевание, включая пациентов с метастазами в головной мозг, и 18% — местнораспространенную нерезектабельную опухоль. 98% пациентов получали предшествующее лечение заболевания, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию или системную терапию. Из них 82% (n=45) получали предшествующую системную терапию с медианой, соответствующей 2 предшествующим курсам системной терапии, а 35% (n=19) — 3 или более предшествующим курсам системной терапии. Наиболее распространенными типами опухолей были рак слюнных желез (22%), саркома мягких тканей (20%), инфантильная фибросаркома (13%) и рак щитовидной железы (9%). У 50 пациентов слияния генов NTRK было выявлено методом секвенирование нового поколения, а у 5 пациентов — методом флуоресцентной гибридизации in situ.

Обобщенные результаты по эффективности применения ларотректиниба приведены в таблицах 1, 2 и 3.

Таблица 1

Результаты по эффективности применения ларотректиниба у пациентов с сóлидными опухолями с выявленным слиянием генов NTRK

NE = не поддается оценке.

+ Продолжающийся ответ.

* У 5% пациентов наблюдался полный патологический ответ. Пациенты, перенесшие хирургическую резекцию, у которых по результатам послеоперационного патоморфологического исследования наблюдалось отсутствие жизнеспособных опухолевых клеток и негативные края резекции, имели полный патологический ответ при условии отсутствия других очагов заболевания.

** Оценка по методу Каплана-Мейера.

*** Невозможно оценить.

Таблица 2

Результаты по эффективности применения ларотректиниба в зависимости от типа опухоли

NA = не применимо из-за малого количества случаев или отсутствия ответа; NE = не поддается оценке; SD = стабильное заболевание; PD = прогрессирующее заболевание.

+ Продолжающийся ответ.

* Наблюдаемые значения на момент прекращения сбора данных, а не диапазон.

Таблица 3

Результаты по эффективности применения ларотректиниба в зависимости от партнера слияния генов NTRK

CR = полный ответ; PR = частичный ответ; pCR = полный патологический ответ; NE = не поддается оценке; SD = стабильное заболевание; NA = не применимо.

+ Продолжающийся ответ.

* Партнеры слияния, определенные в первичной аналитической выборке (N=55), могут не представлять всех потенциальных партнеров слияния.

** Продолжительность ответа определяли на момент проведения хирургического вмешательства у одного ребенка с нерезектабельной инфантильной фибросаркомой, которому была выполнена резекция после частичного ответа и у которого не наблюдалось признаков заболевания на момент прекращения сбора данных.

*** Наблюдаемые значения на момент прекращения сбора данных, а не диапазон.

Ларотректиниб показан для лечения взрослых пациентов и детей с сóлидными опухолями:

- которые имеют слияние генов рецептора нейротрофической тирозинкиназы (NTRK) без установленной мутации приобретенной резистентности;

- которые являются метастатическими, или при которых хирургическая резекция может привести к тяжелым осложнениям;

- для которых отсутствуют удовлетворительные альтернативные методы лечения или которые прогрессируют после лечения.

Отбор пациентов для терапии осуществляется на основании одобренного FDA теста (выявление наличия слияния гена NTRK в ткани опухоли).

Данное показание к применению одобрено в рамках ускоренной регистрации на основании частоты общего ответа и продолжительности ответа (см. Клинические исследования). Дальнейшее одобрение данного показания к применению может зависеть от верификации и установления клинической пользы в подтверждающих исследованиях.

Отсутствуют.

Беременность

Обзор рисков. На основании опубликованных литературных данных о пациентах с врожденными мутациями, приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия (см. «Фармакология»), ларотректиниб может оказывать негативное воздействие на плод при применении в период беременности. Данные о применении ларотректиниба у беременных женщин отсутствуют. Введение ларотректиниба беременным кроликам и крысам в период органогенеза приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые в 0,7 и 11 раз соответственно превышали таковые у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут (см. Данные, полученные на животных). Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода.

