Согласно данным ВОЗ, смертность от неблагоприятных лекарственных реакций (НЛР) вышла на четвертое место в мире — после летальных исходов от ССЗ, травматизма, несчастных случаев; и эта проблема продолжает усугубляться.
В России ежегодно гибнет более 10 тыс. человек, и еще более 100 тыс. жителей страны страдают от этого явления. В большинстве своем это еще трудоспособное население, ваши родители, дедушки и бабушки, состояние здоровья и самочувствие которых можно было бы улучшить. При этом еще и сэкономить более 75 млрд рублей бюджетных средств, которые ежегодно тратятся на устранение причин этого пагубного влияния лекарств.
Сегодня нами разработаны оригинальные технологии и на их основе создана централизованная цифровая платформа для диагностики НЛР, с учетом особенностей состояния пациента, способная противодействовать этому явлению.
Она включает репозиторий актуальных интегрированных клинических профилей (АИКП) пациентов (МО, региона или страны в целом). Профили формируются автоматически после каждого приема врача, который заканчивается медикаментозным назначением. В нем хранятся уже проверенные модулем «Диагностика медикаментозной терапии» (ДМТ) на наличие НЛР лекарственные назначения вместе с действующими диагнозами пациента. Такой модуль также входит в состав платформы.
Сегодня каждый диагноз и соответствующие ему лекарственные назначения фиксируются в неструктурированном виде в электронной медицинской карте (ЭМК)медицинской информационной системы (МИС) медицинской организации (МО). Но есть две задачи, решение которых позволит преобразовать эти данные в структурированный клинический профиль пациента текущего медикаментозного назначения (КП ТМН) и сформировать запрос к модулю ДМТ платформы. Первая задача — внедрить коды федеральной нормативно-справочной информации (ФНСИ) в базу данных МИС. И вторая — сформировать СЭМД КП ТМН по уже действующей в ЕГИСЗ технологии (например, СЭМД 142, касающийся контроля льготных лекарств). Заставить это сделать разработчиков МИС могут только неравнодушные представители законодательной и исполнительной власти.
С помощью запроса СЭМД КП ТМН от ЭМК МИС к модулю ДМТ можно получить прогноз возникновения НЛР не только в отношении текущего назначения, но и совокупности текущего назначения с актуальным интегрированным КП пациента, хранящимся в репозитории. Именно в этой совокупности прячутся основные риски возникновения НЛР, поскольку сегодня врач на приеме не имеет достоверной полноты сведений в отношении диагнозов и назначений, сделанных другими специалистами.
Понятно, что прежде чем предпринимать какие-либо ответственные шаги в отношении распространения этого метода на уровень ЕГИСЗ (а мы именно это предлагаем), нужно провести пилот и доказать работоспособность платформы на практике. Мы готовы были бы это сделать на площадке НАУЗ с участием ее членов. Такие договоренности с членами рабочей группы достигнуты.
А пока что мы предлагаем в качестве инициативы включить в стратегию развития здравоохранения России на период до 2030 года пункт «Создание централизованных цифровых платформ в целях диагностики медикаментозных назначений, включая прогнозирование, интерпретацию и коррекцию нежелательных лекарственных реакций с учетом индивидуальных особенностей пациента, в том числе с использованием искусственного интеллекта».
На этапе разработки платформы из полей Противопоказания и Побочные действия инструкций лекарств было выделено, нормализовано, привязано к рубрикам МКБ-10 и кодам ФНСИ примерно 3200 лексем. Среди которых обнаружено множество угрожающих жизни витальных характеристик и их параметров. Им в соответствие поставлены лекарственные препараты, их провоцирующие (список некоторых из них приведен в приложении 1).
Это позволило обеспечить автоматический выбор для проверки через ДМТ именно тех противопоказаний и побочных действий, которые в наибольшей степени касаются конкретного пациента. Модуль ДМТ выполняет также прогноз в отношении опасных взаимодействий и дублей назначенных препаратов, а также формирует правила действий для врача. С помощью интерфейса, базы знаний и поискового инструмента модуля ДМТ врач может скорректировать текущее назначение, произведя замену опасного препарата на безопасный.
Обмен информацией на платформе происходит в цифровом обезличенном виде, ее реакция на запросы практически мгновенная.
