Зенлистик™

Содержание

Таблетки 50 мг:

овальные таблетки светло-оранжевого цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «50» на другой.

Таблетки 100 мг:

овальные таблетки от белового до почти белого цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «100» на другой.

Таблетки 150 мг:

овальные таблетки желтого цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «150» на другой.

Таблетки 200 мг:

овальные таблетки светло-оранжевого цвета с гравировкой «Lilly» на одной стороне и «200» на другой.

A10BJ05

Механизм действия

Абемациклиб является ингибитором циклин-зависимых киназ 4 и 6 (CDK4 и CDK6). Эти киназы активируются при связывании с D-циклинами. При раке молочной железы с положительным статусом эстрогеновых рецепторов (ER+) комплекс циклин D1 и CDK4/6 способствует фосфорилированию белка ретинобластомы (Rb), прогрессированию клеточного цикла и пролиферации клеток. Длительное воздействие абемациклиба в условиях in vitro ингибирует фосфорилирование Rb и блокирует прогрессирование клеточного цикла из фазы G1 в фазу S, что приводит к старению и апоптозу. В моделях ксенотрансплантата рака молочной железы абемациклиб ежедневно непрерывно вводился в клинически значимых концентрациях, в качестве монотерапии или в сочетании с антиэстрогенами, что приводило к уменьшению размера опухоли.

Фармакодинамика

У пациентов с раком абемациклиб в дозах от 50 мг до 200 мг 2 раза в день подавляет активность CDK4 и CDK6, ингибируя фосфорилирование Rb и топоизомеразу II альфа, что приводит к остановке клеточного цикла перед рестрикционной точкой G1. При проведении анализа зависимости экспозиция — эффективность в исследованиях MONARCH 2 и MONARCH 3 была определена доза 150 мг 2 раза в день для начальной терапии в сочетании с эндокринной, и подтверждена необходимость снижения дозы до 50 мг 2 раза в день в случае плохой переносимости. При проведении анализа зависимости экспозиция — эффективность в исследовании MONARCH 1 была определена доза 200 мг 2 раза в день для начальной монотерапии абемациклибом.

Влияние абемациклиба на длительность интервала QT с корректировкой Фридериция (QTcF) оценивали у 144 пациентов с распространенным раком. Никаких значимых изменений (>20 мсек) длительности интервала QTcF не было обнаружено при среднем значении наблюдаемой максимальной равновесной концентрации абемациклиба после его применения в терапевтических дозах.

При проведении анализа зависимости экспозиция — эффективность у здоровых добровольцев при приеме препарата в наиболее высоких клинически значимых дозах было показано, что применение абемациклиба не приводило к клинически значимому увеличению интервала QTcF.

Фармакокинетика

Всасывание

Абемациклиб характеризуется медленным всасыванием с медианой времени достижения максимальной концентрации T_max, равной 8,0 ч. Абсолютная биодоступность абемациклиба составляет 45% (90% доверительный интервал: 40–51%). В диапазоне терапевтических доз от 50 мг до 200 мг увеличение экспозиции (C_max и площади под кривой «концентрация-время» AUC) является пропорциональным дозе препарата. Равновесное состояние достигается в течение 5 дней при приеме абемациклиба 2 раза в день. Абемациклиб накапливается со средним геометрическим отношением, составляющим 3,7 (58% CV, CV — коэффициент вариации) и 5,8 (65% CV) на основании C_max и AUC, соответственно.

Распределение

Абемациклиб обладает высокой степенью связывания с белками плазмы человека (среднее значение связанной фракции составляет 96–98%), при этом связывание не зависит от концентрации абемациклиба в диапазоне от 152 нг/мл до 5066 нг/мл. Абемациклиб связывается как с сывороточным альбумином человека, так и с альфа-1-кислым гликопротеином. Среднее геометрическое значение системного объема распределения составляет приблизительно 747 л (68,6% CV).

У пациентов с распространенным раком концентрация абемациклиба и его активных метаболитов М2 и М20 в спинномозговой жидкости сравнимы с концентрациями несвязанных метаболитов в плазме.

Метаболизм

Абемациклиб подвергается метаболизму в основном в печени, главным образом, при участии цитохрома P450 (CYP) 3A с образованием основного метаболита N-дезэтилабемациклиба (M2) и дополнительных метаболитов: гидроксиабемациклиба (M20), гидрокси-N-дезэтилабемациклиба (M18) и окисленного метаболита (M1). Активность метаболитов N-дезэтилабемациклиба (М2) и гидроксиабемациклиба (M20) сходна с активностью абемациклиба.