В общей совокупности населения США фоновый риск серьезных врожденных пороков развития и выкидыша при клинически подтвержденной беременности составляет 2–4% и 15–20% соответственно.

Данные, полученные у человека. Опубликованные данные о пациентах с врожденными мутациями в сигнальных путях белков TRK свидетельствуют о том, что снижение уровня TRK-опосредованной передачи сигналов коррелирует с возникновением ожирения, задержки развития, когнитивных нарушений, нечувствительности к боли и ангидроза.

Данные, полученные на животных. У животных ларотректиниб проникает через плаценту. В ходе исследований эмбриофетального развития у беременных крыс, введение ларотректиниба в период органогенеза не вызывало эмбриолетальности при токсических дозах для самок (до 40 раз превышающих показатели экспозиции у человека (на основании показателей AUC) при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут); однако введение ларотректиниба ассоциировалось с развитием анасарки плода у крыс при дозе 40 мг/кг 2 раза/сут (в 11 раз превышающей показатели экспозиции (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут). У беременных крольчих введение ларотректиниба в дозе 15 мг/кг 2 раза/сут (составляющей 0,7 от показателей экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) ассоциировалось с развитием омфалоцеле.

Период лактации

Обзор рисков. Данные о присутствии ларотректиниба или его метаболитов грудном молоке у женщин, его влиянии на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или на выработку молока отсутствуют. В связи с возможностью развития серьезных побочных эффектов у детей, находящихся на грудном вскармливании, грудное вскармливание не рекомендуется во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Женщины и мужчины с сохраненным репродуктивным потенциалом

Диагностика беременности. До начала терапии ларотректинибом женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом следует провести тест на наличие беременности.

Контрацепция. Ларотректиниб может оказывать негативное воздействие на эмбрион или плод при применении в период беременности (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Контрацепция (женщины). Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Контрацепция (мужчины). Мужчинам, имеющим партнерш с сохраненным репродуктивным потенциалом, рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы.

Бесплодие (женщины). На основании результатов патогистологических исследований органов репродуктивной системы самок крыс, полученных в ходе 1-месячного исследования применения многократных доз, ларотректиниб может снижать фертильность (см. Доклиническая токсикология).

Следующие клинически значимые побочные эффекты описаны в разделе «Меры предосторожности»:

- влияние на ЦНС;

- переломы костей;

- гепатотоксичность.

Данные клинических исследований

Поскольку клинические исследования проводятся в самых разных условиях, показатели частоты возникновения побочных эффектов, наблюдаемые в клинических исследованиях одного ЛС, не следует сравнивать с показателями, наблюдаемыми в клинических исследованиях другого ЛС, и они могут не отражать показатели, наблюдаемые на практике.

Если не указано иное, то данные, приведенные ниже и в разделе «Меры предосторожности», отражают воздействие ларотректиниба у 279 пациентов, включая 54% пациентов, получавших терапию ларотректинибом в течение более 6 мес, и 30% пациентов, получавших терапию ларотректинибом в течение более 1 года. Применение ларотректиниба изучали в ходе 1 исследования по подбору оптимальной дозы для взрослых пациентов (LOXO-TRK-14001; n=75), 1-го исследования по подбору оптимальной дозы для детей (SCOUT; n=88) и 1-го несравнительного исследования (с участием одной группы пациентов) (NAVIGATE; n=116). Все пациенты имели нерезектабельную или метастатическую сóлидную опухоль, при отсутствии удовлетворительных альтернативных вариантов лечения или прогрессировании заболевания после лечения.

