0010 Анксиолитики

Анксиолитики (от лат. anxietas — тревожное состояние, страх + греч. lytikos — способный растворять, ослабляющий), или транквилизаторы (от лат. tranquillo — успокаивать), или атарактики (от греч. ataraxia — невозмутимость) — психотропные средства, уменьшающие выраженность или подавляющие тревогу, страх, беспокойство, эмоциональное напряжение.

Появление первых транквилизаторов относится к 50-м годам XX в. До этого для коррекции тревожных состояний использовались алкоголь, опиум, бромиды (с начала XIX в.), барбитураты (с начала XX в.) и др. средства.

В 1952 г. в ходе поиска центральных миорелаксантов был синтезирован мепробамат (Мепротан). В 1960-х годах в ряде клинических исследований были обнаружены анксиолитические свойства (при приеме в высоких дозах — 100–400 мг/сут) у гидроксизина (Атаракс) — одного из первых противогистаминных средств, антагониста Н₁-гистаминовых рецепторов, применявшегося в дерматологии с 1955 г. К первому поколению анксиолитиков относят также триметозин (Триоксазин, аннулирован в 1996 г.), центральный холинолитик бенактизин (Амизил), атипичные анксиолитики Мебикар и бензоклидин (Оксилидин).

Широкое применение в медицинской практике лекарственные средства группы анксиолитиков получили начиная с 60-х годов XX в., когда появились первые транквилизаторы — производные бензодиазепина: хлордиазепоксид (Либриум, 1960 г.) и диазепам (Валиум, 1962 г.).

Исторически можно выделить 3 поколения анксиолитиков:

• анксиолитики первого поколения (мепробамат, гидроксизин, бенактизин и др.);
• анксиолитики второго поколения (препараты бензодиазепинового ряда);
• анксиолитики третьего поколения (буспирон и др.).

Существует несколько классификаций ЛС, относящихся к группе анксиолитиков: по химической структуре, механизму действия, фармакокинетическим и фармакодинамическим особенностям и др.

По классификации М.Д. Машковского, анксиолитики представлены несколькими классами химических соединений:

• производные бензодиазепина (бензодиазепины);
• карбаминовые эфиры замещенного пропандиола (мепробамат);
• производные дифенилметана (бенактизин, гидроксизин);
• транквилизаторы разных химических групп (бензоклидин, буспирон, мебикар и др.).

Согласно классификации Д.А. Харкевича, по механизму действия анксиолитики можно разделить на следующие группы:

• агонисты бензодиазепиновых рецепторов (диазепам, феназепам и др.);
• агонисты серотониновых рецепторов (буспирон);
• вещества разного типа действия (бенактизин и др.).

Механизмы действия анксиолитиков до сих пор до конца не раскрыты. Действие анксиолитиков проявляется за счет уменьшения возбудимости подкорковых областей головного мозга (лимбическая система, таламус, гипоталамус), ответственных за осуществление эмоциональных реакций, торможения взаимодействия этих структур с корой головного мозга, а также угнетения полисинаптических спинальных рефлексов.

В нейрохимическом аспекте разные анксиолитики различаются по особенностям действия. Влияние на норадренергическую, дофаминергическую, серотонинергическую системы выражено у них в относительно слабой степени (исключение составляет буспирон). Эффекты бензодиазепинов опосредованы воздействием на ГАМКергическую систему мозга.

В настоящее время лидирующее положение по широте применения среди ЛС группы анксиолитиков продолжают занимать производные бензодиазепина. Большинство анксиолитиков бензодиазепиновой структуры являются производными 1,4-бензодиазепина. Основа химической структуры бензодиазепинов состоит из бензольного кольца, соединенного с семичленным гетероциклическим кольцом, содержащим два атома азота (диазепин) в позициях 1 и 4. Все используемые в клинике производные бензодиазепина имеют также второе бензольное кольцо, присоединенное к углероду в позиции 5. Для проявления активности существенным является наличие галогена или нитрогруппы в 7-м положении. Некоторые соединения группы бензодиазепинов содержат в молекуле остаток 1,5-бензодиазепина (клобазам) или 2,3-бензодиазепина (тофизопам).

В связи с легкой замещаемостью радикалов по различным положениям в молекуле бензодиазепина было синтезировано и исследовано более 3 тысяч соединений, из которых несколько десятков зарегистрированы в различных странах в качестве ЛС.

В соответствии с заместителями в диазепиновом кольце бензодиазепины можно классифицировать следующим образом:

• 2-кето-бензодиазепины содержат кето-группу при атоме углерода в позиции 2 (диазепам, дикалия клоразепат, флуразепам* и др.);
• 3-гидрокси-бензодиазепины содержат гидрокси-группу при атоме углерода в позиции 3 (оксазепам*, лоразепам, темазепам*);
• триазолобензодиазепины содержат триазоловое кольцо, соединенное с диазепиновым кольцом через атом азота в положении 1 и атом углерода в положении 2 (алпразолам, триазолам*, эстазолам*).

Возможно наличие и других дополнительных заместителей в структуре бензодиазепина, например, имидазо-группа (мидазолам*) и др.

Здесь и далее значком * обозначены ЛС, относящиеся к бензодиазепинам, но использующиеся в основном как снотворные средства.

Электрофизиологические исследования, проведенные в 60–70-е гг. XX в., показали, что бензодиазепины усиливают ГАМКергическую передачу в ЦНС. Механизм действия бензодиазепинов стал понятен после того, как в 1977 г. с помощью радиолигандного метода в головном мозге человека и животных были обнаружены места специфического связывания бензодиазепинов, т.н. бензодиазепиновые рецепторы (БД-рецепторы). В дальнейшем в экспериментах in vitro и in vivo была выявлена корреляция между способностью различных бензодиазепинов связываться с этими участками и их фармакологической активностью. Методами авторадиографии и электронной микроскопии было показано, что БД-рецепторы локализованы главным образом в синапсах ЦНС, преимущественно на постсинаптических мембранах. Показана гетерогенность БД-рецепторов, которые представлены в мозге млекопитающих по крайней мере двумя подтипами — БД1 и БД2.