Выведение

Среднее геометрическое значение печеночного клиренса (CL) абемациклиба составляет 21,8 л/ч (39,8% CV), средний период полувыведения из плазмы крови — 24,8 ч (52,1% CV). После приема внутрь однократной дозы меченного изотопом [¹⁴C] абемациклиба приблизительно 81% от принятой дозы выводится через кишечник и приблизительно 3,4% — почками. Большую часть дозы, выведенной через кишечник, составляли метаболиты.

Особые группы пациентов

Возраст, пол и масса тела

Возраст, пол и масса тела не оказывали влияния на экспозицию абемациклиба в анализе популяционной фармакокинетики у пациентов с раком (135 мужчин и 859 женщин в возрасте от 24 лет до 91 года и массой тела от 36 до 175 кг).

Пациенты с нарушением функции печени

Абемациклиб подвергается метаболизму в печени. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени экспозиция несвязанного абемациклиба увеличивалась в 2,69 раза, а период полувыведения — с 24 до 55 часов. У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени необходимо уменьшить частоту дозирования до одного раза в день.

Пациенты с нарушением функции почек

Абемациклиб и его метаболиты не выводятся через почки в значительной степени. Коррекция дозы у пациентов с нарушением функции почек легкой или умеренной степени не требуется. Нет данных о применении препарата у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени, терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, находящихся на диализе.

Доклинические данные по безопасности

Канцерогенность

Абемациклиб вызывал гиперплазию интерстициальных (Лейдига) клеток и доброкачественные аденомы в яичках у самцов крыс, получавших абемациклиб в течение примерно двух лет при уровнях экспозиции менее или аналогичных тем, что наблюдались у пациентов, получавших абемациклиб в дозе 150 мг или 200 мг 2 раза в день. Значимость этих эффектов для человека неизвестна.

Мутагенез

Исследования генотоксичности абемациклиба и его основных активных метаболитов человека были отрицательными.

Нарушение фертильности

В исследованиях токсичности многократных доз изучали влияние абемациклиба на основные репродуктивные органы мышей, крыс и собак, на фертильность самцов крыс, а также на фертильность самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.

Несмотря на то, что не было отмечено воздействия на фертильность самцов крыс, цитотоксическое действие на половые пути самцов мышей, крыс и собак свидетельствует о том, что абемациклиб может нарушать фертильность у самцов. Не наблюдалось воздействия на половые пути самок мышей, крыс и собак. Не наблюдалось влияния на фертильность у самок и раннее эмбриональное развитие у крыс.

Рак молочной железы на ранних стадиях

Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией показан для адъювантного лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) рака молочной железы на ранних стадиях с поражением региональных лимфатических узлов и высоким риском развития рецидива.

У женщин в пре- или перименопаузе эндокринную терапию ингибиторами ароматазы необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.

Распространенный или метастатический рак молочной железы

Зенлистик^™ показан для лечения положительного по гормональным рецепторам (HR+) и отрицательного по рецептору эпидермального фактора роста человека 2-го типа (HER2-) распространенного или метастатического рака молочной железы:

- в комбинации с первой линией эндокринной терапии ингибитором ароматазы;

- в комбинации с фулвестрантом, назначаемым в качестве первой или второй линии эндокринной терапии;

- в качестве монотерапии у пациентов с прогрессированием заболевания после эндокринной терапии и одной или двух линий предшествующей химиотерапии по поводу метастатической стадии заболевания.

У женщин в пре- или перименопаузе терапию необходимо комбинировать с назначением агониста лютеинизирующего гормона рилизинг-гормона.

• Повышенная чувствительность к абемациклибу или любому компоненту, входящему в состав препарата; беременность и период грудного вскармливания.
• Детский возраст, почечная недостаточность тяжелой степени, терминальная стадия почечной недостаточности, пациенты, находящиеся на гемодиализе (эффективность и безопасность не установлены).

С осторожностью

Пациенты с дефицитом лактазы, непереносимостью лактозы или глюкозно-галактозной мальабсорбцией, пациенты с нарушением функции печени тяжелой степени тяжести, одновременное применение с сильными ингибиторами изофермента CYP3A4. Следует избегать одновременного применения индукторов изофермента CYP3A4 ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Беременность

Данные доклинических исследований на животных показали, что препарат Зенлистик^™ при применении во время беременности может оказывать вред для плода. В исследованиях репродуктивной функции у животных применение абемациклиба в период органогенеза оказывало тератогенное действие и приводило к снижению массы плода во время беременности, что было сходно с данными о воздействии на человека, основанными на AUC при применении максимально рекомендованной человеку дозы. Данные о риске, связанном с применением препарата у человека, отсутствуют. Следует сообщить беременной женщине о возможном риске для плода.