Среди этих 279 пациентов медиана возраста составляла 46 лет (диапазон: от 0,1 дня до 84 лет); 33% пациентов были в возрасте младше 18 лет; 48% пациентов были мужского пола; 74% пациентов были европеоидами, 9% — представителями латиноамериканского происхождения, 7% — монголоидами и 6% — негроидами. Наиболее распространенными типами опухолей (≥3%) в порядке убывания частоты возникновения были саркома мягких тканей (17%), рак щитовидной железы (13%), инфантильная фибросаркома (12%), первичная опухоль ЦНС (11%), рак слюнных желез (9%), рак легкого (9%), рак толстой кишки (6%), рак молочной железы (4%) или меланома (3%). Слияния генов NTRK было подтверждено или предположено у 75% пациентов, получавших терапию ларотректинибом. Большинство взрослых пациентов (86%) принимали ларотректиниб перорально в дозе 100 мг 2 раза/сут, а 85% детей (в возрасте <18 лет) — в дозе 100 мг/м² 2 раза/сут до максимальной дозы 100 мг 2 раза/сут. Доза варьировала от 50 мг/сут до 200 мг 2 раза/сут у взрослых пациентов и от 9,6 мг/м² 2 раза/сут до 120 мг/м² 2 раза/сут у детей (см. «Меры предосторожности», Особые группы пациентов).

Наиболее часто возникающими побочными эффектами (≥20%), включая отклонения от нормы лабораторных показателей, в порядке уменьшения частоты возникновения, были повышение активности АСТ, повышение активности АЛТ, анемия, костно-мышечная боль, повышенная утомляемость, гипоальбуминемия, нейтропения, повышение активности ЩФ, кашель, лейкопения, запор, диарея, головокружение, гипокальциемия, тошнота, рвота, пирексия, лимфопения и абдоминальная боль.

Наиболее часто возникающими серьезными побочными эффектами (≥2%) были пневмония и пирексия. Побочные эффекты степени 3 или 4 наблюдались у 53% пациентов. Побочные эффекты, возникновение которых приводило к временному прекращению приема или изменению дозы ларотректиниба, наблюдались у 39% и 8% пациентов соответственно, а 9% пациентов окончательно прекратили терапию ларотректинибом по причине возникновения побочных эффектов.

Наиболее часто возникающими побочными эффектами (по 1% для каждого побочного эффекта), которые потребовали окончательного прекращения терапии ларотректинибом, были повышение активности АЛТ, повышение активности АСТ, обезвоживание и повышенная утомляемость.

Наиболее часто возникающими побочными эффектами (≥3%), которые приводили к временному прекращению приема ларотректиниба, были повышение активности АЛТ (4,7%), повышение активности АСТ (4,3%) и снижение количества нейтрофилов (4,3%). Большинство (70%) побочных эффектов, которые приводили к временному прекращению приема ларотректиниба, возникали в течение первых 3 мес терапии.

Данные по побочным эффектам на ларотректиниб, возникавшим у ≥10% пациентов, и отклонениям от нормы лабораторных показателей, по которым наблюдались ухудшения по сравнению с исходным уровнем у ≥20% пациентов, приведены в таблице 4 и 5 соответственно.

Таблица 4

Побочные эффекты, возникавшие у ≥10% пациентов, получавших терапию ларотректинибом

* Побочный эффект определяется комплексным термином (1–12):

¹ включает артралгию, боль в спине, боль в костях, костно-мышечную боль в области грудной клетки, костно-мышечный дискомфорт, костно-мышечную боль, скелетно-мышечную скованность, миалгию, боль в шее, экстракардиальную боль в области грудной клетки и боль в конечностях;

² включает повышенную утомляемость, астению;

³ включает отек лица, генерализованный отек, отек губ, местный отек, отек, отек половых органов, периферический отек, периорбитальный отек и отечность;

⁴ включает кашель, продуктивный кашель и кашлевой синдром верхних дыхательных путей;

⁵ включает одышку и одышку при физической нагрузке;

⁶ включает головокружение, постуральное головокружение и вертиго;

⁷ включает амнезию, афазию, когнитивные расстройства, спутанность сознания, делирий, снижение концентрации внимания, галлюцинации, ухудшение памяти, нарушение психики, изменение психического состояния;

⁸ включает дискомфорт в животе, абдоминальную боль, боль в нижнем отделе живота, боль в верхнем отделе живота, болезненность (при пальпации) живота, дискомфорт в эпигастральной области, боль в ЖКТ;