После обнаружения мест специфического связывания бензодиазепинов начался поиск эндогенных соединений, взаимодействующих с БД-рецепторами, т.н. эндогенных лигандов. В качестве эндогенных лигандов БД-рецепторов рассматривается большое количество соединений: пептиды, пурины, никотинамид, гипоксантин, бета-карболины, ингибитор связывания диазепама (DBI) и др., однако окончательно природа эндогенного лиганда БД-рецепторов не выяснена.

В настоящее время считается, что бензодиазепины взаимодействуют со специфическими бензодиазепиновыми рецепторами (являются агонистами этих рецепторов), входящими в состав постсинаптического ГАМК_А-рецепторного комплекса в лимбической системе мозга, таламусе, гипоталамусе, восходящей активирующей ретикулярной формации ствола мозга и вставочных нейронах боковых рогов спинного мозга. Бензодиазепины повышают чувствительность ГАМК-рецепторов к медиатору (ГАМК), что обусловливает повышение частоты открытия в цитоплазматической мембране нейронов каналов для входящих токов ионов хлора. В результате происходит усиление тормозного влияния ГАМК и угнетение межнейронной передачи в соответствующих отделах ЦНС.

Влияние на ГАМК-трансмиссию — основной механизм действия бензодиазепиновых анксиолитиков. Определенную роль в реализации эффектов бензодиазепиновых анксиолитиков могут играть и другие медиаторные системы мозга.

Бензодиазепины обладают широким спектром фармакологического действия, включающим анксиолитическое, седативное, снотворное, миорелаксирующее, противосудорожное, амнестическое и др.

Эффекты бензодиазепинов обусловлены влиянием на различные отделы ЦНС: миндалевидный комплекс лимбической системы (анксиолитический), ретикулярную формацию ствола головного мозга и неспецифические ядра таламуса, гипоталамуса (седативный и снотворный), гиппокамп (противосудорожный).

Основным эффектом, характерным для всех ЛС, объединенных в группу анксиолитиков, и обусловливающим применение этих средств при всех видах тревожных расстройств, является анксиолитический (противотревожный). Анксиолитическое действие проявляется уменьшением тревоги, страха (антифобическое действие), эмоциональной напряженности.

Седативное (успокаивающее) действие проявляется уменьшением психомоторной возбудимости, дневной активности, снижением концентрации внимания, уменьшением скорости реакции и др.

Снотворный (гипнотический) эффект выражается в облегчении наступления сна и увеличении его продолжительности. Угнетающее действие транквилизаторов на ЦНС способствует взаимному усилению эффектов снотворных, наркозных и анальгезирующих средств.

Миорелаксирующая активность (расслабление скелетной мускулатуры) обусловлена преимущественно торможением полисинаптических спинальных рефлексов. Бензодиазепины могут также оказывать и непосредственное угнетающее влияние на двигательные нервы и функцию мышц. Миорелаксирующий эффект при применении транквилизаторов часто является положительным фактором для снятия напряжения, возбуждения, в т.ч. двигательного, но может и ограничивать использование препаратов у пациентов, работа которых требует быстрой психической и физической реакции. Следует учитывать, что миорелаксирующее действие может проявляться ощущением вялости, слабости и др.

Противосудорожное действие проявляется в подавлении распространения эпилептогенной активности, возникающей в эпилептогенных очагах в коре, таламусе и лимбических структурах. Противосудорожное действие связано не только с воздействием на ГАМК_А-рецепторный комплекс, но также обусловлено влиянием на потенциалзависимые натриевые каналы.

Амнестическое действие (способность вызывать амнезию) проявляется преимущественно при парентеральном применении (диазепам, мидазолам* и др.). Механизм этого эффекта пока неясен.

В спектре действия некоторых транквилизаторов иногда выделяют дополнительные эффекты, в т.ч. вегетостабилизирующий. Вегетостабилизирующий эффект связан с нормализацией функциональной активности вегетативной нервной системы. Клинически этот эффект может выражаться уменьшением вегетативных проявлений тревоги (нестабильность АД, тахикардия, потливость, нарушение функции ЖКТ и др.). Выраженным вегетотропным действием обладают тофизопам, диазепам, гидазепам и др.

Производные бензодиазепина могут проявлять все характерные для этой группы фармакологические свойства, однако выраженность и соотношение эффектов у разных бензодиазепинов могут быть различными, что обусловливает особенности клинического применения отдельных препаратов.

По особенностям клинического действия бензодиазепиновые анксиолитики можно разделить на 3 группы:

• бензодиазепины с преобладанием анксиолитического действия;
• бензодиазепины с преобладанием снотворного действия;
• бензодиазепины с преобладанием противосудорожного действия.

Выраженным анксиолитическим действием обладают феназепам (по анксиолитической активности превосходит многие бензодиазепины, в т.ч. диазепам), диазепам, лоразепам, алпразолам и др. Умеренно выражено анксиолитическое действие у хлордиазепоксида, бромазепама, гидазепама, клобазама, оксазепама и др.

Седативно-гипнотический эффект особенно выражен у нитразепама*, флунитразепама*, флуразепама*, темазепама*, триазолама*, мидазолама*, эстазолама* и др. и они используются в основном как снотворные средства.

Противосудорожные свойства характерны для клоназепама, диазепама, а также (в меньшей степени) для нитразепама* и др.

Миорелаксирующая активность характерна для диазепама, хлордиазепоксида, лоразепама, тетразепама и др.

Для некоторых анксиолитиков характерно выраженное анксиолитическое действие при относительно слабом миорелаксирующем и снотворном (тофизопам, медазепам и др.), в связи с чем они более удобны для применения в дневные часы (т.н. дневные транквилизаторы).

Производные бензодиазепина различаются по особенностям фармакокинетики, что также учитывается при назначении этих препаратов. По продолжительности действия (с учетом эффекта активных метаболитов) бензодиазепины можно классифицировать следующим образом:

• длительного действия (Т_1/2 — 24–48 ч): диазепам, хлордиазепоксид и др.;
• средней продолжительности действия (Т_1/2 — 6–24 ч): алпразолам, оксазепам, лоразепам и др.;
• короткого действия (Т_1/2 — менее 6 ч): мидазолам* и др.