Разработка платформы обошлась разработчикам примерно в 100 млн рублей — цифра не сопоставимая с затратами на борьбу с последствиями от НЛР.
Выгоды от внедрения платформы:
- для пациентов. Улучшение состояния здоровья и самочувствия, сокращение количества летальных случаев;
- для государства. Экономия бюджетных средств на преодоление последствий НЛР и средств на закупку препаратов;
- для врачей. Способ защиты врачей от претензий со стороны пациента и проверяющих органов;
- для бизнеса. Повышение конкурентоспособности МО, поскольку пациенты будут предпочитать те МО, где уменьшают влияние от возможных НЛР.
Приложение 1.
СПИСОК ЖИЗНЕУГРОЖАЮЩИХ НЛР
Желудочковая тахикардия (torsades de pointes) — полиморфная желудочковая тахикардия, может вызвать внезапную остановку сердца.
Может быть ассоциирована с приемом следующих лекарственных препаратов [1]:
- антиаритмические препараты класса IA (хинидин, прокаинамид, дизопирамид);
- антиаритмические препараты класса III (амиодарон, соталол, дофетилид, ибутилид);
- макролиды (эритромицин, кларитромицин, азитромицин);
- фторхинолоны (моксифлоксацин, левофлоксацин, ципрофлоксацин);
- противогрибковые азолы (флуконазол, вориконазол, кетоконазол);
- типичные нейролептики (галоперидол, хлорпромазин, тиоридазин);
- атипичные нейролептики (кветиапин, рисперидон, зипрасидон);
- трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин);
- СИОЗС и СИОЗСН (циталопрам, эсциталопрам, венлафаксин);
- 5-HT3-антагонисты (ондансетрон, гранисетрон, доласетрон);
- прокинетики (домперидон, метоклопрамид);
- антигистаминные препараты (терфенадин, астемизол);
- петлевые диуретики (фуросемид, торасемид);
- тиазидные диуретики (гидрохлоротиазид);
- опиоиды (метадон);
- ингибиторы тирозинкиназ (вандетаниб, нилотиниб).
Серотониновый синдром — опасная реакция организма, связанная с избыточной стимуляцией серотониновых рецепторов. Клинически проявляется возбуждением, тремором, гипертермией, потливостью, тахикардией, судорогами и может быстро перейти в кому и смерть.
К развитию серотонинового синдрома может привести прием следующих лекарственных средств [2]:
- СИОЗС (флуоксетин, сертралин, пароксетин, циталопрам, эсциталопрам);
- ингибиторы моноаминоксидазы (фенелзин, транилципромин, моклобемид, селегилин);
- трициклические антидепрессанты (амитриптилин, кломипрамин, имипрамин);
- атипичные антидепрессанты (миртазапин, тразодон, венлафаксин, дулоксетин);
- опиоидные анальгетики (трамадол, фентанил, метадон, петидин);
- противорвотные препараты (ондансетрон, гранисетрон, метоклопрамид);
- препараты лития (карбонат лития, цитрат лития);
- растительные препараты (зверобой);
- противомигренозные препараты (суматриптан, золмитриптан);
- психостимуляторы (амфетамин);
- противокашлевые препараты (декстрометорфан);
- антибиотики (линезолид, ритонавир).
Угнетение дыхания — снижение активности дыхательного центра, может привести к апноэ и смерти.
Угнетение дыхание могут вызывать [3, 4]:
- опиоидные анальгетики (морфин, фентанил, оксикодон, гидроморфон, метадон, кодеин, трамадол);
- барбитураты (фенобарбитал, тиопентал, пентобарбитал);
- бензодиазепины (диазепам, лоразепам, алпразолам, мидазолам);
- снотворные препараты (золпидем, залеплон, суворексант);
- миорелаксанты (баклофен, тизанидин, циклобензаприн);
- анестетики (пропофол, кетамин, галотан);
- антигистаминные препараты первого поколения (дифенгидрамин, доксиламин, прометазин);
- этанол;
- ганглиоблокаторы (гексаметоний, триметафан);
- ингибиторы ацетилхолинэстеразы (физостигмин, неостигмин, ривастигмин).