⁹ включает дерматит, акнеподобный дерматит, буллезный дерматит, генерализованный эксфолиативный дерматит, экзему, астеатотическую экзему, синдром ладонно-подошвенной эритродизестезии, кожную сыпь, эритематозную сыпь, макулярную сыпь, макулопапулезную сыпь, папулезную сыпь, зудящую сыпь и пустулезную сыпь;

¹⁰ включает тревожное возбуждение, беспокойство, депрессию, подавленное настроение, эйфорическое настроение, раздражительность;

¹¹ включает бессонницу, расстройства сна, сонливость;

¹² включает цистит, инфекцию мочевыводящих путей, вызванную Escherichiа coli, острый пиелонефрит и инфекции мочевыводящих путей.

** Общие терминологические критерии побочных реакций Национального института онкологии, версия 4.03 (National Cancer Institute Common Terminology Criteria for Adverse Events, v 4.03; NCI-CTCAE, v 4.03).

*** Один случай возникновения побочного эффекта степени 4 — пирексия.

Клинически значимые побочные эффекты, возникавшие у ≤10% пациентов, включают переломы костей (8%).

Таблица 5

Отклонения от нормы лабораторных показателей, возникавшие у ≥20% пациентов, получавших терапию ларотректинибом

* Оценка проводилась в соответствии с NCI CTCAE, v 4.03.

** Оценка каждого лабораторного показателя в зависимости от количества пациентов, у которых были определены лабораторные показатели на исходном уровне и после завершения терапии. Число таких пациентов варьировало от 272 до 277 пациентов.

Влияние других ЛС на ларотректиниб

Мощные и умеренные ингибиторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба с мощным или умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 может привести к повышению концентрации ларотректиниба в плазме крови, что может увеличить частоту возникновения побочных эффектов (см. «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с мощными ингибиторами изофермента CYP3A4, включая грейпфрут или грейпфрутовый сок. В случае если одновременного применения мощных ингибиторов CYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует скорректировать дозу ларотректиниба.

При одновременном назначении ларотректиниба с умеренным ингибитором изофермента CYP3A4 следует более тщательно контролировать пациентов на предмет развития побочных эффектов и, в зависимости от их степени тяжести, снижать дозу ларотректиниба.

Мощные и умеренные индукторы изофермента CYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба с мощным или умеренным индуктором изофермента CYP3A4 может привести к снижению концентрации ларотректиниба в плазме крови, что может снизить эффективность ларотректиниба (см. «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с мощными индукторами изофермента CYP3A4, включая зверобой продырявленный. В случае если одновременного применения мощных индукторов CYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует скорректировать дозу ларотректиниба.

При одновременном применении ларотректиниба с умеренными индукторами изофермента CYP3A4 следует скорректировать дозу ларотректиниба.

Влияние ларотректиниба на другие ЛС

Чувствительные субстраты изофермента CYP3A4. Одновременное применение ларотректиниба с чувствительными субстратами изофермента CYP3A4 может привести к повышению их концентрации в плазме крови, что может увеличить частоту возникновения или тяжесть побочных эффектов (см. «Фармакология»). Следует избегать одновременного применения ларотректиниба с чувствительными субстратами изофермента CYP3A4. В случае если одновременного назначения чувствительных субстратов CYP3A4 с ларотректинибом избежать невозможно, следует наблюдать пациентов на предмет усиления побочных эффектов на такие ЛС.

Перорально.

Рекомендуемая доза ларотректиниба для взрослых пациентов и детей с площадью поверхности тела не менее 1 м² составляет 100 мг перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Рекомендуемая доза ларотректиниба для детей с площадью поверхности тела менее 1 м² составляет 100 мг/м² перорально 2 раза/сут, независимо от приема пищи, до прогрессирования заболевания или неприемлемой токсичности.