Все бензодиазепины являются липофильными соединениями. Липофильность разных веществ этой группы варьирует более чем в 50 раз, наиболее липофильными из бензодиазепинов являются диазепам и мидазолам*.

При приеме внутрь бензодиазепины хорошо всасываются из ЖКТ, преимущественно из двенадцатиперстной кишки (абсорбция зависит от нескольких факторов, в т.ч. от липофильности). Наиболее быстро всасываются диазепам и триазолам*, наименее быстро — оксазепам, лоразепам. Антациды могут понижать скорость (но не степень всасывания) некоторых бензодиазепинов, в т.ч. диазепама и хлордиазепоксида. После в/м введения бензодиазепины всасываются медленнее, чем при приеме внутрь (исключение составляют лоразепам и мидазолам*, которые при в/м введении всасываются быстро).

Время достижения C_max в плазме крови после однократного приема для разных ЛС варьирует от 30 мин до нескольких часов. C_ss в крови при курсовом приеме бензодиазепинов обычно достигается в течение нескольких дней после начала терапии (для бензодиазепинов с коротким и средним T_1/2) или в течение 5 дней — 2 нед (для препаратов с длительным T_1/2). Бензодиазепины и их метаболиты характеризуются высокой степенью связывания с белками крови, варьирующей от 70% (алпразолам) до 98% (диазепам).

Высокая липофильность обусловливает проникновение этих ЛС через ГЭБ и другие биологические барьеры, а также значительную скорость перераспределения из ЦНС в ткани (жировая ткань, мышцы). V_d бензодиазепинов достаточно высок.

Первичный метаболизм бензодиазепинов происходит в печени. Исключение составляют дикалия клоразепат и флуразепам*, которые быстро метаболизируются в ЖКТ и не попадают в системный кровоток в клинически значимых количествах. Действие оказывают их активные метаболиты, которые в дальнейшем подвергаются биотрансформации в печени. Большинство бензодиазепинов подвергается микросомальному окислению в печени, в основном путем N-деметилирования или гидроксилирования до активных или неактивных метаболитов. Затем метаболиты подвергаются конъюгации либо дальнейшей биотрансформации.

В процессе метаболизма у многих бензодиазепинов образуются одинаковые активные метаболиты, некоторые из них применяются как самостоятельные ЛС (оксазепам и др.). Длительность терапевтического эффекта для бензодиазепинов, имеющих активные метаболиты, определяется не Т_1/2 исходного вещества, а Т_1/2 активных метаболитов. Например, Т_1/2 дезметилдиазепама (нордиазепама), являющегося активным метаболитом хлордиазепоксида, диазепама и дикалия клоразепата составляет, по одним данным, более 30–100 ч, по другим, — 40–200 ч, что значительно превышает Т_1/2 исходных веществ.

Некоторые бензодиазепины не образуют активных метаболитов — лоразепам, оксазепам, темазепам* и др. — и подвергаются только процессу конъюгации под действием глюкуронилтрансферазы с образованием глюкуронидов.

Бензодиазепины (и их метаболиты) выводятся преимущественно через почки в виде конъюгатов, менее 2% — в неизмененном виде, небольшая часть — через кишечник.

Некоторые фармакокинетические параметры бензодиазепинов зависят от возраста. Так, у пациентов пожилого возраста может повышаться V_d. Кроме того, у пациентов пожилого возраста и детей может быть удлинен Т_1/2.

Время появления и длительность эффектов для бензодиазепиновых анксиолитиков не всегда связаны с Т_1/2, но при курсовом приеме эти параметры в значительной степени коррелируют. При приеме повторных доз бензодиазепинов с длительным Т_1/2 происходит кумуляция самого препарата и/или его активных метаболитов. С этим связан эффект последействия препаратов (диазепам и др.). Накопление бензодиазепинов с коротким или средним Т_1/2 обычно минимально, и они быстро выводятся из организма после окончания терапии.

Спектр клинического использования анксиолитиков связан в основном с их противотревожным действием. Бензодиазепины применяют при всех видах тревожных расстройств (они могут быть показаны для лечения тревожных состояний или для кратковременного устранения симптомов тревоги).

В психиатрической и неврологической практике анксиолитики применяются при лечении неврозов, психопатий, неврозоподобных и психопатоподобных состояний, сопровождающихся тревогой, страхом, повышенной раздражительностью, эмоциональным напряжением. Для купирования тревожно-фобических расстройств (панические атаки и др.) эффективны препараты с максимально выраженным анксиолитическим и антифобическим эффектом — алпразолам, лоразепам, феназепам. Некоторые бензодиазепиновые анксиолитики применяют для купирования тревожного синдрома при эндогенных психических заболеваниях, в т.ч. при шизофрении (как вспомогательное средство в составе комплексной терапии) — диазепам, феназепам и др.

При острых состояниях, например с целью купирования выраженного психомоторного возбуждения, эффективно парентеральное введение бензодиазепинов (диазепам, феназепам и др.).

При острой алкогольной абстиненции анксиолитики (диазепам, оксазепам, феназепам, хлордиазепоксид и др.) применяют в составе комплексной терапии для облегчения таких симптомов, как возбуждение, нервное напряжение, беспокойство, тревога, тремор, а также для уменьшения вероятности развития или признаков, в т.ч. галлюцинаций, возникшего острого делирия.

При нарушениях сна используют бензодиазепины, обладающие, наряду с анксиолитическим, выраженным снотворным действием (нитразепам*, флунитразепам*, триазолам*, темазепам* и др.). Они снимают эмоциональное напряжение, уменьшают тревогу, беспокойство и способствуют наступлению сна. Применение при нарушениях сна таких бензодиазепинов, как диазепам или феназепам, целесообразно в тех случаях, когда инсомния сочетается с дневной тревогой и желательно, чтобы анксиолитическое действие продолжалось в течение всего дня.

Бензодиазепины с выраженным противосудорожным действием могут быть эффективны при лечении эпилепсии, эпилептического статуса (клоназепам, диазепам и др.), нитразепам* — при некоторых формах судорожных припадков, особенно у детей.

