Вориконазол (Voriconazole)

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий.

Состав на 1 флакон:

Действующее вещество:

Вориконазол 200 мг;

Вспомогательное вещество:

Бетадекса сульфобутилат натрия 3200 мг.

Порошок или пористая масса белого или почти белого цвета.

Общая характеристика

Фармакокинетические параметры вориконазола характеризуются значительной межиндивидуальной вариабельностью.

Фармакокинетика вориконазола является нелинейной за счет насыщения его метаболизма. При повышении дозы наблюдается непропорциональное (более выраженное) увеличение площади под кривой «концентрация–время» (AUC_τ). Увеличение пероральной дозы с 200 мг 2 раза/сут до 300 мг 2 раза/сут приводит к увеличению AUC_τ в среднем в 2,5 раза. Воздействие вориконазола при приеме внутрь поддерживающей дозы 200 мг (или 100 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 3 мг/кг. При приеме внутрь поддерживающей дозы 300 мг (или 150 мг для пациентов с массой тела менее 40 кг) воздействие соответствует воздействию вориконазола при применении внутривенно в дозе 4 мг/кг. При внутривенном введении или приеме насыщающих доз вориконазола равновесная концентрация достигается в течение первых 24 ч. Если препарат назначают 2 раза в сутки в средних (но не в насыщающих) дозах, то происходит кумуляция вориконазола, а равновесные концентрации достигаются к 6‑му дню у большинства пациентов.

Всасывание

Вориконазол быстро и практически полностью всасывается после приема внутрь: максимальная концентрация в плазме крови (C_max) достигается через 1–2 ч после приема. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь составляет 96%. При многократном приеме вориконазола с пищей с большим содержанием жиров C_max и AUC_τ снижаются на 34% и 24% соответственно. Всасывание вориконазола не зависит от pH желудочного сока.

Распределение

Средний объем распределения вориконазола в равновесном состоянии составляет около 4,6 л/кг, что указывает на активное распределение вориконазола в ткани. Связывание с белками плазмы крови составляет 58%.

Вориконазол проникает через гематоэнцефалический барьер (ГЭБ) и определяется в спинномозговой жидкости.

Метаболизм

Согласно данным исследований in vitro, вориконазол метаболизируется под действием изоферментов CYP2C19, CYP2C9, CYP3A4. Важную роль в метаболизме вориконазола играет изофермент CYP2C19, проявляющий выраженный генетический полиморфизм, в связи с чем пониженный метаболизм вориконазола возможен у 15–20% пациентов азиатского происхождения и у 3–5% европеоидной и негроидной рас. Установлено, что у пациентов с пониженным метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в 4 раза выше, чем у гомозиготных пациентов с высоким метаболизмом. У гетерозиготных пациентов с высоким метаболизмом AUC_τ вориконазола в среднем в два раза выше, чем у гомозиготных.

Основным метаболитом вориконазола является N‑оксид, доля которого составляет около 72% от общего количества циркулирующих в плазме крови метаболитов с радиоактивной меткой. Этот метаболит обладает минимальной противогрибковой активностью и не вносит вклад в клинический эффект вориконазола.

Выведение

Вориконазол выводится в виде метаболитов после биотрансформации в печени; в неизмененном виде почками выводится менее 2% от введенной дозы препарата. После многократного приема вориконазола внутрь или внутривенного введения в моче обнаруживается около 83% и 80% дозы препарата соответственно. Большая часть (>94%) общей дозы выводится в течение первых 96 ч после приема внутрь и внутривенного введения.

Период полувыведения (T_1/2) вориконазола зависит от дозы и составляет примерно 6 ч при приеме препарата внутрь в дозе 200 мг. В связи с нелинейностью фармакокинетики величина T_1/2 не позволяет предсказать кумуляцию или выведение вориконазола.

Фармакокинетика у пациентов особых групп

Возраст

При многократном приеме вориконазола внутрь C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин (>65 лет) на 61% и 86% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τ у здоровых пожилых женщин (≥65 лет) и здоровых молодых женщин (18–45 лет) нет. Профиль безопасности вориконазола у молодых и пожилых пациентов не отличается.

Необходимости коррекции дозы вориконазола в зависимости от возраста нет.

Дети

У детей отмечается большая внутрииндивидуальная вариабельность, чем у взрослых. Сравнение детской и взрослой популяции показало, что предполагаемая AUC_τ у детей после введения насыщающей дозы 9 мг/кг была сравнима с таковой у взрослых после введения насыщающей дозы 6 мг/кг. Предполагаемая общая концентрация у детей после введения поддерживающей дозы 4 мг/кг и 8 мг/кг два раза в сутки была также сравнима с таковой у взрослых после введения поддерживающей дозы 3 мг/кг и 4 мг/кг два раза в сутки. Концентрация вориконазола при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг в два раза выше, чем при приеме внутрь в дозе 9 мг/кг. Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей может ограничиваться нарушением всасывания и достаточно низкой массой тела в этом возрасте, и в этом случае может быть показано внутривенное введение.

Полученные данные свидетельствуют о более высокой элиминации вориконазола у детей по сравнению со взрослыми в связи с большим соотношением массы печени и массы тела.

У большинства подростков концентрация вориконазола в плазме крови соответствует этому показателю у взрослых пациентов. Тем не менее, отмечались меньшие значения концентрации вориконазола в плазме крови у некоторых подростков с низкой массой тела по сравнению со взрослыми и были ближе к значениям того же показателя у детей. Основываясь на популяционном фармакокинетическом анализе, подростки в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела менее 50 кг должны получать дозу вориконазола, рекомендованную для приема у детей.