Период грудного вскармливания

Данные о возможности проникновения абемациклиба в грудное молоко, влиянии абемациклиба на ребенка, находящегося на грудном вскармливании, или о влиянии на выработку молока, отсутствуют. Поскольку у ребенка, находящегося на грудном вскармливании, возможно развитие серьезных нежелательных реакций, связанных с проникновением абемациклиба в грудное молоко, следует рекомендовать кормящим женщинам прекратить грудное вскармливание на время приема препарата Зенлистик^™ и как минимум в течение 3 недель после завершения терапии.

Женщины и мужчины с репродуктивным потенциалом

Тестирование на беременность

Данные доклинических исследований на животных показали, что применение препарата Зенлистик^™ во время беременности может причинить вред плоду. Проведение теста на беременность рекомендуется женщинам детородного возраста до начала терапии препаратом Зенлистик^™.

Контрацепция у женщин

Применение препарата Зенлистик^™ во время беременности может причинить вред плоду. Женщинам детородного возраста следует рекомендовать использование эффективных методов контрацепции во время терапии препаратом Зенлистик^™ и в течение как минимум 3 недель после приема его последней дозы.

Бесплодие у мужчин

На основании данных исследований на животных препарат Зенлистик^™ может влиять на фертильность мужчин репродуктивного возраста.

Рекомендуемые дозы и режим дозирования

В комбинации с эндокринной терапией рекомендуемая доза препарата Зенлистик^™ составляет 150 мг 2 раза в день внутрь.

При проведении монотерапии рекомендуемая доза препарата Зенлистик^™ составляет 200 мг 2 раза в день внутрь.

При раке молочной железы на ранней стадии препарат Зенлистик^™ следует применять непрерывно на протяжении 2 лет или до возникновения рецидива заболевания или развития непереносимой токсичности.

При распространенном или метастатическом раке терапию следует продолжать до прогрессирования заболевания или развития непереносимой токсичности.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о рекомендуемой дозе препарата.

Препарат Зенлистик^™ можно принимать независимо от приема пищи. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»). Необходимо принимать назначенные дозы препарата Зенлистик^™ примерно в одно и то же время каждый день.

При возникновении рвоты у пациента или при пропуске приема препарата Зенлистик^™ необходимо принять следующую дозу в обычное время. Таблетку необходимо проглатывать целиком, не следует разжевывать, дробить или делить таблетку. Не следует принимать поврежденные таблетки, разломанные, с трещинами или другими признаками повреждения.

Коррекция режима дозирования

Коррекция режима дозирования при развитии нежелательных реакций

Рекомендации по коррекции дозы при развитии нежелательных реакций представлены в таблицах 1–7. Следует отменить прием препарата Зенлистик^™ при непереносимости дозы 50 мг 2 раза в день.

Таблица 1

Коррекция дозы препарата Зенлистик^™ при развитии нежелательных реакций

Таблица 2

Коррекция дозы препарата Зенлистик^™ при гематологической токсичности¹

CTCAE (Common Terminology Criteria for Adverse Events) — Общая терминология критериев нежелательных реакций.

¹– В случае необходимости применения гемопоэтических ростовых факторов следует отменить терапию препаратом Зенлистик^™ как минимум на 48 часов после последнего введения гемопоэтических ростовых факторов до восстановления показателя до ≤2 степени. Возобновить прием в дозе, уменьшенной до следующего уровня, если доза еще не была снижена ввиду токсичности, потребовавшей применение гемопоэтических ростовых факторов. Применение гемопоэтических ростовых факторов следует проводить согласно существующим стандартам лечения.

Таблица 3

Коррекция дозы препарата Зенлистик^™ при диарее

Таблица 4

Коррекция дозы препарата Зенлистик^™ при гепатотоксичности

АСТ — аспартатаминотрансфераза, АЛТ — аланинаминотрансфераза, ВГН — верхняя граница нормы.

Таблица 5

Коррекция дозы препарата Зенлистик^™ при интерстициальной легочной болезни/пневмоните

Таблица 6

Коррекция дозы препарата Зенлистик™ при явлениях венозной тромбоэмболии

Таблица 7

Коррекция дозы препарата Зенлистик^™ при других проявлениях токсичности¹

¹– Кроме диареи, гематологической токсичности, гепатотоксичности, интерстициальной легочной болезни/пневмонита и явлений венозной тромбоэмболии.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о коррекции дозы и другой информации по безопасности.