Бензодиазепины, как и другие анксиолитики, нашли широкое применение во многих областях медицины: в кардиологии, анестезиологии и хирургии, дерматологии и др.

Некоторые бензодиазепины с выраженным миорелаксирующим действием (диазепам, хлордиазепоксид и др.) показаны при спастических состояниях, связанных с поражением головного или спинного мозга и др.

Бензодиазепины используют для премедикации накануне и непосредственно перед оперативными вмешательствами и эндоскопическими процедурами, для вводного наркоза, при атаралгезии в сочетании с анальгетиками (флунитразепам*, мидазолам*, диазепам и др.).

Применение некоторых анксиолитиков у здоровых людей может быть оправдано при острых реактивных стрессовых состояниях в экстремальных ситуациях (пожар, промышленная катастрофа, землетрясение и др.). Следует учитывать, что тревога или напряжение, связанные с повседневным стрессом, не являются показанием к назначению анксиолитиков, поэтому не следует назначать их при любых стрессовых состояниях, в частности при реакциях горя или соматических заболеваниях.

Основными противопоказаниями к назначению бензодиазепинов являются индивидуальная гиперчувствительность, выраженная печеночная недостаточность, тяжелая миастения, глаукома, выраженная дыхательная недостаточность, атаксия, суицидальные наклонности, наркотическая или алкогольная зависимость (за исключением лечения острого абстинентного синдрома).

Следует избегать приема бензодиазепинов во время беременности (особенно в I триместре) и в период кормления грудью.

Бензодиазепины легко проходят через плаценту. Имеются данные о том, что хлордиазепоксид и диазепам повышают риск возникновения врожденных пороков развития при назначении в I триместре беременности. Другие ЛС этой группы также могут увеличивать этот риск, поэтому к назначению препаратов бензодиазепинового ряда в период беременности следует подходить очень осторожно и применять только при отсутствии альтернативы, сопоставляя возможный риск для плода и пользу для матери.

При назначении бензодиазепинов (клоназепам, диазепам и др.) во время беременности женщинам, больным эпилепсией, следует учитывать, что имеются сообщения о повышении частоты возникновения врожденных пороков у детей, матери которых принимали противосудорожные препараты во время беременности, однако причинно-следственная связь между этими фактами пока не установлена. С другой стороны, у женщин, принимающих противосудорожные препараты (например, клоназепам), их отмена до или во время беременности возможна только в случаях, когда эпилептические припадки являются слабыми и редкими при отсутствии лечения и если вероятность эпилептического состояния и симптомов отмены оценивается как невысокая.

Применение производных бензодиазепина в III триместре беременности (особенно в последние недели) может привести к накоплению препарата в тканях плода, и как следствие, к угнетению ЦНС у новорожденных. При этом у новорожденных может отмечаться мышечная слабость, гипотермия, угнетение дыхания, нарушение сосательного рефлекса.

Длительный прием бензодиазепинов на протяжении беременности, в т.ч. на поздних стадиях, может привести к формированию физической зависимости и развитию симптомов отмены у новорожденного.

С осторожностью (только по строгим показаниям) используют бензодиазепины в период родовой деятельности, например парентеральное введение диазепама при преждевременных родах или преждевременной отслойке плаценты. Диазепам в низких дозах, как правило, не оказывает неблагоприятного влияния на плод, однако использование высоких доз может вызвать у новорожденных нарушение сердечного ритма, понижение давления, приступы удушья, мышечную слабость, гипотермию и др. симптомы.

Поскольку бензодиазепины проникают в грудное молоко в значимых количествах, средства этой группы не следует применять кормящим матерям. У новорожденных метаболизм бензодиазепинов происходит медленнее, чем у взрослых, вследствие чего эти ЛС и их метаболиты могут накапливаться в организме и вызывать седативный эффект. При этом возможны трудности при кормлении и потеря веса у новорожденных.

В терапевтических дозах бензодиазепины обычно не влияют на функцию дыхания, не изменяют АД. Однако у пациентов с обструктивными заболеваниями легких, синдромом апноэ во время сна и др. на фоне приема этих препаратов состояние может ухудшиться.

Парентеральное введение бензодиазепинов, особенно пациентам пожилого и старческого возраста, может приводить к нарушениям дыхания (апноэ) и функции ССС (гипотензия, брадикардия, вплоть до остановки сердца).

Не рекомендуется применять бензодиазепины в качестве единственных средств при лечении тревоги в сочетании с депрессией или при выраженной депрессии, т.к. возможны суицидальные попытки (бензодиазепины могут усиливать проявление депрессии). Однако некоторые из анксиолитиков бензодиазепиновой структуры (алпразолам, лоразепам, оксазепам) эффективны при лечении тревоги на фоне депрессивных состояний различного генеза (как правило, в сочетании с антидепрессантами).

Поскольку большинство бензодиазепинов подвергается биотрансформации в печени, при нарушении ее функции может изменяться продолжительность терапевтического эффекта этих ЛС, возможно возникновение серьезных побочных эффектов. В связи с этим следует соблюдать особую осторожность при назначении бензодиазепинов пациентам с нарушением функции печени.

Применение анксиолитиков у детей и подростков до 18 лет оправдано только в исключительных случаях, при четко обоснованных показаниях, при этом продолжительность лечения должна быть минимальной.

Пациенты пожилого и старческого возраста, ослабленные больные, дети (особенно маленькие) обычно более чувствительны к нейротропному действию бензодиазепинов. В частности, пациентам старше 65 лет необходимо избегать систематического приема бензодиазепинов (особенно длительного действия), т.к. прием этих ЛС может привести к нежелательным последствиям в виде чрезмерного седативного эффекта, головокружения, нарушения ориентации и координации движений. Это может быть причиной падений больных и связанных с ними переломов.

Неблагоприятными побочными эффектами при приеме бензодиазепинов являются признаки угнетения ЦНС, в т.ч. сонливость в дневное время, вялость, мышечная слабость, притупление эмоций, головная боль, головокружение, атаксия и др. Возможно нарушение когнитивных функций (например, при длительном приеме диазепама, феназепама).