Нарушение функции почек

Связывание с белками плазмы сходно у пациентов с различной степенью почечной недостаточности. У пациентов со средней или тяжелой степенью нарушения функции почек (концентрация креатинина в сыворотке >220 мкмоль/л или 2,5 мг/дл) наблюдается кумуляция вспомогательного вещества — бетадекса сульфобутилата натрия, входящего в состав препарата.

Нарушение функции печени

Нарушение функции печени не влияет на связывание вориконазола с белками плазмы крови. Сведения о фармакокинетике вориконазола у пациентов с тяжелой степенью тяжести печеночной недостаточности (класс C по классификации Чайлд‑Пью) отсутствуют.

Пол

При многократном приеме вориконазола внутрь C_max и AUC_τ у здоровых молодых женщин были на 83% и 113% соответственно выше, чем у здоровых молодых мужчин (18–45 лет). Значимых различий C_max и AUC_τ у здоровых пожилых мужчин и здоровых пожилых женщин (>65 лет) нет. Равновесная концентрация вориконазола в плазме крови у женщин была на 91% выше, чем у мужчин после приема препарата в виде суспензии. Необходимости в коррекции дозы вориконазола в зависимости от пола нет. Концентрации в плазме крови у мужчин и женщин сопоставимы.

Вориконазол — противогрибковый препарат широкого спектра действия из группы триазолов. Механизм действия вориконазола связан с ингибированием деметилирования 14α‑ланостерола, опосредованного через грибковый цитохром P₄₅₀, который является ключевым этапом биосинтеза эргостерола. Накопление 14α‑метилстерола коррелирует с последующей потерей эргостерола в грибковых клеточных мембранах, что обусловливает противогрибковую активность вориконазола. Было установлено, что вориконазол более селективен в отношении изоферментов цитохрома P₄₅₀ грибков, чем в отношении различных ферментных систем цитохрома P₄₅₀ млекопитающих.

Положительной связи между средними, максимальными и минимальными значениями концентрации вориконазола в плазме крови и эффективностью препарата в терапевтических исследованиях не выявлено, и эта взаимосвязь в профилактических исследованиях не изучалась.

Фармакодинамический и фармакокинетический анализ данных клинических исследований выявил положительную связь между концентрацией вориконазола в плазме крови и отклонением от нормы биохимических показателей функции печени, а также зрительными нарушениями.

In vitro вориконазол обладает широким спектром противогрибкового действия: активен в отношении Candida spp. (включая штаммы С. krusei, устойчивые к флуконазолу, и резистентные штаммы С. glabrata и С. albicans), а также проявляет фунгицидный эффект в отношении всех изученных штаммов Aspergillus spp. и патогенных грибов, ставших актуальными в последнее время, включая Scedosporium spp. или Fusarium spp., которые ограниченно чувствительны к противогрибковым средствам.

Клиническая эффективность (с частичным или полным ответом) вориконазола была продемонстрирована при инфекциях, вызванных Aspergillus spp., включая A. flavus, A. fumigatus, A. terreus, A. niger, A. nidulans, Candida spp., включая штаммы С. albicans, С. glabrata, С. krusei, С. parapsilosis и С. tropicalis, а также в отношении ограниченного числа штаммов С. dubliniensis, С. inconspicua и С. guilliermondii, Scedosporium spp., включая S. apiospermum, S. prolificans и Fusarium spp.

Другие грибковые инфекции, при которых применялся вориконазол (иногда с частичным или полным ответом), включали в себя отдельные случаи инфекций, вызванных Alternaria spp., Blastomyces dermatitidis, Blastoschizomyces capitatus, Cladosporium spp., Coccidioides immitis, Conidiobolus coronatus, Cryptococcus neoformans, Exserohilum rostratum, Exophiala spinifera, Fonsecaea pedrosoi, Madurella mycetomatis, Paecilomyces lilacinus, Penicillium spp., включая P. marneffei, Phialophora richardsiae, Scopulariopsis brevicaulis и Trichosporon spp., включая T. beigelii.

Продемонстрирована активность вориконазола in vitro в отношении клинических штаммов Acremonium spp., Alternaria spp., Bipolaris spp., Cladophialophora spp., Histoplasma capsulatum. Рост большинства штаммов подавлялся при концентрациях вориконазола от 0,05 мкг/мл до 2 мкг/мл.

Выявлена также активность вориконазола in vitro в отношении Curvularia spp. и Sporothrix spp., однако клиническое значение данного эффекта неизвестно.

-        Инвазивный аспергиллез;

-        кандидемия у пациентов без нейтропении;

-        тяжелые инвазивные кандидозные инфекции (включая С. krusei);

-        кандидоз пищевода;

-        тяжелые грибковые инфекции, вызванные Scedosporium spp. и Fusarium spp.;

-        другие тяжелые инвазивные грибковые инфекции при непереносимости или рефрактерности к другим лекарственным препаратам;

-        профилактика «прорывных» грибковых инфекций у пациентов со сниженной функцией иммунной системы, лихорадкой и нейтропенией, из групп высокого риска (реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток, пациенты с рецидивом лейкоза);

-        профилактика инвазивных грибковых инфекций у пациентов (взрослых и детей старше 12 лет) группы высокого риска, таких как реципиенты трансплантации гемопоэтических стволовых клеток.

-        Гиперчувствительность к вориконазолу или любому другому компоненту препарата;

-        одновременное применение вориконазола и следующих препаратов (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»):

·         субстраты изофермента CYP3A4, которые могут приводить к удлинению интервала QT: терфенадин, астемизол, цизаприд, пимозид или хинидин;

·         сиролимус;

·         рифампицин;

·         карбамазепин и длительно действующие барбитураты (фенобарбитал);

·         эфавиренз в дозах 400 мг и выше один раз в сутки (с вориконазолом в стандартных дозах);

·         ритонавир в высоких дозах (400 мг и выше два раза в сутки);

·         алкалоиды спорыньи (эрготамин, дигидроэрготамин), являющиеся субстратами изофермента CYP3A4;

·         зверобой продырявленный (индуктор цитохрома P₄₅₀ и Р‑гликопротеина);

-        детский возраст до 2 лет.