Коррекция дозы препарата Зенлистик^™ при применении с ингибиторами изофермента CYP3A

Следует избегать одновременного применения препарата Зенлистик^™ и сильных ингибиторов изофермента CYP3A (например, вориконазола). Если одновременного применения препарата Зенлистик^™ и сильного ингибитора изофермента CYP3A нельзя избежать, то у пациентов, которым показана начальная доза 200 мг 2 раза в день или 150 мг 2 раза в день, необходимо снизить дозу препарата Зенлистик^™ до 100 мг 2 раза в день, или, в случае одновременного применения с кетоконазолом, до 50 мг 2 раза в день. Если доза была снижена до 100 мг ввиду нежелательных реакций, необходимо дополнительно снизить дозу до 50 мг 2 раза в день.

Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока. При отмене сильного ингибитора изофермента CYP3A дозу препарата Зенлистик^™ следует увеличить (спустя по меньшей мере 3-5-кратный период полувыведения сильного ингибитора) до дозы, которую принимал пациент до начала применения сильного ингибитора изофермента CYP3A (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Следует с осторожностью применять препарат Зенлистик^™ одновременно со слабыми (например, ранитидином) или умеренными (например, ципрофлоксацином) ингибиторами изофермента CYP3A.

Особые группы пациентов

Пациенты с печеночной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции печени легкой или средней степени тяжести (класс А или В по классификации Чайлд-Пью).

У пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени (класс С по классификации Чайлд-Пью) необходимо снижать частоту приема препарата Зенлистик^™ до 1 раза в день.

Следует обратиться к инструкции по медицинскому применению препарата эндокринной терапии для получения информации о коррекции дозы этих препаратов у пациентов с нарушением функции печени тяжелой степени.

Пациенты с почечной недостаточностью

Не требуется коррекции дозы при применении препарата у пациентов с нарушением функции почек легкой или средней степени тяжести (клиренс креатинина ≥30–89 мл/мин). Фармакокинетика абемациклиба у пациентов с почечной недостаточностью тяжелой степени тяжести (клиренс креатинина <30 мл/мин), терминальной стадией почечной недостаточности, а также у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа, не изучалась.

Дети и подростки до 18 лет

Безопасность и эффективность Зенлистик^™ при применении у детей и подростков в возрасте до 18 лет не установлены, данные отсутствуют.

Пациенты пожилого возраста

Не требуется коррекции дозы в зависимости от возраста пациента (см. раздел «Фармакологические свойства»).

В комбинации с эндокринной терапией

Наиболее распространенными нежелательными реакциями являются диарея, инфекции, нейтропения, лейкопения, анемия, утомляемость, тошнота, рвота и снижение аппетита.

Нежелательные реакции приведены в соответствии с классами систем органов и частотой, представленными в Медицинском словаре для нормативно-правовой деятельности (MedDRA). Нежелательные реакции распределены и представлены по частоте развития: очень частые (≥1/10), частые (от ≥1/100 до <1/10), нечастые (от ≥1/1000 до <1/100), редкие (от ≥1/10000 до <1/1000), очень редкие (<1/10000), с неизвестной частотой (частота не может быть определена на основании имеющихся данных). В каждой группе нежелательные реакции расположены в порядке убывания степени тяжести.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинического исследования 3 фазы при применении препарата Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией (анастрозолом, летрозолом, эксеместаном или тамоксифеном) для терапии рака молочной железы на ранних стадиях (исследование MONARCHE):

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции¹.

¹– Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов «Инфекционные и паразитарные заболевания». Наиболее частыми инфекциями (>5%) были инфекции верхних дыхательных путей (10,5%), инфекции мочевыводящих путей (11%) и назофарингит (8,7%).

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения, снижение числа лимфоцитов.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — головная боль, головокружение; часто — дисгевзия.

Нарушения со стороны органа зрения: часто —  повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сосудов: часто — венозная тромбоэмболия².

²- Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и вен малого таза.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — интерстициальная легочная болезнь/пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея³, рвота, тошнота, стоматит; часто — диспепсия.

³– В группе терапии препаратом Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией было зарегистрировано одно явление 5 степени тяжести.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — сыпь, алопеция; часто — зуд, поражение ногтей.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение показателя АЛТ, повышение показателя АСТ.

Нежелательные реакции, зарегистрированные в ходе клинических исследований 3 фазы при применении препарата Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией (летрозолом, анастрозолом или фулвестрантом) для терапии распространенного или метастатического рака молочной железы (MONARCH2 и MONARCH3):

Инфекционные и паразитарные заболевания: очень часто — инфекции¹.