В связи со снижением скорости психомоторных реакций, ослаблением концентрации внимания следует с осторожностью назначать анксиолитики амбулаторно, в т.ч. пациентам, работа которых требует быстрой психической и физической реакции, а также связана с повышенной концентрацией внимания (водители транспортных средств и др.).

При приеме анксиолитиков бензодиазепинового ряда возможны парадоксальные реакции (острое возбуждение, тревога, галлюцинации, кошмарные сновидения, приступы ярости, неадекватное поведение), чаще проявляющиеся у детей, больных старческого возраста и психически больных пациентов. При возникновении парадоксальных реакций препарат следует немедленно отменить.

После приема некоторых, преимущественно длительно действующих препаратов (например, диазепам), возможен синдром последействия (мышечная слабость, снижение работоспособности и др.).

Применение анксиолитиков может приводить к развитию привыкания (снижение эффекта при длительном приеме), а также к формированию лекарственной зависимости (физической и/или психической) и возникновению синдрома отмены. Риск возникновения зависимости возрастает при длительном применении (свыше 6 мес), особенно в высоких дозах, а также у пациентов с лекарственной и алкогольной зависимостью в анамнезе.

При резкой отмене препарата на фоне лекарственной зависимости может возникнуть синдром отмены (тремор, судороги, рвота, повышенная потливость), в тяжелых случаях — деперсонализация, галлюцинации, эпилептические припадки (резкая отмена при эпилепсии).

Следует помнить, что лечение анксиолитиками может проводиться только под наблюдением врача. При назначении бензодиазепинов для лечения тревожных расстройств следует соблюдать принцип постепенного повышения дозы — от минимально эффективной до оптимальной для получения терапевтического эффекта (исключением являются острые состояния). Курс лечения должен быть как можно более коротким, после чего необходима повторная оценка состояния больного для принятия решения о необходимости продолжения терапии. В связи с возможностью развития привыкания и появлением лекарственной зависимости Согласительная комиссия ВОЗ (1996) не рекомендует применять препараты бензодиазепинового ряда непрерывно более 2–3 нед. При необходимости длительного лечения (несколько месяцев) курс следует проводить по методу прерывистой терапии, прекращая прием на несколько дней с последующим назначением той же индивидуально подобранной дозы. Отмену следует проводить путем постепенного снижения дозы, чтобы уменьшить риск развития синдрома отмены.

При лечении анксиолитиками необходимо учитывать возможное взаимодействие препаратов этой группы с другими ЛС. Анксиолитики потенцируют эффекты других средств, угнетающих ЦНС (наркотические анальгетики, наркозные средства, снотворные, нейролептики с выраженным седативным действием, антигистаминные средства с выраженным седативным эффектом), миорелаксантов и др.

При приеме анксиолитиков недопустимо употребление алкогольных напитков, поскольку алкоголь усиливает угнетающее действие ЛС этой группы на ЦНС (что может сопровождаться тяжелыми побочными эффектами, в т.ч. потерей сознания, угнетением дыхания), в свою очередь транквилизаторы усиливают токсическое действие алкоголя на ЦНС. При одновременном применении с алкоголем помимо усиления угнетающего влияния на ЦНС возможны парадоксальные реакции (психомоторное возбуждение, агрессивное поведение, состояние патологического опьянения).

Одновременный прием бензодиазепинов с другими средствами, угнетающими ЦНС, а также алкоголем может привести к передозировке и опасным для жизни последствиям (в случае серьезной передозировки требуется врачебное вмешательство).

Симптомами передозировки анксиолитиков могут быть угнетение ЦНС различной степени выраженности (от сонливости до комы), в т.ч. выраженные сонливость, вялость, слабость, снижение мышечного тонуса, атаксия, в более тяжелых случаях — длительная спутанность сознания, угнетение рефлексов, кома, возможны также гипотензия, угнетение дыхания. При интоксикации бензодиазепинами следует вызвать рвоту, возможно применение активированного угля, промывание желудка через зонд (если пациент без сознания), симптоматическая терапия, необходим мониторинг жизненно важных функций, в/в введение жидкостей (для усиления диуреза), при необходимости — ИВЛ. Гемодиализ при передозировке бензодиазепинов малоэффективен.

Специфическим антагонистом бензодиазепиновых рецепторов является флумазенил — производное 1,4-бензодиазепина с высокой аффинностью к бензодиазепиновым рецепторам. Он конкурентно блокирует бензодиазепиновые рецепторы и устраняет или уменьшает выраженность центральных эффектов веществ, возбуждающих эти рецепторы, но не препятствует действию на ЦНС других средств с угнетающим эффектом (барбитуратов, опиоидов и др.). Применение флумазенила в качестве специфического антидота при передозировке бензодиазепинов возможно только в условиях стационара. При этом следует иметь в виду, что флумазенил используют как дополнительное, а не как единственное средство. При в/в введении флумазенил действует быстро, но непродолжительно (действие всех бензодиазепинов длится дольше), поэтому возможен возврат симптомов передозировки. Кроме того, возможно развитие эпилептических припадков (особенно у пациентов, принимавших бензодиазепины вместе с трициклическими антидепрессантами, у больных эпилепсией).

Несмотря на то что бензодиазепины занимают лидирующее положение по степени изученности и широте применения, в медицинской практике применяют также и другие анксиолитики.

До настоящего времени не потерял своего значения бензоклидин. Бензоклидин уменьшает активность корковых нейронов и угнетает активность ретикулярной формации ствола мозга, понижает возбудимость сосудодвигательного центра, улучшает мозговое кровообращение. Он применяется при лечении тревожных расстройств, в т.ч. тревожно-депрессивных состояний (особенно нерезко выраженных и связанных с недостаточностью мозгового кровообращения). Особенно показан больным пожилого возраста при атеросклерозе с церебральными нарушениями, артериальной гипертензии, пароксизмальной тахикардии.