Синдром Стивенса-Джонсона — это тяжелая аллергическая реакция на лекарства, при которой поражаются кожа и слизистые оболочки (глаза, рот, половые органы). Сначала поднимается температура, затем появляется сыпь, пузыри и болезненные язвы. Без срочного лечения может привести к обезвоживанию, сепсису и смерти.
Синдром Стивенса-Джонсона может быть связан с применением следующих препаратов [5]:
- НПВС (ибупрофен, диклофенак, напроксен, мелоксикам, целекоксиб);
- антибиотики сульфаниламидного ряда (сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфасалазин);
- противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал);
- аллопуринол;
- ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, эзомепразол);
- пенициллины (амоксициллин, ампициллин);
- цефалоспорины (цефтриаксон, цефуроксим, цефазолин);
- хинолоны (ципрофлоксацин, левофлоксацин, моксифлоксацин);
- антиретровирусные препараты (невирапин, абакавир);
- противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин);
- кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон).
Синдром Лайелла (токсический эпидермальный некролиз) — крайняя форма лекарственной аллергии, при которой отслаивается до 90% кожи, как при сильнейшем ожоге. Пациент теряет защиту от инфекций, жидкости и тепла, что часто приводит к смерти от сепсиса или полиорганной недостаточности.
Синдром Лайелла может быть ассоциирован с приемом следующих лекарств [6]:
- антибиотики сульфаниламидного ряда (сульфаметоксазол, сульфадиазин, сульфасалазин);
- противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, ламотриджин);
- НПВС (ибупрофен, диклофенак, напроксен, пироксикам);
- аллопуринол;
- пенициллины (ампициллин, амоксициллин);
- цефалоспорины (цефтриаксон, цефотаксим, цефуроксим);
- хинолоны (ципрофлоксацин, норфлоксацин, офлоксацин);
- ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол);
- противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин);
- антиретровирусные препараты (невирапин, абакавир);
- кортикостероиды (преднизолон, дексаметазон);
- барбитураты (фенобарбитал, тиопентал);
- иммуномодуляторы (лефлуномид, азатиоприн).
Синдром Рея — редкое, но смертельное осложнение, возникающее при приеме аспирина на фоне вирусной инфекции у детей. Вызывает отек мозга и острую жировую дистрофию печени. Начинается с рвоты, переходит в судороги, кому и летальный исход [7].
Может быть спровоцирован применением таких препаратов, как:
- салицилаты (ацетилсалициловая кислота, аспирин);
- противорвотные препараты (ондансетрон, метоклопрамид) — при сочетании с вирусными инфекциями;
- НПВС (ибупрофен, напроксен);
- тетрациклины (доксициклин, тетрациклин);
- зидовудин.
DRESS-синдром — опасная иммунная реакция на лекарство, при которой одновременно поражаются кожа, печень, почки, легкие и лимфатическая система. Заболевание начинается через 2–6 нед после приема препарата: высокая температура, сыпь по всему телу, увеличение лимфоузлов и повышение печеночных ферментов. Без лечения может перейти в полиорганную недостаточность и закончиться смертью.
DRESS-синдром связан с применением следующих препаратов [8]:
- противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин, ламотриджин, фенобарбитал);
- антибиотики (ванкомицин, даптомицин, сульфаметоксазол, миноциклин)
- аллопуринол;
- НПВС (диклофенак, напроксен);
- ингибиторы протонной помпы (омепразол, пантопразол).
Токсический некроз печени — некоторые препараты провоцируют гибель гепатоцитов, вызывая стремительное развитие печеночной недостаточности. Быстро нарастают слабость, тошнота, рвота и боли в животе, затем возникает пожелтение кожи и склер, спутанность сознания, энцефалопатия и в тяжелых случаях — кома с последующим летальным исходом.
Токсический некроз печени могут спровоцировать [9]:
- парацетамол;
- противотуберкулезные препараты (изониазид, рифампицин, пиразинамид);
- противосудорожные препараты (вальпроевая кислота, фенитоин, карбамазепин);
- антибиотики (амоксициллин-клавуланат, эритромицин, нитрофурантоин);
- статины (аторвастатин, симвастатин).
