0010 Глюкокортикостероиды

Глюкокортикоиды — стероидные гормоны, синтезируемые корой надпочечников. Природные глюкокортикоиды и их синтетические аналоги применяются в медицине при надпочечниковой недостаточности. Кроме того, при некоторых заболеваниях используются противовоспалительные, иммунодепрессивные, противоаллергические, противошоковые и другие свойства этих препаратов.

Начало применения глюкокортикоидов в качестве ЛС относится к 40-м гг. XX века. Еще в конце 30-х гг. прошлого века было показано, что в коре надпочечников образуются гормональные соединения стероидной природы. В 1937 г. из коры надпочечников был выделен минералокортикоид дезоксикортикостерон, в 1940-х гг. — глюкокортикоиды кортизон и гидрокортизон. Широкий спектр фармакологических эффектов гидрокортизона и кортизона предопределил возможность их использования в качестве ЛС. Вскоре был осуществлен их синтез.

Основным и наиболее активным глюкокортикоидом, образующимся в организме человека, является гидрокортизон (кортизол), другие, менее активные, представлены кортизоном, кортикостероном, 11-дезоксикортизолом, 11-дегидрокортикостероном.

Выработка гормонов надпочечников находится под контролем ЦНС и тесно связана с функцией гипофиза. Адренокортикотропный гормон гипофиза (АКТГ, кортикотропин) является физиологическим стимулятором коры надпочечников. Кортикотропин усиливает образование и выделение глюкокортикоидов. Последние, в свою очередь, влияют на гипофиз, угнетая выработку кортикотропина и уменьшая, таким образом, дальнейшую стимуляцию надпочечников (по принципу отрицательной обратной связи). Длительное введение в организм глюкокортикоидов (кортизона и его аналогов) может привести к угнетению и атрофии коры надпочечников, а также к угнетению образования не только АКТГ, но и гонадотропных и тиреотропного гормонов гипофиза.

Практическое применение в качестве ЛС из естественных глюкокортикоидов нашли кортизон и гидрокортизон. Кортизон, однако, чаще, чем другие глюкокортикоиды, вызывает побочные явления и в связи с появлением более эффективных и безопасных препаратов в настоящее время имеет ограниченное применение. В медицинской практике используют естественный гидрокортизон или его эфиры (гидрокортизона ацетат и гидрокортизона гемисукцинат).

Синтезирован целый ряд синтетических глюкокортикоидов, среди которых выделяют нефторированные (преднизолон, метилпреднизолон) и фторированные (дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон и др.) глюкокортикоиды. Эти соединения, как правило, более активны, чем природные глюкокортикоиды, действуют в меньших дозах. Действие синтетических стероидов сходно с действием природных кортикостероидов, но они обладают различным соотношением глюкокортикоидной и минералокортикоидной активности. Более благоприятным соотношением между глюкокортикоидной/противовоспалительной и минералокортикоидной активностью отличаются фторированные производные. Так, противовоспалительная активность дексаметазона (по сравнению с таковой гидрокортизона) выше в 30 раз, бетаметазона — в 25–40 раз, триамцинолона — в 5 раз, при этом влияние на водно-солевой обмен минимально. Фторированные производные отличаются не только высокой эффективностью, но и низкой абсорбцией при местном применении, т.е. меньшей вероятностью развития системных побочных эффектов.

Механизм действия глюкокортикоидов на молекулярном уровне до конца не выяснен. Считают, что действие глюкокортикоидов на клетки-мишени осуществляется главным образом на уровне регуляции транскрипции генов. Оно опосредуется взаимодействием глюкокортикоидов со специфическими глюкокортикоидными внутриклеточными рецепторами (альфа-изоформа). Эти ядерные рецепторы способны связываться с ДНК и относятся к семейству лигандчувствительных регуляторов транскрипции. Рецепторы глюкокортикоидов обнаружены практически во всех клетках. В разных клетках, однако, количество рецепторов варьирует, они также могут различаться по молекулярной массе, сродству к гормону и другим физико-химическим характеристикам. При отсутствии гормона внутриклеточные рецепторы, которые представляют собой цитозольные белки, неактивны и входят в состав гетерокомплексов, включающих также белки теплового шока (heat shock protein, Hsp90 и Hsp70), иммунофилин с молекулярной массой 56000 и др. Белки теплового шока способствуют поддержанию оптимальной конформации гормоносвязывающего домена рецептора и обеспечивают высокое сродство рецептора к гормону.