Возвращение интереса к гидроксизину связано с особенностями его фармакологического действия. Гидроксизин является антагонистом центральных м-холино- и H₁-гистаминовых рецепторов. Выраженное седативное и умеренное анксиолитическое действие проявляется за счет угнетения активности некоторых субкортикальных структур ЦНС. Гидроксизин характеризуется достаточно быстрым развитием анксиолитического действия (в течение первой недели лечения), отсутствием амнестического эффекта. В отличие от бензодиазепинов, при длительном применении гидроксизин не вызывает привыкания и зависимости, не отмечено синдромов отмены, «отдачи». Помимо применения при лечении тревожных расстройств, в т.ч. психосоматических заболеваниях, его используют для премедикации, купирования абстинентного алкогольного синдрома, а также при зудящих дерматозах.

От других анксиолитиков существенно отличается бенактизин (производное дифенилметана), анксиолитическое действие которого обусловлено обратимой блокадой центральных м-холинорецепторов. В связи с выраженным влиянием на центральные холинореактивные структуры бенактизин относят к группе центральных холинолитиков. Его влияние на ЦНС проявляется успокаивающим действием, угнетением судорожного и токсического действия антихолинэстеразных и холиномиметических веществ, усилением действия барбитуратов и др. снотворных средств, анальгетиков и др. В настоящее время в связи с наличием эффективных транквилизаторов, а также в связи с нежелательными побочными эффектами, связанными с атропиноподобным действием (сухость в полости рта, тахикардия, мидриаз и др.), бенактизин практически не применяется в качестве анксиолитика.

Производное пропандиола (мепробамат) влияния на бензодиазепиновые и холинергические рецепторы не оказывает. Его анксиолитическое действие связано с угнетающим влиянием на различные отделы ЦНС, включая таламус и лимбическую систему, миорелаксирующее действие обусловлено торможением передачи возбуждения в области вставочных нейронов боковых рогов спинного мозга, таламуса и гипоталамуса. Кроме лечения тревожных расстройств, мепробамат применяют при климактерическом и предменструальном синдромах. Он менее эффективен, чем бензодиазепины, и в настоящее время имеет ограниченное применение.

Представителями анксиолитиков третьего поколения являются буспирон, этилметилгидроксипиридина сукцинат  (Мексидол) и др. Анксиолитическое действие Мексидола связано с его модулирующим влиянием на мембраны, в т.ч. ГАМК_А-рецепторного комплекса, и проявляется улучшением синаптической передачи.

Механизм действия буспирона до конца не выяснен. Буспирон является частичным агонистом серотониновых рецепторов, обладает высокой аффинностью к серотониновым рецепторам подтипа 5-НТ_1А. Уменьшает синтез и высвобождение серотонина, активность серотонинергических нейронов, в т.ч. в дорсальном ядре шва. Кроме того, он селективно блокирует (антагонист) пре- и постсинаптические D2-дофаминовые рецепторы (имеет умеренное сродство) и повышает скорость возбуждения дофаминовых нейронов среднего мозга. Некоторые данные свидетельствуют о наличии у буспирона влияния на другие нейромедиаторные системы. Буспирон эффективен при лечении смешанных тревожно-депрессивных состояний, панических расстройств и др. Анксиолитический эффект развивается постепенно, проявляется через 7–14 дней и достигает максимума через 4 нед. В отличие от бензодиазепинов, буспирон не оказывает седативного действия, отрицательного влияния на психомоторные функции, не вызывает толерантности, лекарственной зависимости и симптомов отмены, не потенцирует действие алкоголя.

Помимо ЛС, относящихся к группе анксиолитиков, в той или иной степени противотревожное действие оказывают препараты других фармакологических групп: некоторые бета-адреноблокаторы (пропранолол, окспренолол, ацебутолол, тимолол и др.), альфа-адреномиметики (клонидин). Так, пропранолол эффективен при лечении состояний тревоги, связанных с гиперреактивностью симпатической нервной системы и сопровождающихся значительной выраженностью соматических и вегетативных симптомов, клонидин обладает способностью уменьшать соматовегетативные проявления при абстинентном синдроме опийной наркомании.

При лечении тревожных расстройств, в т.ч. при навязчивости, панических расстройствах, показаны некоторые антидепрессанты. При тяжелых тревожных расстройствах выраженный эффект дают отдельные препараты из группы нейролептиков.

В настоящее время продолжается интенсивный поиск новых препаратов, обладающих анксиолитическим действием и вместе с тем более безопасных и эффективных, чем существующие ЛС. Скрининг бензодиазепиновых производных направлен на выявление более селективно действующих препаратов с максимально выраженным анксиолитическим действием при минимуме побочных эффектов. Поиск проводится также среди веществ, влияющих на серотонинергическую передачу, антагонистов возбуждающих аминокислот (глутамат, аспартат) и др.

Бензодиазепины

Применяют короткими курсами при тяжелых тревожных расстройствах, длительного применения следует избегать. Диазепам, алпразолам, хлордиазепоксид и феназепам — высокоэффективные ЛС с длительным действием, которое может ощущаться и на следующие сутки после приема. Лоразепам и оксазепам действуют более кратковременно и предпочтительны у больных с заболеваниями печени. Могут вызывать выраженный синдром отмены.

Диазепам (diazepam) [I, II]

Показания. Все виды тревожных расстройств [A], нарушения сна [A], абстинентный синдром при хроническом алкоголизме [A], эпилептическом статусе (ЭС) [A], спастические состояния центрального генеза, миозит, столбняк, премедикация перед общей анестезией, болезнь Меньера. Помимо анксиолитического, оказывает седативное, снотворное, центральное миорелаксирующее, противосудорожное и амнестическое действие.

Противопоказания. Угнетение дыхания, синдром апноэ во сне, закрытоугольная глаукома, абсанс или синдром Леннокса-Гасто (при в/в введении способствует возникновению ЭС).

Побочные эффекты. Сонливость, мышечная слабость, легкая головная боль, редко парадоксальные реакции, при длительном употреблении возможны развитие зависимости, нарушения памяти. При парентеральном введении: артериальная гипотензия, нарушения дыхания.

Предостережения. Заболевания органов дыхания, мышечная слабость, алкогольная или лекарственная зависимость в анамнезе, беременность (не назначают в I триместре), кормление грудью, тяжелые заболевания почек; у пожилых применяют в меньших дозах.