¹– Включают все предпочтительные термины, которые являются частью класса системы органов «Инфекционные и паразитарные заболевания».

Нарушения со стороны крови и лимфатической системы: очень часто — нейтропения, лейкопения, анемия, тромбоцитопения; часто — снижение числа лимфоцитов; нечасто — фебрильная нейтропения.

Нарушения со стороны обмена веществ и питания: очень часто — снижение аппетита.

Нарушения со стороны нервной системы: очень часто — дисгевзия, головокружение.

Нарушения со стороны органа зрения: часто — повышенное слезотечение.

Нарушения со стороны сосудов: часто — венозная тромбоэмболия².

²- Явления венозной тромбоэмболии включали: тромбоз глубоких вен, тромбоэмболию легочной артерии, тромбоз синусов твердой мозговой оболочки, тромбоз подключичной вены, тромбоз подмышечной вены, тромбоз глубоких вен системы нижней полой вены и вен малого таза.

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: часто — интерстициальная легочная болезнь/пневмонит.

Нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: очень часто — диарея, рвота, тошнота.

Нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: очень часто — алопеция, зуд, сыпь; часто — сухость кожи.

Нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: часто — мышечная слабость.

Общие расстройства и нарушения в месте введения: очень часто — утомляемость, пирексия.

Лабораторные и инструментальные данные: очень часто — повышение показателя АЛТ, повышение показателя АСТ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Нейтропения

В ходе исследований часто сообщалось о случаях развития нейтропении. В исследовании MONARCHE сообщалось о случаях развития нейтропении у 44,6% пациентов. У 18,5% пациентов, получавших препарат Зенлистик^™ в комбинации с эндокринной терапией, наблюдалось развитие нейтропении 3 или 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла 29 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении — 16 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,3% пациентов. Ни у одного пациента не наблюдалось нейтропенического сепсиса. В исследованиях MONARCH2 и MONARCH3 сообщалось о случаях развития нейтропении у 41,5% пациентов, получавших препарат Зенлистик^™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом у 28,2% пациентов наблюдалось развитие нейтропении 3 и 4 степени (на основании лабораторных исследований). Медиана времени до развития первого эпизода нейтропении 3 или 4 степени составляла от 29 до 33 дней, при этом медиана продолжительности нейтропении — от 11 до 15 дней. Сообщалось о развитии фебрильной нейтропении у 0,9% пациентов. Нейтропенический сепсис наблюдался у <1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Диарея

Диарея была наиболее часто сообщаемой нежелательной реакцией. Частота развития диареи была выше в течение первого месяца терапии препаратом Зенлистик^™, после чего снижалась. В исследовании MONARCHE медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла 8 дней, а медиана продолжительности диареи — 6 дней (для диареи 2 степени тяжести) и 5 дней (для диареи 3 степени тяжести). В исследованиях MONARCH2 и MONARCH3 медиана времени до развития первого эпизода диареи любой степени составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи — от 9 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 6 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Купирование диареи достигалось с помощью сопутствующей терапии такими лекарственными препаратами, как лоперамид, и/или посредством коррекции дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение показателя аминотрансфераз

В исследовании MONARCHEчасто сообщалось о случаях повышения показателей АЛТ и АСТ (9,5% и 9,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик™ в комбинации с эндокринной терапией, при этом повышение показателя АЛТ или АСТ 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 2,2% и 0,7% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 73,5 дня, медиана времени до его разрешения — 14 дней. У пациентов с повышением показателя АСТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла 83 дня, медиана времени до его разрешения — 13 дней. В исследованиях MONARCH2 и MONARCH3 часто сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и АСТ (15,1% и 14,2%, соответственно) у пациентов, получавших препарат Зенлистик^™ в комбинации с ингибитором ароматазы или фулвестрантом, при этом повышение показателя АЛТ или АСТ 3 или 4 степени тяжести (на основании лабораторных исследований) наблюдалось у 6,1% и 4,2% пациентов, соответственно. У пациентов с повышением показателя АЛТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 57 дней до 61 дня, медиана времени до его разрешения — 14 дней. У пациентов с повышением показателя АСТ 3 или 4 степени медиана времени до развития данного явления составляла от 71 дня до 185 дней, медиана времени до его разрешения — от 13 до 15 дней. При повышении показателя АЛТ или АСТ 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»).