С осторожностью

-        Повышенная чувствительность к другим препаратам — производным азолов;

-        почечная и/или печеночная недостаточность тяжелой степени;

-        проаритмические состояния: врожденное или приобретенное увеличение интервала QT, кардиомиопатия, в особенности с сердечной недостаточностью, синусовая брадикардия, наличие симптоматической аритмии, одновременный прием препаратов, вызывающих удлинение интервала QT (см. раздел «Особые указания»);

-        применение у пациентов с электролитными нарушениями, такими как: гипокалиемия, гипомагниемия и гипокальциемия.

Достаточной информации о применении вориконазола у беременных женщин нет. В исследованиях на животных установлено, что препарат оказывает токсическое действие на репродуктивную функцию. Возможный риск для человека неизвестен. Вориконазол не следует применять у беременных женщин за исключением тех случаев, когда ожидаемая польза для матери явно превышает возможный риск для плода.

Выведение вориконазола с грудным молоком не изучалось. На время применения препарата грудное вскармливание следует прекратить.

Женщины репродуктивного возраста при применении вориконазола должны использовать надежные методы контрацепции.

Внутривенно (в/в) капельно.

Препарат нельзя вводить внутримышечно или внутривенно болюсно (струйно)!

Рекомендуемая скорость инфузии составляет 3 мг/кг в час, продолжительность инфузии 1–3 ч.

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, при необходимости, следует корректировать до начала и во время лечения вориконазолом.

Взрослые пациенты

Терапию вориконазолом следует начинать с внутривенного введения в рекомендуемой насыщающей дозе, чтобы уже в первый день добиться адекватной концентрации в плазме крови. Внутривенное введение следует продолжать как минимум 7 дней, после чего возможен переход на пероральный прием препарата, при условии, что пациент способен принимать лекарственные средства для приема внутрь. Учитывая высокую биодоступность вориконазола при приеме внутрь, достигающую 96% (см. раздел «Фармакокинетика»), при наличии клинических показаний можно переходить с внутривенного на пероральное применение препарата без коррекции дозы.

В таблице 1 приведена подробная информация по режимам дозирования вориконазола.

Таблица 1. Дозирование вориконазола

* Относится к пациентам от 15 лет и старше.

Подбор дозы для внутривенного введения

При недостаточной эффективности лечения поддерживающая доза вориконазола для внутривенного введения может быть увеличена до 4 мг/кг каждые 12 ч. Если пациент не переносит препарат в высокой дозе, ее снижают до 3 мг/кг каждые 12 ч.

Длительность лечения

Длительность лечения должна быть как можно короче в зависимости от клинического эффекта и результатов микологического исследования. Длительность лечения не должна превышать 180 дней.

Профилактика грибковых инфекций у взрослых и детей

Профилактическое применение препарата следует начинать в день трансплантации и можно продолжать до 100 дней. Продлить профилактику до 180 дней можно только в случае продолжения иммуносупрессивной терапии или развития реакции «трансплантат против хозяина» (ТПХ). Безопасность и эффективность вориконазола при применении более 180 дней в клинических исследованиях надлежащим образом не изучались. Режим дозирования с целью профилактики такой же, как и с целью лечения в соответствующих возрастных группах.

Применение у пациентов особых групп

Нарушение функции почек

У пациентов со средней или тяжелой степенью почечной недостаточности (клиренс креатинина <50 мл/мин) наблюдается кумуляция вспомогательного компонента препарата бетадекса сульфобутилата натрия. Таким пациентам вориконазол следует назначать внутрь за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза внутривенного введения превышает потенциальный риск. В подобных ситуациях необходимо регулярно контролировать концентрацию креатинина и в случае его повышения следует обсудить возможность перехода на прием вориконазола внутрь. Вориконазол выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 121 мл/мин. 4‑х часовой сеанс гемодиализа не приводит к удалению значительной части дозы вориконазола и не требует ее коррекции. Бетадекса сульфобутилат натрия выводится в ходе гемодиализа с клиренсом 55 мл/мин.

Нарушение функции печени

При остром повреждении печени, проявляющемся повышением активности «печеночных» трансаминаз: аланинаминотрансферазы (АЛТ) и аспартатаминотрансферазы (АСТ), коррекция дозы не требуется, но рекомендуется продолжать контроль показателей функции печени. Пациентам с легкими или среднетяжелыми нарушениями функции печени (классы A и B по классификации Чайлд‑Пью) следует назначать стандартную насыщающую дозу вориконазола, а поддерживающую дозу снижать в 2 раза.

Пациентам с тяжелой степенью нарушения функции печени (класс C по классификации Чайлд‑Пью) вориконазол следует назначать только в тех случаях, когда ожидаемая польза превышает возможный риск, и под постоянным контролем с целью выявления признаков токсического действия препарата.

Пожилые пациенты

Коррекции дозы вориконазола у пожилых людей не требуется.

Применение у детей

Эффективность и безопасность вориконазола у детей в возрасте младше 2 лет не установлены (см. раздел «Противопоказания»).

В таблице 2 приведена информация по режимам дозирования вориконазола у детей в возрасте старше 2 лет.

Таблица 2. Режим дозирования вориконазола у детей (в возрасте от 2 до 12 лет) и у подростков (в возрасте от 12 до 14 лет) с массой тела менее 50 кг

Терапию рекомендуется начинать с внутривенного введения препарата, а возможность перорального приема вориконазола следует рассматривать только после клинического улучшения и возможности пациента принимать пероральные лекарственные средства.