Дозы и применение. П/о: при тревоге разовая доза 5–10 мг (высшая разовая доза, ВРД, 20 мг), средняя суточная 15–30 мг (высшая суточная доза, ВСД, 60 мг). При бессоннице, сопровождающейся тревогой: 5–15 мг на ночь. У пожилых: в 1/2 дозы, начиная с 2 мг 2 раза в сутки до достижения эффекта. У детей при ночных кошмарах и сомнамбулизме: 1–5 мг на ночь. В/м, в/в (медленно — 0,5 мл в течение 30 с): при тяжелой тревоге, для купирования панической атаки, абстинентного синдрома при алкоголизме — средняя разовая доза 10 мг (ВРД 30 мг), суточная 30–40 мг.

Алпразолам (alprazolam)

Показания. См. диазепам, реактивные депрессии [B], паническое расстройство [A], тремор (старческий, эссенциальный).

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. диазепам, не назначают до 18 лет. Не применяют при депрессиях с психомоторной заторможенностью, биполярных расстройствах настроения, психотических состояниях.

Дозы и применение. Разовая доза 0,25–0,5 мг, средняя суточная 1–2 мг, ВСД 4–6 мг/сут (в основном при паническом расстройстве). Пожилым по 0,25 мг 3 раза в сутки, при хорошей переносимости возможно увеличение дозы.

Бромдигидрохлорфенилбензодиазепин (bromdihydrochlorphenylbenzodiazepine) [I, II]

Показания. См. диазепам, все виды тревожных расстройств [С],  реактивные психозы, сенесто-ипохондрические расстройства (в т.ч. резистентные к другим анксиолитикам), навязчивости, бессонница, абстинентный синдром (алкоголизм, токсикомания), ЭС, эпилептические припадки различной этиологии, височная и миоклоническая эпилепсия; в экстремальных условиях — как ЛС, облегчающее преодоление страха и эмоционального напряжения; при психозах — в качестве дополнительного ЛС при непереносимости антипсихотических средств (в т.ч. при фебрильных формах).

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. диазепам, противопоказан до 18 лет. С осторожностью применяют у пожилых, суточную дозу уменьшают в 2–3 раза, при ночном апноэ (установленном или предполагаемом), гипопротеинемии.

Дозы и применение. Разовая доза 0,5–1 мг, средняя суточная 2–3 мг, ВСД 10 мг.

Лоразепам (lorazepam) [I, II]

Имеет более короткий, чем у диазепама, T_1/2 (10–18 ч).

Показания. Все виды тревожных расстройств [A], депрессивные состояния с тревогой различного генеза (в сочетании с антидепрессантами), расстройства сна различного генеза [A], состояние возбуждения при эндогенных психозах [B], алкогольный делирий, премедикация в анестезиологической практике, эпилепсия (в сочетании с основными противосудорожными средствами) и ЭС, симптоматические судорожные состояния, психосоматические расстройства, головная боль, тремор, спазмы, ригидность мышц, контрактуры, заболевания, сопровождающиеся повышенным мышечным тонусом, спастичностью или гиперкинезами, атетоз, столбняк.

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. диазепам, противопоказан до 18 лет.

Дозы и применение. Начальная доза (НД) 2 мг/сут в 2–3 приема п/о, при необходимости дозу повышают до 6 мг/сут; пожилым и ослабленным ≤2,5 мг/сут. Первоначальный курс ≤1 нед.

Медазепам (medazepam)

Миорелаксирующее и седативное действие выражено в значительно меньшей степени, чем у других бензодиазепинов. Широко применяют в качестве дневного транквилизатора.

Показания. См. диазепам, все виды тревожных расстройств [B], мигрень (профилактика приступов), климактерический синдром, алкоголизм (абстинентный синдром). У детей: «школьные» неврозы, психическая лабильность, чрезмерная возбудимость.

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. диазепам. Детям назначают строго по показаниям (снижает способность к запоминанию).

Дозы и применение. Разовая доза 10–20 мг, средняя суточная 20–30 мг, ВСД 60–70 мг. Пожилым и пациентам с почечной недостаточностью: по 5–10 мг 1–2 раз в сутки или 10 мг на ночь. Детям обычно 2 мг/кг/сут.

Оксазепам (oxazepam) [I, II]

Уступает диазепаму по транквилизирующей активности.

Показания. См. диазепам, все виды тревожных расстройств [A], вегетативные расстройства у женщин, связанные с климаксом [B], синдром предменструального напряжения [B], комбинированная терапия реактивных депрессий.

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. диазепам. С осторожностью при склонности к артериальной гипотензии. При продолжительном лечении необходим контроль за функцией печени и состоянием крови. Не применять до 6 лет.

Дозы и применение. Разовая доза 5–10 мг, средняя суточная 30–50 мг (в стационаре ВСД 120 мг). Пожилым и пациентам с ХПН: по 10 мг 2–3 раза в сутки или 10–20 мг на ночь.

Тофизопам (tofisopam)

Оказывает выраженное вегетостабилизирующее и незначительное миорелаксирующее действие; относят к дневным транквилизаторам.

Показания. См. диазепам, все виды тревожных расстройств [С], реактивные депрессии [С], кардиалгия, миастения, миопатия, в случаях, когда противопоказаны анксиолитики с выраженным миорелаксирующим действием. Особенно эффективен при соматических симптомах тревоги [С].

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. диазепам. Не применяют до 18 лет.

Дозы и применение. Разовая доза 50–100 мг, средняя суточная 150–300 мг (в 2–3 приема). У пожилых, больных с ХПН дозу уменьшают в 2 раза.

Хлордиазепоксид (chlordiazepoxide)

Показания. См. диазепам, все виды тревожных расстройств [B], климактерические и предменструальные состояния; кардиалгия, каузалгия, лицевой гемиспазм, истерическое состояние, миозит, артрит, радикулит, кожный зуд, расстройства поведения у детей. Предоперационная премедикация, вводная общая анестезия.

Противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. диазепам.

Дозы и применение. Разовая доза 5–10 мг, средняя суточная 30–50 мг в 3–4 приема.

У детей 4–7 лет — 5–10 мг/сут, 8–14 лет — 10–20 мг/сут.