Повышение концентрации креатинина

Было показано, что при применении препарата Зенлистик™ происходит повышение концентрации креатинина. В исследовании MONARCHEбыло показано, что у 99,3% пациентов повышалась концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 0,4% пациентов. Среди пациентов, получавших только эндокринную терапию, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 88,4% пациентов. В исследованиях MONARCH2 и MONARCH3 было показано, что у 98,3% пациентов при применении препарата Зенлистик^™ повышается концентрация креатинина в сыворотке крови (на основании лабораторных исследований), при этом повышение концентрации креатинина 3 или 4 степени тяжести отмечалось у 1,9% пациентов. Среди пациентов, получавших только монотерапию ингибитором ароматазы или фулвестрантом, повышение концентрации креатинина в сыворотке крови (все степени тяжести) было зарегистрировано у 78,4% пациентов. Было показано, что абемациклиб повышает концентрацию креатинина в сыворотке крови ввиду ингибирования переносчиков тубулярной секреции почек без влияния на скорость клубочковой фильтрации (СКФ), определяемой по клиренсу йогексола. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке отмечалось в течение первого месяца применения препарата Зенлистик^™, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения и не сопровождалось изменениями в маркерах функции почек, таких как азот мочевины крови, цистатин С или СКФ, рассчитанная на основании уровня цистатина С.

В качестве монотерапии

Наиболее распространенными нежелательными реакциями, о которых сообщалось в ходе клинического исследования с частотой ≥20%, были диарея, утомляемость, тошнота, снижение аппетита, боль в животе, нейтропения, рвота, инфекции, анемия, головная боль и тромбоцитопения. Нейтропения 3 и 4 степени тяжести наблюдалась у пациентов, получавших препарат Зенлистик™.

Наиболее частыми нежелательными реакциями, о которых сообщалось в исследовании MONARCH 1 с частотой ≥10% были:

- нарушения со стороны желудочно-кишечного тракта: диарея, тошнота, боль в животе, рвота, запор, сухость во рту, стоматит;

- инфекционные и паразитарные заболевания: инфекции;

- общие расстройства и нарушения в месте введения: утомляемость¹, пирексия;

¹– Включает астению, утомляемость;

- нарушения со стороны крови и лимфатической системы: нейтропения², анемия³, тромбоцитопения⁴, лейкопения⁵;

²– Включает нейтропению, снижение числа нейтрофилов;

³– Включает анемию, снижение гематокрита, снижение уровня гемоглобина, снижение числа эритроцитов;

⁴– Включает снижение числа тромбоцитов, тромбоцитопению;

⁵– Включает лейкопению, снижение числа лейкоцитов.

- нарушения со стороны обмена веществ и питания: снижение аппетита, обезвоживание;

- нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: кашель;

- нарушения со стороны костно-мышечной системы и соединительной ткани: артралгия;

- нарушения со стороны нервной системы: головная боль, дисгевзия, головокружение;

- нарушения со стороны кожи и подкожных тканей: алопеция;

- лабораторные и инструментальные данные: повышение концентрации креатинина в сыворотке крови, снижение массы тела, снижение числа лейкоцитов, снижение числа нейтрофилов, анемия, снижение числа лимфоцитов, снижение числа тромбоцитов, повышение показателя АЛТ, повышение показателя АСТ.

Описание отдельных нежелательных реакций

Повышение концентрации креатинина

Было показано, что при применении абемациклиба повышается концентрация креатинина в сыворотке крови, что связано с ингибированием переносчиков тубулярной секреции почек без нарушения гломерулярной функции. В клинических исследованиях повышение концентрации креатинина в сыворотке (среднее увеличение на 0,2–0,3 мг/дл) отмечалось в течение первого 28-дневного цикла применения препарата Зенлистик^™, и концентрация креатинина оставалась повышенной, но стабильной в течение всего периода лечения, причем это повышение было обратимым после прекращения лечения. Для определения нарушения функции почек могут использоваться альтернативные маркеры, такие как азот мочевины крови, цистатин С или рассчитанная СКФ, которые не основаны на креатинине.

Пострегистрационный опыт применения

Нарушения со стороны дыхательной системы, органов грудной клетки и средостения: интерстициальная легочная болезнь/пневмонит (с частотой ≥1,0% — <10%).

Антидоты препарата Зенлистик^™ не известны. В случае передозировки следует проводить общую симптоматическую терапию.

Влияние других лекарственных препаратов на фармакокинетику Зенлистик^™

Зенлистик^™ подвергается метаболизму преимущественно с помощью изофермента CYP3A4.

Ингибиторы изофермента CYP3A4

При одновременном применении ингибиторов изофермента CYP3A4 и препарата Зенлистик^™ отмечалось увеличение концентрации абемациклиба в плазме крови. У пациентов с распространенным и/или метастатическим раком одновременное применение ингибитора изофермента CYP3A4 кларитромицина увеличивало экспозицию абемациклиба в плазме крови в 3,4 раза и сочетанную свободную экспозицию абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови в 2,5 раза.