Влияние на ЦНС

У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, наблюдались побочные эффекты со стороны ЦНС, включая головокружение, когнитивные нарушения, аффективные расстройства и нарушения сна.

У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, побочные эффекты со стороны ЦНС любой степени тяжести, включая когнитивные нарушения, ухудшение настроения, головокружение и нарушения сна, наблюдались у 42% пациентов, а 3–4-й степени — у 3,9% пациентов.

Когнитивные нарушения наблюдались у 11% пациентов. Медиана времени до начала проявления нарушения когнитивных функций составляла 5,6 мес (диапазон: от 2 дней до 41 мес). Когнитивные нарушения, возникавшие у ≥1% пациентов, включали ухудшение памяти (3,6%), спутанность сознания (2,9%), снижение концентрации внимания (2,9%), делирий (2,2%), когнитивные расстройства (1,4%), а когнитивные побочные эффекты степени 3 возникали у 2,5% пациентов. Среди 30 пациентов с когнитивными нарушениями 7% пациентов потребовалась коррекция дозы, а 20% — временное прекращение приема ларотректиниба.

Расстройства настроения наблюдалось у 14% пациентов. Медиана времени до начала ухудшения настроения составляла 3,9 мес (диапазон: от 1 дня до 40,5 мес). Ухудшение настроения, возникавшее у ≥1% пациентов, включали беспокойство (5%), депрессию (3,9%), тревожное возбуждение (2,9%) и раздражительность (2,9%). Расстройства настроения степени 3 возникали у 0,4% пациентов. Головокружение наблюдалось у 27% пациентов, а головокружение степени 3 — у 1,1% пациентов. Среди 74 пациентов, у которых наблюдалось головокружение, 5%-м пациентов потребовалась коррекция дозы, а 5% — временное прекращение приема ларотректиниба.

Нарушения сна наблюдались у 10% пациентов. Нарушения сна включали бессонницу (7%), сонливость (2,5%) и расстройства сна (0,4%). Нарушений сна степени 3–4 не наблюдалось. Среди 28 пациентов, у которых наблюдались нарушения сна, 1 пациенту (3,6%) потребовалась коррекция дозы и 1 пациенту — временное прекращение приема ларотректиниба.

Следует информировать пациентов или лиц, осуществляющих за ними уход, о данных рисках, связанных с приемом ларотректиниба. Необходимо предостеречь пациентов от управления транспортными средствами и работы с опасными для жизни механизмами, если у них наблюдаются неврологические побочные эффекты. В зависимости от степени тяжести таких побочных эффектов следует временно или окончательно прекратить прием ларотректиниба. Следует скорректировать дозу ларотректиниба в случае возобновления приема после временной отмены.

Переломы костей

Среди 187 взрослых пациентов, получавших терапию ларотректинибом в ходе клинических исследований, о случаях переломов костей сообщалось у 7% пациентов, а среди 92 детей — у 9% пациентов (N=279; 8%). У пациентов, наблюдавшихся после каждого перелома, медиана времени до возникновения эпизода перелома составляла 11,6 мес (диапазон: от 0,9 до 45,8 мес). Переломы бедренной кости, тазобедренного сустава (шейки бедренной кости) или вертлужной впадины наблюдались у 4 пациентов (3 взрослых пациента, 1 ребенок). Большинство переломов ассоциировались с травмами легкой или средней степени тяжести. Некоторые переломы были связаны с рентгенологическими изменениями, свидетельствующими о местном поражении опухолью. Временное прекращение приема ларотректиниба по причине возникновения перелома кости произошло у 1,4% пациентов.

Следует незамедлительно проводить обследование пациентов с признаками или симптомами возможного перелома (например, боль, изменение подвижности, деформация). Нет данных о влиянии ларотректиниба на заживление имеющихся переломов или риск возникновения переломов в дальнейшем.

Гепатотоксичность

У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, наблюдались случаи развития гепатотоксичности, включая лекарственноиндуцированное поражение печени.