Анафилактический шок — молниеносная аллергическая реакция немедленного типа. После контакта с аллергеном за минуты развивается генерализованный вазодилатационный коллапс, бронхоспазм и отек гортани. Человек не может дышать, теряет сознание, умирает от удушья или остановки сердца.
Анафилактический шок могут вызвать [10]:
- пенициллины (ампициллин, амоксициллин);
- цефалоспорины (цефтриаксон, цефазолин);
- НПВП (ибупрофен, диклофенак);
- рентгенконтрастные средства (йодсодержащие контрасты);
- миорелаксанты (сукцинилхолин).
Злокачественный нейролептический синдром — редкое, но смертельно опасное осложнение, которое характеризуется резким подъемом температуры (до 40–42°C), мышечной ригидностью, спутанностью сознания, рабдомиолизом и полиорганной недостаточностью.
Злокачественный нейролептический синдром развивается на фоне приема следующих препаратов [11]:
- типичные нейролептики (галоперидол, хлорпромазин);
- атипичные нейролептики (рисперидон, оланзапин, кветиапин);
- антидепрессанты (амитриптилин, флуоксетин);
- противорвотные препараты (метоклопрамид).
Эпилептический статус — серия судорог без восстановления сознания между приступами или одиночный приступ длительностью >5 мин. Опасен гипоксией мозга, отеком, нарушением центральной нервной системы с последующей смертью.
Эпилептический статус может быть спровоцирован приемом следующих лекарств [12]:
- антибиотики (имипенем, ципрофлоксацин);
- антидепрессанты (бупропион, кломипрамин);
- местные анестетики (лидокаин, бупивакаин);
- противоопухолевые препараты (бусульфан, цисплатин).
Острая почечная недостаточность — быстро развивающееся нарушение функции почек, при котором они перестают фильтровать кровь и выводить токсины. В организме стремительно накапливаются продукты обмена, нарушается водно-солевой и кислотно-щелочной баланс, страдает работа сердца, мозга и других органов. Без срочного лечения возможен летальный исход в течение нескольких дней из-за отека легких, гиперкалиемии или полиорганной недостаточности.
Острая почечная недостаточность может развиться при приеме таких препаратов, как [13]:
- НПВС (ибупрофен, диклофенак);
- ингибиторы АПФ (эналаприл, лизиноприл);
- рентгеноконтрастные средства (йодсодержащие контрасты);
- антибиотики (аминогликозиды, ванкомицин).
Агранулоцитоз — снижение уровня лейкоцитов в крови, преимущественно за счет нейтрофилов, возникающее вследствие угнетения костного мозга. Это приводит к повышению восприимчивости организма к инфекциям, развивается сепсис, особенно быстро у пациентов с ослабленным иммунитетом.
Агранулоцитоз могут вызвать [14, 15]:
- антитиреоидные препараты (тиамазол, пропилтиоурацил);
- антипсихотики (клозапин);
- антибиотики (хлорамфеникол);
- противосудорожные препараты (карбамазепин, фенитоин).
Апластическая анемия — заболевание, которое характеризуется угнетением кроветворной функции костного мозга и проявляется снижением количества всех форменных элементов крови. При этом возникает тяжелая анемия, повышается риск инфекций и кровотечений, крайне высок риск летального исхода.
Апластическая анемия связана с применением следующих препаратов [16]:
- хлорамфеникол;
- противосудорожные препараты (фенитоин, карбамазепин);
- иммунодепрессанты (азатиоприн, циклофосфамид).
Рабдомиолиз — состояние, при котором происходит массовое разрушение мышечных клеток, с выходом в кровь большого количества миоглобина, калия и других внутриклеточных компонентов. Миоглобин засоряет почечные канальцы, вызывая острую почечную недостаточность, а избыток калия может привести к фатальным аритмиям и остановке сердца.
Рабдомиолиз может возникнуть при приеме следующих лекарственных препаратов [17]:
- статины (аторвастатин, симвастатин);
- фибраты (фенофибрат);
- нейролептики (галоперидол, кветиапин).
Гипогликемическая кома — жизнеугрожающее состояние, возникающее при резком падении уровня глюкозы в крови. Прежде всего страдает головной мозг, особенно чувствительный к недостатку глюкозы: развиваются спутанность сознания, судороги, потеря сознания и, без своевременной помощи, смерть.