После проникновения через мембрану внутрь клетки глюкокортикоиды связываются с рецепторами, что приводит к активации комплекса. При этом олигомерный белковый комплекс диссоциирует — отсоединяются белки теплового шока (Hsp90 и Hsp70) и иммунофилин. В результате этого рецепторный белок, входящий в комплекс в виде мономера, приобретает способность димеризоваться. Вслед за этим образовавшиеся комплексы «глюкокортикоид + рецептор» транспортируются в ядро, где взаимодействуют с участками ДНК, расположенными в промоторном фрагменте стероидотвечающего гена — т.н. глюкокортикоидотвечающими элементами (glucocorticoid response element, GRE) и регулируют (активируют или подавляют) процесс транскрипции определенных генов (геномный эффект). Это приводит к стимуляции или супрессии образования м-РНК и изменению синтеза различных регуляторных белков и ферментов, опосредующих клеточные эффекты.

Исследования последних лет показывают, что ГК-рецепторы взаимодействуют, кроме GRE, с различными факторами транскрипции, такими как активаторный белок транскрипции (AP-1), ядерный фактор каппа В (NF-kB) и др. Показано, что ядерные факторы AP-1 и NF-kB являются регуляторами нескольких генов, принимающих участие в иммунном ответе и воспалении, включая гены цитокинов, молекул адгезии, протеиназ и др.

Кроме того, недавно открыт еще один механизм действия глюкокортикоидов, связанный с влиянием на транскрипционную активацию цитоплазматического ингибитора NF-kB — IkBa.

Однако ряд эффектов глюкокортикоидов (например быстрое ингибирование глюкокортикоидами секреции АКТГ) развиваются очень быстро и не могут быть объяснены экспрессией генов (т.н. внегеномные эффекты глюкокортикоидов). Такие свойства могут быть опосредованы нетранскрипторными механизмами либо взаимодействием с обнаруженными в некоторых клетках рецепторами глюкокортикоидов на плазматической мембране. Полагают также, что эффекты глюкокортикоидов могут реализовываться на разных уровнях в зависимости от дозы. Например, при низких концентрациях глюкокортикоидов (>10^-12 моль/л) проявляются геномные эффекты (для их развития требуется более 30 мин), при высоких — внегеномные.

Глюкортикоиды вызывают множество эффектов, т.к. оказывают влияние на большинство клеток организма.

Они обладают противовоспалительным, десенсибилизирующим, противоаллергическим и иммунодепрессивным действием, противошоковыми и антитоксическими свойствами.

Противовоспалительное действие глюкокортикоидов обусловлено многими факторами, ведущим из которых является подавление активности фосфолипазы А₂. При этом глюкокортикоиды действуют опосредованно: они увеличивают экспрессию генов, кодирующих синтез липокортинов (аннексинов), индуцируют продукцию этих белков, один из которых — липомодулин — ингибирует активность фосфолипазы А₂. Угнетение этого фермента приводит к подавлению либерации арахидоновой кислоты и торможению образования ряда медиаторов воспаления — простагландинов, лейкотриенов, тромбоксана, фактора активации тромбоцитов и др. Кроме того, глюкокортикоиды уменьшают экспрессию гена, кодирующего синтез ЦОГ-2, дополнительно блокируя образование провоспалительных простагландинов.

Кроме того, глюкокортикоиды улучшают микроциркуляцию в очаге воспаления, вызывают вазоконстрикцию капилляров, уменьшают экссудацию жидкости. Глюкокортикоиды стабилизируют клеточные мембраны, в т.ч. мембраны лизосом, предотвращая выход лизосомальных ферментов и снижая тем самым их концентрацию в месте воспаления.

Таким образом, глюкокортикоиды влияют на альтеративную и экссудативную фазы воспаления, препятствуют распространению воспалительного процесса.

Ограничение миграции моноцитов в очаг воспаления и торможение пролиферации фибробластов обусловливают антипролиферативное действие. Глюкокортикоиды подавляют образование мукополисахаридов, ограничивая тем самым связывание воды и белков плазмы в очаге ревматического воспаления. Угнетают активность коллагеназы, препятствуя деструкции хрящей и костей при ревматоидном артрите.

Противоаллергическое действие развивается в результате снижения синтеза и секреции медиаторов аллергии, торможения высвобождения из сенсибилизированных тучных клеток и базофилов гистамина и других биологически активных веществ, уменьшения числа циркулирующих базофилов, подавления пролиферации лимфоидной и соединительной ткани, уменьшения количества Т- и B-лимфоцитов, тучных клеток, снижения чувствительности эффекторных клеток к медиаторам аллергии, угнетения антителообразования, изменения иммунного ответа организма.