У пациентов, получавших терапию ларотректинибом, повышение активности АСТ любой степени тяжести наблюдалось у 52% пациентов, а повышение активности АЛТ любой степени тяжести — у 45%. Повышение активности АСТ или АЛТ степени 3–4 наблюдалось у 3,1% и 2,5% пациентов соответственно (см. «Побочные действия»). Медиана времени до начала повышения активности АСТ и АЛТ составляла 2,1 мес (диапазон: от 1 дня до 4,3 года) и 2,3 мес (диапазон: от 1 дня до 4,2 года) соответственно. Повышение активности АСТ и АЛТ, которое потребовало коррекции дозы, произошло у 1,4% и 2,2% пациентов соответственно. Повышение активности АСТ или АЛТ, которое привело к окончательному прекращению приема ларотректиниба, произошло у 3 (1,1%) пациентов.

В ходе клинических исследований и в период пострегистрационного применения ларотректиниба у взрослых пациентов сообщалось о случаях повышения активности АЛТ и/или АСТ ≥2-й степени с повышением уровня билирубина ≥2×ВГН.

Оценку биохимических показателей функции печени (АЛТ, АСТ, ЩФ и билирубин) следует проводить до начала терапии ларотректинибом и контролировать их каждые 2 нед в течение первых 2 мес лечения, затем ежемесячно или чаще в случае возникновения повышения активности АСТ или АЛТ 2-й степени или более. В зависимости от степени тяжести, следует временно отменить прием ларотректиниба, снизить его дозу или окончательно прекратить терапию ларотректинибом.

Токсичность для эмбриона/плода

На основании опубликованных литературных данных о пациентах с врожденными мутациями, приводящими к изменениям в передаче сигналов TRK, результатов исследований на животных и исходя из механизма действия ларотректиниба, его применение у женщин в период беременности может оказывать негативное воздействие на плод. Введение ларотректиниба у кроликов и крыс приводило к порокам развития при показателях экспозиции у самок, которые приблизительно в 0,7 и 11 раз соответственно превышали таковые у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут. Следует информировать беременных женщин о потенциальном риске для плода. Женщинам с сохраненным репродуктивным потенциалом рекомендуется использовать надежные методы контрацепции во время терапии ларотректинибом и в течение 1 нед после приема последней дозы (см. «Применение при беременности и кормлении грудью»).

Особые группы пациентов

Дети. Безопасность и эффективность применения ларотректиниба у детей были установлены на основании данных 3 многоцентровых открытых несравнительных клинических исследований, проведенных среди взрослых пациентов и детей в возрасте 28 дней или старше (см. Клинические исследования, «Побочные действия»).

Эффективность применения ларотректиниба оценивали у 12 детей (см. Клинические исследования).

Безопасность применения ларотректиниба оценивали у 92 детей, получавших терапию ларотректинибом. Из этих 92 пациентов 36% были в возрасте от 1 мес до <2 лет (n=33), 41% — от 2 до <12 лет (n=38) и 23% — от 12 до <18 лет (n=21); 29% пациентов имели метастатическое заболевание, 42% — местнораспространенное заболевание и 27% — первичную опухоль ЦНС; 86% пациентов получали предшествующее лечение заболевания, включая хирургическое вмешательство, радиотерапию или системную терапию. Наиболее распространенными типами опухолей были инфантильная фибросаркома (37%), первичные опухоли ЦНС (27%), саркома мягких тканей (24%) и рак щитовидной железы (7%). Медиана продолжительности воздействия составляла 7,4 мес (диапазон: от 0,4 до 39 мес).