Гипогликемическая кома может развиться на фоне применения таких препаратов, как [18]:
- инсулин;
- пероральные гипогликемические препараты (глибенкламид, глимепирид);
- бета-блокаторы (пропранолол).
Лактат-ацидоз — жизненно опасное накопление молочной кислоты в крови, которое вызывает метаболический ацидоз. При этом возникает угнетение функции сердца, мозга, дыхания. Даже при своевременном лечении уровень летальности превышает 50%.
Лактат-ацидоз может быть следствием приема следующих препаратов [19]:
- бигуаниды (метформин);
- НИОТ (зидовудин, ставудин);
- пропофол.
СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ
Wolbrette D. L. Drugs that cause torsades de pointes and increase the risk of sudden cardiac death //Current cardiology reports. – 2004. – Т. 6. – №5. – С. 379–384.
Bijl D. The serotonin syndrome //Neth J Med. – 2004. – Т. 62. – №9. – С. 309–13.
Bateman J. T., Saunders S. E., Levitt E. S. Understanding and countering opioid‐induced respiratory depression //British journal of pharmacology. – 2023. – Т. 180. – №7. – С. 813–828.
Wick J. The history of benzodiazepines //The Consultant Pharmacist®. – 2013. – Т. 28. – №9. – С. 538–548.
Shah H. et al. Update on Stevens–Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis: diagnosis and management //American Journal of Clinical Dermatology. – 2024. – Т. 25. – №6. – С. 891–908.
Hasegawa A., Abe R. Recent advances in managing and understanding Stevens-Johnson syndrome and toxic epidermal necrolysis //F1000Research. – 2020. – Т. 9. – С. F1000 Faculty Rev-612.
Pugliese A., Beltramo T., Torre D. Reye's and Reye's‐like syndromes //Cell Biochemistry and Function: Cellular biochemistry and its modulation by active agents or disease. – 2008. – Т. 26. – №7. – С. 741–746.
Calle A. M. et al. DRESS syndrome: a literature review and treatment algorithm //World Allergy Organization Journal. – 2023. – Т. 16. – №3. – С. 100673.
2019 May 4. LiverTox: Clinical and Research Information on Drug-Induced Liver Injury [Internet]. Bethesda (MD): National Institute of Diabetes and Digestive and Kidney Diseases; 2012.
Pflipsen M. C., Colon K. M. V. Anaphylaxis: recognition and management //American family physician. – 2020. – Т. 102. – №6. – С. 355–362.
Tse L. et al. Neuroleptic malignant syndrome: a review from a clinically oriented perspective //Current neuropharmacology. – 2015. – Т. 13. – №3. – С. 395–406.
Misra U. K. et al. Association of antibiotics with status epilepticus //Neurological Sciences. – 2013. – Т. 34. – №3. – С. 327–331.
Sales G. T. M., Foresto R. D. Drug-induced nephrotoxicity //Revista da Associação Médica Brasileira. – 2020. – Т. 66. – С. 82–90.
Vicente N. et al. Antithyroid drug-induced agranulocytosis: state of the art on diagnosis and management //Drugs in R&D. – 2017. – Т. 17. – №1. – С. 91–96.
Wiciński M., Węclewicz M. M. Clozapine-induced agranulocytosis/granulocytopenia: mechanisms and monitoring //Current opinion in hematology. – 2018. – Т. 25. – №1. – С. 22–28.
Pisciotta A. V. Drug‐induced leukopenia and aplastic anemia //Clinical Pharmacology & Therapeutics. – 1971. – Т. 12. – №1. – С. 13–43.
Montastruc J. L. Rhabdomyolysis and statins: a pharmacovigilance comparative study between statins //British Journal of Clinical Pharmacology. – 2023. – Т. 89. – №8. – С. 2636–2638.
Murad M. H. et al. Drug-induced hypoglycemia: a systematic review //The Journal of Clinical Endocrinology & Metabolism. – 2009. – Т. 94. – №3. – С. 741–745.
Lalau J. D. Lactic acidosis induced by metformin: incidence, management and prevention //Drug safety. – 2010. – Т. 33. – №9. – С. 727–740.