Анксиолитики нeбензодиазепиновой структуры

Гидроксизин (hydroxyzine) [I, II]

Оказывает антигистаминное, седативное, противозудное и м холиноблокирующее действие.

Показания. Тревожные состояния [B], повышенная возбудимость, раздражительность, зудящий дерматит, премедикация.

Дозы и применение. П/о, в/м (в область крупных мышц): 25–100 мг в несколько приемов в течение дня или на ночь (в общей практике), 100–300 мг в психиатрии. В/м введение особенно показано при экстренной терапии. Детям 13 мес — 15 лет — 1 мг/кг/сут.

Тетраметилтетраазабициклооктандион (tetramethyltetraazabicyclooctandione)

Показания. Невроз и неврозоподобные состояния [D] (раздражительность, эмоциональная неустойчивость, тревога, страх). Кардиалгия различного генеза [D]. Никотиновая абстиненция (в составе комплексной терапии для уменьшения влечения к курению табака) [D].

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью.

Побочные эффекты. Преходящее снижение АД и температуры тела.

Дозы и применение. П/о по 500 мг 2–3 раза в сутки; длительность — от нескольких дней до 2–3 мес. В комплексной терапии в качестве средства, снижающего влечение к курению табака: по 500–1000 мг 3 раза в сутки в течение 5–6 нед.

Фабомотизол (fabomotizole)

Показания. Тревожные состояния у взрослых [D].

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет.

Побочные эффекты. Повышение индивидуальной чувствительности, возможны аллергические реакции.

Дозы и применение. П/о после еды. Разовая доза 10 мг, средняя суточная 30 мг в 3 приема, ВСД 60 мг. Длительность курса — 2–4 нед.

Этифоксин (etifoxine)

Оказывает анксиолитическое (и в меньшей степени седативное) действие за счет воздействия на хлорные каналы (угнетается ГАМКергическая передача).

Показания. Тревога, страх, внутреннее напряжение, повышенная раздражительность, снижение настроения [С].

Противопоказания. Гиперчувствительность, беременность, кормление грудью, возраст до 18 лет, шок, миастения, тяжелая печеночная недостаточность, ХПН, одновременный прием алкоголя, галактоземия, синдром мальабсорбции глюкозы и галактозы, лактазная недостаточность.

Побочные эффекты. Аллергические реакции, сонливость.

Дозы и применение. П/о по 50 мг 3 раза в сутки или по 100 мг 2 раза в сутки. Курс от нескольких дней до 4–6 нед.

Источники информации

• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XVIII. — М.: Видокс, 2017.
• Материалы, подготовленные специалистами РЛС^®.

• Анксиолитическое средство (транквилизатор)
• Антиоксидантное средство
• Анксиолитическое средство
• Анксиолитики; ноотропы
• Ноотропное средство
• Психостимуляторы и ноотропные средства
• Психолептики; анксиолитические средства; другие анксиолитические средства
• Психолептики; анксиолитические средства; производные азаспиродекандиона

Вещество, являющееся конкурентным антагонистом ацетилхолина, лекарственных холиномиметиков, блокатором холинергических (мускариновых или никотиновых) рецепторов (периферических, центральных); лекарственное средство, предупреждающее развитие эффектов ацетилхолина в вегетативных ганглиях, в скелетных мышцах и в органах, получающих парасимпатическую иннервацию.

Любые органические соединения, в которых два атома углерода независимо связаны с общим атомом кислорода, образуя связи С-О-С (простой эфир) или О-С-О (сложный эфир); органические кислородсодержащие соединения: простые типа R-O-R, где R – одинаковые или разные радикалы (СН3-, С2Н5-, С6Н5-) и сложные (производные кислот и спиртов), содержащиеся в эфирных маслах и составляющие главную часть животных и растительных жиров.

См. Терапия.

См. Аминокислоты: аминокислоты заменимые.

См. Инструменты общехирургические.

См. Противоязвенные средства.

Лекарственные средства подавляющие эффекты гистамина путём блокады его свободных Н1- или Н2-рецепторов, или стимуляции Н3-рецепторов.

См. Фармаконадзор.

См. Снотворные средства.

См. Холинолитик: М-холинолитик.

См. Рецептор: циторецептор.

См. Снотворные средства.

См. Седативные средства.

Густое, липкое, сладкое, ароматное вещество, вырабатываемое пчёлами-медуницами (из растительного нектара и соков листьев и молодых побегов (па́дей).

Фармацевтический термин с двойным смыслом: 1) промывание как аптечная операция elutrátio [лат. elutráre, elutrátum мыть, процеживать] – промывание водой сложных веществ, в процессе которого некоторые вещества растворяются в ней и затем удаляются. 2) промывание как лекарственная форма lavámentum [лат. lavátio мытьё, омовение] – жидкая лекарственная форма для промывания физиологических полостей (желудка, кишечника, мочевого пузыря, бронхов).

Лекарственные средства, снижающие кислотность желудочного сока за счёт химического взаимодействия с соляной кислотой в полости желудка.

Средства для вызывания наркоза.

См. Дозирование лекарственных средств: терапевтический эффект.

Органические соединения, получаемые при нагревании барбитуровой кислоты с мочевиной.

Агонисты бензодиазепиновых рецепторов, облегчающие (как и барбитураты) связывание ГАМК с её рецептором, что приводит к раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов.

Поглощение вещества или энергии всем объёмом абсорбента.

Этанол.

Таблетки, покрытые одним или несколькими слоями различных веществ, такими как природные и синтетические материалы, углеводы, возможно с добавлением поверхностно-активных веществ.

Общее обозначение консервативных методов лечения, а также область клинической медицины, изучающая происхождение, проявления, диагностику, лечение и профилактику заболеваний внутренних органов (внутренних болезней).

Метод и процедура удаления из крови токсических продуктов с помощью аппарата «искусственная почка».

Лекарственное средство из большого разнородного класса психотропных средств, вызывающее седативное (успокаивающее), противосудорожное, миорелаксирующее и вегетотропное (ослабляющее вегетативные компоненты эмоциональных реакций) действие.

Накопление молекул ЛС (материальная кумуляция) или их эффектов (функциональная кумуляция).