В связи с небольшим количеством детей и взрослых пациентов, несравнительным дизайном клинических исследований ларотректиниба и наличием затрудняющих интерпретацию результатов факторов, таких как различия в восприимчивости к инфекциям между детьми и взрослыми пациентами, невозможно определить, связаны ли различия в частоте возникновения побочных эффектов на ларотректиниб с возрастом пациентов или другими факторами. Наиболее часто возникающие (по крайней мере на 10% с более высокой частотой на 1 пациента) побочные эффекты у детей по сравнению со взрослыми пациентами, включали пирексию (45% у детей по сравнению с 13% у взрослых пациентов), рвоту (42% по сравнению с 17%), диарею (35% по сравнению с 23%), кожную сыпь (28% по сравнению с 15%), инфекции верхних дыхательных путей (23% по сравнению с 8%), назофарингит (16% по сравнению с 6%), средний отит и ринит (по 14% для каждого побочного эффекта по сравнению с 0,5%).

Наиболее часто наблюдавшиеся (по крайней мере на 10% с более высокой частотой на 1 пациента) отклонения лабораторных показателей от нормы у детей по сравнению со взрослыми пациентами, включали повышение активности АСТ (63% у детей по сравнению с 49% у взрослых пациентов), снижение количества нейтрофилов (60% по сравнению с 16%), снижение количества лейкоцитов (39% по сравнению с 27%), гиперкалиемию (36% по сравнению с 15%) и повышение количества лимфоцитов (24% по сравнению с 0,5%). 2 ребенка из 92 детей прекратили прием ларотректиниба по причине возникновения побочных эффектов (повышение активности АЛТ степени 3 и снижение уровня нейтрофилов степени 3).

Фармакокинетический профиль ларотректиниба в педиатрической популяции был сопоставим с таковым у взрослых пациентов (см. «Фармакология»).

Данные о токсичности, полученные на ювенильных животных. В ходе токсикологических исследований на ювенильных животных ларотректиниб вводили крысам в дозах 0,2, 2 и 7,5 мг/кг 2 раза/сут в период с 7-го по 27-й день постнатального периода и в дозах 0,6, 6 и 22,5 мг/кг 2 раза/сут в период с 28-го по 70-й день постнатального периода. Период дозирования был эквивалентен периоду от новорожденного до взрослого в педиатрической популяции у человека. Введение доз 2/6 мг/кг 2 раза/сут (составляющих приблизительно 0,7 от показателей экспозиции (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) и 7,5/22,5 мг/кг 2 раза/сут (приблизительно в 4 раза превышающих показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) приводило к смертности в период с 9-го по 99-й день постнатального периода; точная причина смерти в большинстве случаев не была установлена.

Основными проявлениями были транзиторные признаки, связанные с ЦНС, включая резкие движения (тряску) головой, тремор и движение по кругу у животных обоих полов. Увеличение количества ошибок в тесте maze swim наблюдалось у самок при показателях экспозиции, приблизительно в 4 раза превышающих таковые (AUC) у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут. Снижение темпа роста и задержка полового созревания наблюдались в группах со средней и высокой дозой. У подвергавшихся воздействию животных спаривание протекало без отклонений, но при высокой дозе 7,5/22,5 мг/кг 2 раза/сут (приблизительно в 4 раза превышающей показатели экспозиции у человека при терапевтической дозе 100 мг 2 раза/сут) наблюдалось снижение частоты наступления беременности.

Пожилой возраст. Из 279 пациентов в общей выборке по оценке безопасности, получавших терапию ларотректинибом, 19% пациентов были в возрасте ≥65 лет и 5% — в возрасте ≥75 лет. Клинические исследования ларотректиниба не включали достаточного количества пациентов в возрасте 65 лет и старше, чтобы определить, отличается ли их реакция от таковой у более молодых пациентов.

Печеночная недостаточность. У пациентов с печеночной недостаточностью легкой (класс A по классификации Чайлд-Пью) степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется. У пациентов с печеночной недостаточностью средней (класс B по классификации Чайлд-Пью) и тяжелой (класс C по классификации Чайлд-Пью) степени клиренс ларотректиниба был снижен (см. «Фармакология»). Для таких пациентов рекомендуется снижение дозы ларотректиниба.

Почечная недостаточность.У пациентов с нарушением функции почек любой степени тяжести коррекция дозы не рекомендуется (см. «Фармакология»).