Следует избегать одновременного приема сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 и Зенлистик^™. Если сопутствующая терапия ингибиторами изофермента CYP3A4 необходима, следует уменьшить дозу препарата Зенлистик^™ (см. раздел «Способ применения и дозы») и далее тщательно проводить мониторинг токсичности. Примеры сильных ингибиторов изофермента CYP3A4 включают, но не ограничиваются следующими: кларитромицин, итраконазол, кетоконазол, лопинавир/ритонавир, позаконазол и вориконазол. Следует избегать употребления грейпфрутов или грейпфрутового сока.

Коррекция дозы не требуется у пациентов, получающих терапию умеренными или слабыми ингибиторами изоферментами CYP3A4. Однако следует проводить мониторинг признаков токсичности.

Индукторы изофермента CYP3A4

Одновременное применение сильного индуктора изофермента CYP3A4 рифампицина и препарата Зенлистик^™ приводило к снижению концентрации абемациклиба в плазме крови на 95% и свободной концентрации абемациклиба и его активных метаболитов с поправкой на активность в плазме крови на 77% на основании показателя AUC_0–∞. Следует избегать одновременного применения препарата Зенлистик^™ с сильными индукторами изофермента CYP3A4 (включая, но не ограничиваясь, следующими: карбамазепин, фенитоин, рифампицин и зверобой) ввиду риска снижения эффективности абемациклиба.

Влияние Зенлистик^™ на фармакокинетику других лекарственных препаратов

Лекарственные препараты, являющиеся субстратами переносчиков

Абемациклиб и его основные активные метаболиты ингибируют почечные переносчики OCT2 (переносчик органических катионов 2), MATE1 и MATE2-K (белков множественной резистентности и выведения токсинов 1 и 2-К). In vivo может происходить взаимодействие абемациклиба и клинически значимых субстратов этих переносчиков, таких как дофетилид или креатинин. В клиническом исследовании лекарственного взаимодействия с метформином (субстратом OCT2, MATE1 и 2) его одновременный прием с абемациклибом в дозе 400 мг приводил к небольшому клинически незначимому увеличению (37%) экспозиции метформина в плазме крови. Было показано, что это было вызвано уменьшением почечной секреции при неизменной клубочковой фильтрации.

У здоровых добровольцев одновременное применение абемациклиба и субстрата P-гликопротеина (P-gp) лоперамида приводило к увеличению экспозиции лоперамида в плазме крови на 9% на основании показателя AUC_0–∞и на 35% на основании показателя C_max. Данное увеличение не считалось клинически значимым. Однако, основываясь на ингибировании invitro P-gp и белка резистентности рака молочной железы (BCRP) в присутствии абемациклиба, возможны взаимодействия invivo абемациклиба с субстратами данных переносчиков с узким терапевтическим индексом, такими как дигоксин или дабигатрана этексилат.

В ходе клинических исследований с участием пациентов с раком молочной железы не было выявлено клинически значимого влияния препарата Зенлистик^™ на фармакокинетику анастрозола, фулвестранта, эксеместана, летрозола или тамоксифена.

На данный момент неизвестно, способен ли препарат Зенлистик^™ снижать эффективность гормональных контрацептивов системного действия.

Нейтропения

Сообщалось о случаях развития нейтропении у пациентов, получавших препарат Зенлистик^™. При нейтропении 3 или 4 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способ применения и дозы»). Сообщалось о случаях нейтропенического сепсиса с летальным исходом у <1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Пациентам следует незамедлительно сообщать обо всех случаях лихорадки лечащему врачу.

Инфекции/паразитарные заболевания

Частота сообщений о развитии инфекций у пациентов, получавших препарат Зенлистик^™ в комбинации с эндокринной терапией, была выше по сравнению с группой, получавшей эндокринную терапию. Сообщалось о случаях развития инфекции легких у пациентов без сопутствующей нейтропении. Сообщалось о случаях летального исхода у <1% пациентов с метастатическим раком молочной железы. Необходимо следить за признаками и симптомами развития инфекции и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения.

Венозная тромбоэмболия

Явления венозной тромбоэмболии наблюдались у пациентов, получавших препарат Зенлистик^™ в комбинации с эндокринной терапией. Необходимо следить за признаками и симптомами развития тромбоза глубоких вен и тромбоэмболии легочной артерии и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения. В зависимости от степени тяжести явлений венозной тромбоэмболии может потребоваться коррекция дозы препарата Зенлистик™ (см. раздел «Способы применения и дозы»).