Следует принимать во внимание, что терапевтическое воздействие препарата при внутривенном введении в дозе 8 мг/кг приблизительно в два раза выше, чем при применении внутрь в дозе 9 мг/кг.

Применение вориконазола у детей в возрасте от 2 до 12 лет с нарушениями функции печени или почек не изучалось.

У подростков в возрасте от 12 до 14 лет с массой тела 50 кг или более и от 15 до 18 лет вне зависимости от массы тела вориконазол дозируется так же, как для взрослых.

Коррекция дозы у детей

При неадекватном клиническом ответе пациента доза может быть увеличена с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг). Если ребенок не переносит терапию в назначенной дозе, ее следует снизить с шагом 1 мг/кг (или 50 мг в случае, если изначально применяли максимальную пероральную дозу 350 мг).

Инструкция по приготовлению раствора для инфузий

Раствор для инфузий готовят в два этапа.

Первый этап: содержимое флакона растворяют при помощи введения во флакон 19 мл воды для инъекций или 19 мл 0,9% раствора натрия хлорида. В результате получают концентрат объемом 20 мл, содержащий вориконазол в концентраций 10 мг/мл. Для растворения рекомендуется использовать стандартный неавтоматический шприц, чтобы удостовериться в объеме извлеченного раствора. Не следует использовать раствор, если в процессе растворения растворитель не попадает во флакон под действием вакуума.

Флакон следует встряхивать до полного растворения препарата. Допустимо использование только прозрачного раствора; в случае образования крупных частиц раствор следует утилизировать.

Полученный раствор (концентрат) можно хранить не более 24 ч при температуре от 2 до 8 °C в том случае, если он был приготовлен в контролируемых асептических условиях. С микробиологической точки зрения препарат следует вводить немедленно.

Второй этап: полученный на первом этапе концентрат в необходимом объеме (см. таблицу 3) следует разбавить путем добавления к следующим совместимым растворам для инфузий для получения раствора, содержащего вориконазол в концентрациях от 0,5 мг/мл до 5 мг/мл:

-        0,9% раствор натрия хлорида;

-        раствор Рингера лактата;

-        5% раствор декстрозы и раствор Рингера лактата;

-        5% раствор декстрозы и 0,45% раствор натрия хлорида;

-        5% раствор декстрозы;

-        5% раствор декстрозы и 0,15% раствор калия хлорида;

-        0,45% раствор натрия хлорида;

-        5% раствор декстрозы и 0,9% раствор натрия хлорида.

Совместимость вориконазола с другими растворами, помимо указанных выше, неизвестна.

Таблица 3. Необходимые объемы концентрата вориконазола 10 мг/мл

Готовый к применению раствор (0,5–5 мг/мл) можно хранить не более 3 ч при температуре не выше 30 °C.

Данные о безопасности вориконазола основаны на результатах исследования более чем 2000 человек (1655 пациентов, применяющих вориконазол в лечебных целях и 279 — с профилактической целью), представленных гетерогенной популяцией (пациенты со злокачественными новообразованиями крови, ВИЧ‑инфицированные пациенты с кандидозом пищевода и рефрактерными грибковыми инфекциями, пациенты без нейтропении с кандидемией или аспергиллезом, а также здоровые добровольцы).

Ниже перечислены нежелательные реакции, которые наблюдались при применении препарата и возможно были связаны с лечением. Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются нарушения со стороны органа зрения, отклонения от нормы результатов функциональных проб печени, лихорадка, сыпь, рвота, тошнота, диарея, головная боль, периферические отеки, боль в животе и угнетение дыхания. Нежелательные реакции обычно были легко или умеренно выражены.

Клинически значимой зависимости безопасности препарата от возраста, расы и пола не выявлено.

По рекомендации Всемирной организации здравоохранения (ВОЗ), нежелательные реакции классифицированы в соответствии с их частотой развития: очень часто — ≥10%; часто — от ≥1% до <10%; нечасто — от ≥0,1% до <1%; редко — от ≥0,01% до <0,1%; очень редко — <0,01%; неизвестно — невозможно определить частоту на основании имеющихся данных.

Нарушения со стороны сердца

Часто — наджелудочковая аритмия, тахикардия, брадикардия;

Нечасто — фибрилляция желудочков, желудочковая экстрасистолия, наджелудочковая тахикардия, желудочковая тахикардия;

Редко — аритмия по типу «пируэт», полная атриовентрикулярная блокада, блокада ножки пучка Гиса, узловые аритмии.

Нарушения со стороны сосудов

Часто — снижение артериального давления, флебит;

Нечасто — лимфангит, тромбофлебит.

Нарушения со стороны системы кроветворения и лимфатической системы

Часто — агранулоцитоз (включая фебрильную нейтропению и нейтропению), панцитопения, тромбоцитопения (включая иммунную тромбоцитопеническую пурпуру), анемия;

Нечасто — угнетение костномозгового кроветворения, лимфоаденопатия, эозинофилия.

Нарушения со стороны нервной системы

Очень часто — головная боль;

Часто — головокружение, судороги, тремор, парестезия, сонливость, синкопе;

Нечасто — отек головного мозга, энцефалопатия (по гипоксически-ишемическому типу или метаболическая), экстрапирамидные расстройства, периферическая нейропатия, атаксия, гипестезия, дисгевзия (нарушение вкусового восприятия);

Редко — синдром Гийена‑Барре, нистагм.

Нарушения со стороны органа зрения

Очень часто — зрительные нарушения (в том числе нечеткость зрения, затуманенное зрение, фотофобия, хлоропсия, хроматопсия, светобоязнь, цветовая слепота, цианопсия, наличие в поле зрения радужных кругов вокруг источников света, ночная слепота, осциллопсия, фотопсия, мерцательная скотома, снижение остроты зрения, зрительная яркость, дефект полей зрения, плавающие помутнения стекловидного тела и ксантопсия);

Часто — кровоизлияние в сетчатую оболочку глаза;

Нечасто — отек диска зрительного нерва, нарушения со стороны зрительного нерва (включая неврит зрительного нерва*), окулогирный криз, диплопия, склерит, блефарит;

Редко — атрофия зрительного нерва, помутнение роговицы.

Нарушения со стороны органа слуха и вестибулярного аппарата

Нечасто — снижение остроты слуха (гипоакузия), шум в ушах.

Нарушения со стороны дыхательной системы, грудной клетки и средостения

Очень часто — нарушения дыхания (включая одышку и одышку при физической нагрузке);

Часто — отек легких, острый респираторный дистресс‑синдром, боль в грудной клетке.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта

Очень часто — тошнота, рвота, диарея, боль в животе;

Часто — диспепсия, запор, гингивит, хейлит;

Нечасто — панкреатит, перитонит, дуоденит, глоссит, отек языка.

Нарушения со стороны печени и желчевыводящих путей

Очень часто — изменение лабораторных показателей функции печени (АСТ, АЛТ, щелочная фосфатаза);

Часто — желтуха (в т. ч. холестатическая), гепатит;

Нечасто — печеночная недостаточность, гепатомегалия, холецистит, холелитиаз;

Редко — печеночная энцефалопатия.

Нарушения со стороны почек и мочевыводящих путей

Часто — острая почечная недостаточность, гематурия;

Нечасто — протеинурия, нефрит, некроз почечных канальцев.

Нарушения со стороны эндокринной системы

Нечасто — недостаточность коры надпочечников, гипотиреоз;

Редко — гипертиреоз.

Нарушения обмена веществ и питания

Очень часто — периферические отеки;

Часто — гипокалиемия, гипогликемия, гипонатриемия.

Инфекционные и паразитарные заболевания

Часто — синусит, гастроэнтерит;

Редко — псевдомембранозный колит.

Нарушения со стороны иммунной системы

Нечасто — реакции гиперчувствительности;

Редко — анафилактоидные реакции.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей

Очень часто — сыпь;

Часто — эксфолиативный дерматит, макулопапулезная сыпь, кожный зуд, алопеция, эритема;

Нечасто — макулярная сыпь, папулезная сыпь, фототоксические реакции, крапивница, синдром Стивенса‑Джонсона (злокачественная экссудативная эритема), мультиформная эритема, экзема, крапивница, аллергический дерматит, пурпура;

Редко — псевдопорфирия, стойкая лекарственная эритема, псориаз, ангионевротический отек, токсический эпидермальный некролиз (синдром Лайелла);

Частота неизвестна — кожная форма красной волчанки*.

Новообразования доброкачественные, злокачественные и неуточненные (включая кисты и полипы)

Частота неизвестна — плоскоклеточный рак кожи*.

Нарушения со стороны скелетно-мышечной и соединительной ткани

Часто — боль в спине;

Нечасто — артрит;

Частота неизвестна — периостит*.

Общие расстройства и нарушения в месте введения

Очень часто — лихорадка;

Часто — астения, озноб, отек лица (в том числе периорбитальный отек, отек губ);

Нечасто — гриппоподобный синдром, реакция/воспаление в месте введения.

Психические расстройства

Часто — галлюцинации, спутанность сознания, депрессия, тревога, бессонница, ажитация.

Исследования

Часто — повышение концентрации креатинина в плазме крови;

Нечасто — удлинение интервала QT на электрокардиограмме, повышение концентрации мочевины в плазме крови, повышение концентрации холестерина в плазме крови.

Побочное действие при применении у детей

Было установлено, что нежелательные эффекты препарата у детей в возрасте от 2 до 12 лет аналогичны таковым у взрослых. У детей наблюдалась более высокая частота повышения активности печеночных ферментов. Данные пострегистрационных исследований позволяют предположить, что частота развития кожных реакций (особенно эритемы) среди пациентов детского возраста, может быть выше, чем среди взрослых. Сообщалось о случаях развития панкреатита среди пациентов детского возраста.

* Нежелательные реакции, отмеченные в постмаркетинговом периоде.

Вориконазол метаболизируется и ингибирует активность изоферментов P₄₅₀, включая CYP2C19, CYP2C9 и CYP3A4. Ингибиторы или индукторы этих изоферментов могут соответственно повышать или снижать концентрацию вориконазола в плазме крови. Также существует вероятность, что вориконазол может повышать плазменную концентрацию препаратов, метаболизирующихся при участии этих изоферментов. Исследования по межлекарственному взаимодействию были проведены среди здоровых взрослых пациентов мужского пола, которым перорально назначался вориконазол в дозе 200 мг 2 раза в сутки до достижения равновесной концентрации препарата в плазме крови. Данные результаты подходят и для оценки вероятности взаимодействия при использовании в других популяциях и других способов введения препарата.

Таблица взаимодействий

Взаимодействие между вориконазолом и другими медицинскими препаратами представлены в таблице 4. Направление стрелки для каждого фармакокинетического параметра основано на 90% доверительном интервале соотношения геометрических средних, которые могут быть: в диапазоне (↔), ниже (↓) или выше (↑) диапазона, составляющего 80–125%. Звездочка (*) означает двустороннее взаимодействие. AUC_τ, AUC_t и AUC_0–∞ представляют собой площадь под кривой интервала дозирования, от времени 0 до времени с определяемым показателем, а также от времени 0 до бесконечности соответственно.

Взаимодействия в таблице представлены согласно следующему порядку: противопоказания, требуется корректировка дозы и тщательный клинический и/или биологический мониторинг, а также препараты, с которыми не отмечено существенного фармакокинетического взаимодействия, но которые могут быть клинически интересны в данной терапевтической сфере.