Повышение показателя аминотрансфераз

Сообщалось о случаях повышения показателя АЛТ и АСТ у пациентов, получавших препарат Зенлистик^™. В зависимости от степени повышения показателя АЛТ или АСТ может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способы применения и дозы»).

Диарея

Диарея является самой распространенной нежелательной реакцией. В ходе исследований медиана времени до развития первого эпизода диареи составляла от 6 до 8 дней, а медиана продолжительности диареи – от 6 до 12 дней (для диареи 2 степени тяжести) и от 5 до 8 дней (для диареи 3 степени тяжести). Эпизоды диареи могут быть связаны с дегидратацией. При первых признаках жидкого стула следует начать прием противодиарейных препаратов, таких как лоперамид, увеличить потребление жидкости и сообщить о проблеме лечащему врачу. При развитии диареи ≥2 степени тяжести рекомендуется коррекция дозы (см. раздел «Способы применения и дозы»).

Интерстициальная легочная болезнь/пневмонит

Сообщалось о случаях развития интерстициальной легочной болезни/пневмонита у пациентов, получавших препарат Зенлистик^™. Необходимо следить за симптомами интерстициальной легочной болезни/пневмонита со стороны легких и, в случае необходимости, провести соответствующую терапию, следуя существующим стандартам лечения. В зависимости от степени тяжести интерстициальной легочной болезни/пневмонита может потребоваться коррекция дозы (см. раздел «Способы применения и дозы»). При развитии интерстициальной легочной болезни/пневмонита 3 или 4 степени терапию следует отменить.

Одновременный прием индукторов изофермента CYP3A4

Следует избегать одновременного приема индукторов изофермента CYP3A4 по причине риска снижения эффективности абемациклиба (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными препаратами»).

Висцеральный криз

Данные об эффективности и безопасности препарата Зенлистик^™ у пациентов, имеющих висцеральный криз, отсутствуют.

Лактоза

Не следует принимать данный препарат пациентам, имеющим редкие наследственные состояния непереносимости галактозы, абсолютного дефицита лактазы или глюкозно-галактозной мальабсорции.

Натрий

Каждая таблетка препарата Зенлистик^™ содержит менее 1 ммоль натрия (23 мг).

Влияние на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами

Исследования по влиянию препарата на способность управлять транспортными средствами и работать с механизмами не проводились. Однако пациентам, у которых при приеме препарата возникают нежелательные явления со стороны нервной системы, следует проявлять осторожность при управлении автотранспортными средствами и работе с механизмами.

Таблетки, покрытые пленочной оболочкой.

Для лекарственного препарата, упакованного на площадке Эли Лилли энд Компани, США:

14 таблеток в блистер из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги, покрытой термолаком. По 1 блистеру в обложку картонную. По 1 обложке картонной вместе с инструкцией по медицинскому применению в упаковку картонную.

Для лекарственного препарата, упакованного на площадке Лилли С.А., Испания или ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия:

14 таблеток в блистер из ПВХ/ПЭ/ПХТФЭ и алюминиевой фольги, покрытой термолаком. По 1 блистеру вместе с инструкцией по медицинскому применению в пачку картонную.

Хранить при температуре не выше 30°С.

Хранить в местах, недоступных для детей.

36 мес.

Не применять по истечении срока годности, указанного на упаковке.

Отпускают по рецепту.

Производство готовой лекарственной формы:

Лилли дель Карибе, Инк.,

12,6 км 65 Инфантри Роуд, Каролина, Пуэрто-Рико.

Первичная упаковка:

Эли Лилли энд Компани, США,

Корпоративный Центр Лилли, Индианаполис, Индиана, 46285, США

или

Лилли С.А., Испания,

Авда де ла Индустриа, 30, 28108 Алкобендас, Мадрид, Испания.

Вторичная/потребительская упаковка и выпускающий контроль качества:

Эли Лилли энд Компани, США,

Корпоративный Центр Лилли, Индианаполис, Индиана, 46285, США

или

Лилли С.А., Испания,

Авда де ла Индустриа, 30, 28108 Алкобендас, Мадрид, Испания

или

ОАО «Фармстандарт-УфаВИТА», Россия,

450077, Республика Башкортостан, г. Уфа, ул. Худайбердина, д. 28.

Представительство в России/Организация, принимающая претензии потребителей:

Представительство АО «Эли Лилли Восток С.А.»,

123112, Москва, Пресненская наб., д. 10

тел. +7 (495) 258-50-01

факс +7 (495) 258-50-05.