Таблица 4. Взаимодействие вориконазола с другими лекарственными средствами и рекомендации при одновременном применении

Фармацевтическая несовместимость

Вориконазол несовместим с 4,2% раствором натрия гидрокарбоната, поэтому его не рекомендуется использовать в качестве растворителя. Совместимость с другими концентрациями раствора натрия гидрокарбоната неизвестна.

Вориконазол нельзя вводить одновременно с препаратами крови или растворами электролитов высокой концентрации, даже если для инфузий используются разные катетеры. Инфузию вориконазола не следует проводить через один катетер или канюлю с другими лекарственными средствами, включая препараты для парентерального питания. Однако препарат может вводиться одновременно с парентеральным питанием, а также с растворами электролитов невысокой концентрации через отдельные катетеры или отдельный вход многоканального катетера.

Вориконазол не следует смешивать с другими лекарственными средствами, за исключением перечисленных в подразделе «Инструкция по приготовлению раствора для инфузий» (см. раздел «Способ применения и дозы»).

В клинических исследованиях вориконазола было отмечено 3 случая развития случайной передозировки. Все случаи наблюдались у пациентов детского возраста, которые получили внутривенную дозу вориконазола, превышающую стандартную до 5 раз. Была отмечена единичная побочная реакция, проявившаяся в виде светобоязни, длившаяся 10 минут.

Антидот для вориконазола неизвестен. В случае передозировки показана симптоматическая и поддерживающая терапия.

Вориконазол выводится при гемодиализе с клиренсом 121 мл/мин, бетадекса сульфобутилат натрия — с клиренсом 55 мл/мин. В случае передозировки гемодиализ может способствовать удалению вориконазола и бетадекса сульфобутилата натрия.

Взятие материала для посева и других лабораторных исследований (серология, гистология) с целью выделения и идентификации возбудителей следует производить до начала лечения противогрибковыми средствами. Лечение вориконазолом можно начать до получения результатов лабораторных исследований. Однако после получения этих результатов необходимо скорректировать противогрибковую терапию соответствующим образом.

К видам, наиболее часто вызывающим грибковые инфекции у человека, относятся С. albicans, С. parapsilosis, С. tropicalis, С. glabrata и С. krusei. Для всех указанных видов минимальная подавляющая концентрация (МПК) вориконазола обычно составляет менее 1 мг/мл. Тем не менее, in vitro активность вориконазола против разных видов Candida не одинакова. В частности, МПК вориконазола для устойчивых к флуконазолу изолятов С. glabrata пропорционально выше, чем для изолятов, чувствительных к флуконазолу. В связи с этим, грибки рода Candida следует во всех возможных случаях идентифицировать до уровня вида. При возможности определения чувствительности грибов к противогрибковым препаратам полученные значения МПК следует интерпретировать с использованием пороговых критериев.

Выделены клинические штаммы микроорганизмов, обладающие пониженной чувствительностью к вориконазолу. Однако повышенные МПК не всегда позволяют предсказать клиническую неэффективность: известны случаи, когда вориконазол был эффективен у пациентов, инфицированных микроорганизмами, устойчивыми к другим азолам. Оценить корреляцию между активностью вориконазола в условиях in vitro и клиническими результатами лечения трудно, учитывая тяжелое состояние пациентов, которых включали в клинические исследования. Пограничные концентрации вориконазола, позволяющие оценивать чувствительность к этому препарату, не установлены.

Нежелательные явления со стороны сердечно-сосудистой системы

Применение вориконазола может приводить к удлинению интервала QT на электрокардиограмме, что сопровождается редкими случаями мерцания/трепетания желудочков у тяжелобольных пациентов с множественными факторами риска, такими как кардиотоксическая химиотерапия, кардиомиопатия, гипокалиемия, сопутствующая терапия, которые могли способствовать развитию данного осложнения. Следует с осторожностью вводить вориконазол пациентам с потенциально проаритмогенными состояниями, такими как:

-        врожденное или приобретенное удлинение интервала QT;

-        кардиомиопатия, особенно в сочетании с сердечной недостаточностью;

-        синусовая брадикардия;

-        существующие аритмии с клиническими проявлениями;

-        сопутствующая терапия препаратами, которые могут привести к удлинению интервала QT (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Нарушения электролитного баланса, например, гипокалиемию, гипомагниемию и гипокальциемию, следует контролировать и при необходимости корректировать до начала лечения и во время лечения вориконазолом.

Было проведено исследование с участием здоровых добровольцев, в рамках которого изучалось влияние на интервал QT однократных доз вориконазола, превышавших ежедневную стандартную дозу не более, чем в 4 раза. Ни у одного из пациентов не было отмечено удлинение интервала QT на 60 мсек или более от нормы или выше клинически значимого порога в 500 мсек.

Гепатотоксичность

Частота клинически значимого повышения активности «печеночных» трансаминаз у пациентов, получающих вориконазол, составляет 13,4%. В большинстве случаев показатели функции печени нормализуются как при продолжении лечения без изменения дозы или после ее коррекции, так и после прекращения терапии. При применении вориконазола в некоторых случаях наблюдались случаи тяжелой гепатотоксичности (желтуха, гепатит и печеночно-клеточная недостаточность, в т. ч. с летальным исходом) у пациентов с серьезными основными заболеваниями.

Нежелательные явления со стороны печени наблюдаются, в основном, у пациентов с серьезными заболеваниями, главным образом, злокачественными новообразованиями кроветворной системы. У пациентов без каких-либо факторов риска наблюдаются преходящие реакции со стороны печени, включая гепатит и желтуху. Нарушения функции печени обычно обратимы и проходят после прекращения лечения.

Мониторинг функции печени

Во время лечения вориконазолом рекомендуется постоянно контролировать функцию печени у детей и взрослых. Клиническое ведение таких пациентов должно включать лабораторную оценку функции печени (в частности, определение активности АСТ и АЛТ) в начале лечения вориконазолом и не реже 1 раза в неделю в течение первого месяца терапии. В случае продолжения лечения при отсутствии изменений со стороны биохимических показателей функции печени частота мониторинга может быть уменьшена до одного раза в месяц. При выраженном повышении биохимических показателей функции печени вориконазол следует отменить, если только соотношение пользы и риска терапии, согласно медицинской оценке, не оправдает его дальнейшее применение.

Зрительные нарушения

При лечении вориконазолом примерно у 21% пациентов наблюдается нарушение зрительного восприятия: затуманивание зрения, изменение цветового зрения или фотофобия. Нарушения зрения являются преходящими и полностью обратимыми; в большинстве случаев они самопроизвольно исчезают в течение 60 мин. При повторном применении вориконазола отмечается ослабление их выраженности. Зрительные нарушения обычно легко выражены, редко требуют прекращения лечения и не приводят к каким-либо отдаленным последствиям.

Механизм развития зрительных нарушений неизвестен. Установлено, что вориконазол снижает амплитуду волн на электроретинограмме (ЭРГ) у здоровых добровольцев. Данные изменения на ЭРГ не нарастали при продолжении лечения в течение 29 дней и полностью исчезали после отмены вориконазола.

Длительная терапия вориконазолом (в среднем в течение 169 дней) у пациентов с паракокцидиоидозом не оказывала клинически значимого эффекта на зрительную функцию, что подтвердили результаты тестов на остроту зрения, зрительных полей, цветовосприятия и контрастной чувствительности.

По данным постмаркетинговых исследований, сообщается о развитии случаев зрительных нарушений, сохраняющихся продолжительное время, в частности, возникновение «пелены» перед глазами, неврит зрительного нерва и отек диска зрительного нерва. Следует отметить, что данные нарушения развиваются чаще всего у тяжелобольных пациентов и/или получающих сопутствующую терапию, которая может вызывать подобные нежелательные явления.

Нежелательные явления со стороны почек

У тяжелобольных пациентов, получающих лечение вориконазолом, отмечались случаи развития острой почечной недостаточности, что, вероятно, было связано с терапией нефротоксическими лекарственными препаратами основного или сопутствующих заболеваний.

Мониторинг функции почек

Состояние пациентов следует регулярно контролировать с целью выявления признаков нарушения функции почек. Для этого необходимо проводить лабораторные исследования, в частности, определять концентрацию креатинина в плазме крови (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Мониторинг функции поджелудочной железы

Взрослые и дети, имеющие факторы риска развития острого панкреатита (например, недавно проведенная химиотерапия, трансплантация гематопоэтических стволовых клеток), должны пройти обследование (определение активности амилазы и липазы в сыворотке крови) для решения вопроса о терапии вориконазолом.

Нежелательные явления со стороны кожи

При терапии вориконазолом часто развиваются кожные реакции, в основном, у пациентов с серьезными основными заболеваниями, одновременно принимающих другие лекарственные препараты. В большинстве случаев отмечалась легко или умеренно выраженная кожная сыпь. Во время лечения вориконазолом редко отмечались случаи развития эксфолиативных кожных реакций, например, синдрома Стивенса‑Джонсона. Если у пациента развиваются эксфолиативные кожные реакции, вориконазол следует отменить.

Кроме того, на фоне применения вориконазола возможно развитие фотосенсибилизации (включая веснушки, лентиго и солнечный кератоз) и псевдопорфирии. Рекомендуется всем пациентам, включая детей, избегать сильного или длительного воздействия прямых солнечных лучей во время лечения вориконазолом, а также принимать защитные меры, например, носить защищающую одежду и пользоваться солнцезащитными средствами с высоким коэффициентом защиты от ультрафиолетового излучения (Sun Protection Factor — SPF).

Длительное лечение

У пациентов с кожными реакциями фоточувствительности и дополнительными факторами риска сообщается о развитии плоскоклеточного рака кожи и меланомы на фоне продолжительной терапии. В случае возникновения у пациента фототоксических реакций он должен быть проконсультирован соответствующими специалистами и направлен к дерматологу. Следует рассмотреть возможность отмены вориконазола и назначения других противогрибковых препаратов. При продолжении терапии вориконазолом, несмотря на возникновение фототоксических поражений кожи, пациент должен регулярно проходить дерматологическое обследование с целью раннего выявления и лечения предраковых заболеваний кожи. Если у пациента развиваются поражения кожи, связанные с предраковыми заболеваниями кожи, плоскоклеточным раком кожи или меланомой, то следует рассмотреть вопрос о прекращении терапии вориконазолом.

Неинфекционный периостит

Имеются сообщения о случаях развития периостита у перенесших трансплантацию пациентов на фоне длительной терапии вориконазолом. Если у пациента боль в костях и имеются рентгенологические данные, указывающие на наличие периостита, следует рассмотреть возможность прекращения терапии вориконазолом после мультидисциплинарной оценки состояния пациента.

Применение у детей

Безопасность и эффективность применения препарата у детей младше 2 лет не изучалась. Вориконазол показан пациентам детского возраста от 2 лет и старше при постоянном контроле функции печени (у детей выше, чем у взрослых, частота повышения «печеночных» ферментов на фоне применения вориконазола). Биодоступность вориконазола при приеме внутрь у детей в возрасте от 2 до 12 лет может быть снижена вследствие нарушения всасываемости или низкой массы тела. В таких случаях рекомендуется внутривенное введение вориконазола.

Частота развития фототоксических реакций у детей выше. В связи с тем, что фототоксические поражения могут перерождаться в плоскоклеточную карциному, у детей необходимо применять строгие меры по защите кожи от ультрафиолетового излучения. Детям с признаками фотостарения кожи, например, лентиго или веснушки, рекомендуется избегать солнца и обследоваться у дерматолога даже после прекращения лечения.

Наркотические анальгетики короткого действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Период полураспада алфентанила удлиняется в 4 раза при одновременном введении с вориконазолом, поэтому необходим тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (включая более продолжительный мониторинг функции дыхания).

Наркотические анальгетики длительного действия (субстраты изофермента CYP3A4)

Следует рассмотреть возможность снижения дозы оксикодона и других наркотических анальгетиков длительного действия, метаболизирующихся при участии изофермента CYP3A4 (например, гидрокодон), при одновременном применении с вориконазолом. Необходимо проводить тщательный мониторинг связанных с применением наркотических анальгетиков нежелательных реакций (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Фенитоин (субстрат изофермента CYP2C9 и мощный индуктор изоферментов цитохрома P₄₅₀)

При одновременном применении фенитоина и вориконазола рекомендуется осуществлять постоянный контроль концентрации фенитоина. Следует избегать одновременной терапии вориконазолом и фенитоином, за исключением тех случаев, когда предполагаемая польза превышает потенциальный риск (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эфавиренз (индуктор изоферментов цитохрома P₄₅₀; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

В случае одновременного применения вориконазола и эфавиренза следует увеличить дозу вориконазола до 400 мг каждые 12 часов, а дозу эфавиренза следует снизить до 300 мг каждые 24 часа (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Рифабутин (индуктор изоферментов цитохрома P₄₅₀)

Одновременное применение вориконазола и рифабутина противопоказано, так как рифабутин значительно снижает концентрацию вориконазола в плазме крови.

Ритонавир (мощный индуктор изоферментов цитохрома P₄₅₀; ингибитор и субстрат изофермента CYP3A4)

Применять одновременно вориконазол и ритонавир в низких дозах (100 мг 2 раза в сутки) следует лишь в том случае, если ожидаемая польза от приема вориконазола значительно превышает риск от их совместного применения (см. разделы «Противопоказания» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Эверолимус (субстрат изофермента CYP3A4; субстрат Р‑гликопротеина)

Одновременное применение вориконазола и эверолимуса не рекомендуется, так как ожидается, что вориконазол существенно увеличит концентрацию эверолимуса в плазме крови. В настоящее время нет достаточного количества данных, которые позволили бы дать рекомендации по коррекции режима дозирования в такой ситуации.

Метадон (субстрат изофермента CYP3A4)

Рекомендуется постоянный мониторинг нежелательных и токсических реакций, связанных с метадоном, включая удлинение интервала QTc, при совместном применении с вориконазолом, так как возможно увеличение плазменной концентрации метадона.

Может потребоваться снижение дозы метадона (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Флуконазол (ингибитор изоферментов CYP2C9, CYP2C19 и CYP3A4)

Одновременное применение вориконазола и флуконазола внутрь у здоровых добровольцев приводит к существенному увеличению C_max и AUC_τ вориконазола. Подходящий режим дозирования и частоты приема вориконазола и флуконазола не установлен. Рекомендуется мониторинг связанных с вориконазолом нежелательных реакций, если вориконазол применяется сразу после флуконазола.

Содержание натрия

Извлекаемое из одного флакона препарата количество бетадекса сульфобутилата натрия (3200 мг) соответствует 222,82 мг натрия. Это необходимо принимать во внимание при назначении препарата пациентам, которым следует придерживаться диеты с ограничением содержания поваренной соли.

Реакции, связанные с введением

При внутривенном введении вориконазола могут наблюдаться связанные с инфузией реакции, в частности, «приливы» крови к коже лица и тошнота. Если эти симптомы выражены, то следует рассмотреть целесообразность прекращения лечения (см. раздел «Побочное действие»).

Влияние на способность управлять транспортными средствами, механизмами

Вориконазол оказывает умеренное влияние на способность управлять автомобилем и работать с механизмами. Он может вызвать преходящие и обратимые изменения зрения, включая нечеткость зрения, измененное/усиленное визуальное восприятие и/или фотофобию. При наличии таких симптомов пациентам следует избегать потенциально опасных действий, например, управление автомобилем или работа с механизмами. Пациенты, получающие терапию вориконазолом, не должны управлять автомобилем в темное время суток.

Лиофилизат для приготовления концентрата для приготовления раствора для инфузий 200 мг.

200 мг действующего вещества во флаконы вместимостью 30 мл из бесцветного прозрачного стекла, герметично укупоренные пробками резиновыми, обжатые колпачками алюминиевыми или комбинированными.

1 флакон с инструкцией по применению в пачке картонной.

10 флаконов с инструкцией по применению в коробке картонной.

Отпускают по рецепту.

В защищенном от света месте при температуре не выше 25 °С.

Хранить в недоступном для детей месте.

3 года.

Не применять по истечении срока годности.

Производитель/Владелец регистрационного удостоверения/Организация, принимающая претензии от потребителей

ПАО «Красфарма», Россия

660042, Красноярский край, г. Красноярск, ул. 60 лет Октября, зд. 2

Тел./факс: (391) 204-14-77/261-17-44

Производитель готовой лекарственной формы/Фасовщик (первичная упаковка)/Упаковщик (вторичная (потребительская) упаковка)

ПАО «Красфарма», Россия

Красноярский край, г. Красноярск, ул. 60 лет Октября, зд. 2/53

Выпускающий контроль качества

ПАО «Красфарма», Россия

Красноярский край, г. Красноярск, ул. 60 лет Октября, зд. 2/13