Характерной особенностью глюкокортикоидов является иммунодепрессивная активность. В отличие от цитостатиков, иммунодепрессивные свойства глюкокортикоидов не связаны с митостатическим действием, а являются результатом подавления разных этапов иммунной реакции: торможения миграции стволовых клеток костного мозга и В-лимфоцитов, подавления активности Т- и B-лимфоцитов, а также угнетения высвобождения цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-2, интерферона-гамма) из лейкоцитов и макрофагов. Кроме того, глюкокортикоиды снижают образование и увеличивают распад компонентов системы комплемента, блокируют Fc-рецепторы иммуноглобулинов, подавляют функции лейкоцитов и макрофагов.

Противошоковое и антитоксическое действие глюкокортикоидов связано с повышением АД (за счет увеличения количества циркулирующих катехоламинов, восстановления чувствительности адренорецепторов к катехоламинам и вазоконстрикции), активацией ферментов печени, участвующих в метаболизме эндо- и ксенобиотиков.

Глюкокортикоиды оказывают выраженное влияние на все виды обмена: углеводный, белковый, жировой и минеральный. Со стороны углеводного обмена это проявляется тем, что они стимулируют глюконеогенез в печени, повышают содержание глюкозы в крови (возможна глюкозурия), способствуют накоплению гликогена в печени. Влияние на белковый обмен выражается в угнетении синтеза и ускорении катаболизма белков, особенно в коже, в мышечной и костной ткани. Это проявляется мышечной слабостью, атрофией кожи и мышц, замедлением заживления ран. Эти ЛС вызывают перераспределение жира: повышают липолиз в тканях конечностей, способствуют накоплению жира преимущественно в области лица (лунообразное лицо), плечевого пояса, живота.

Глюкокортикоиды обладают минералокортикоидной активностью: задерживают в организме натрий и воду за счет увеличения реабсорбции в почечных канальцах, стимулируют выведение калия. Эти эффекты более характерны для природных глюкокортикоидов (кортизон, гидрокортизон), в меньшей степени — для полусинтетических (преднизолон, метилпреднизолон). Преобладает минералокортикоидная активность у флудрокортизона. У фторированных глюкокортикоидов (триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон) минералокортикоидная активность практически отсутствует.

Глюкокортикоиды снижают всасывание кальция в кишечнике, способствуют его выходу из костей и повышают выведение кальция почками, в результате чего возможно развитие гипокальциемии, гиперкальциурии, глюкокортикоидного остеопороза.

После приема даже одной дозы глюкокортикоидов отмечают изменения со стороны крови: снижение количества лимфоцитов, моноцитов, эозинофилов, базофилов в периферической крови с одновременным развитием нейтрофильного лейкоцитоза, повышением содержания эритроцитов.

При длительном применении глюкокортикоиды подавляют функцию системы гипоталамус — гипофиз — надпочечники.

Глюкокортикоиды различаются по активности, фармакокинетическим параметрам (степень всасывания, T_1/2 и др.), способам применения.

Системные глюкокортикоиды можно разделить на несколько групп.

По происхождению они подразделяются на:

- природные (гидрокортизон, кортизон);

- синтетические (преднизолон, метилпреднизолон, триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон).

По длительности действия глюкокортикоиды для системного применения можно разделить на три группы (в скобках — биологический (из тканей) период полувыведения (T_1/2 биол.):

- глюкокортикоиды короткого действия (T_1/2 биол. — 8–12 ч): гидрокортизон, кортизон;

- глюкокортикоиды средней продолжительности действия (T_1/2 биол. — 18–36 ч): преднизолон, метилпреднизолон;

- глюкокортикоиды длительного действия (T_1/2 биол. — 36–54 ч): триамцинолон, дексаметазон, бетаметазон.

Продолжительность действия глюкокортикоидов зависит от пути/места введения, растворимости лекарственной формы (мазипредон — водорастворимая форма преднизолона), вводимой дозы. После приема внутрь или в/в введения продолжительность действия зависит от T_1/2 биол., при в/м введении — от растворимости лекарственной формы и T_1/2 биол., после локальных инъекций — от растворимости лекарственной формы и специфического пути/места введения.

При приеме внутрь глюкокортикоиды быстро и почти полностью всасываются из ЖКТ. С_max в крови отмечается через 0,5–1,5 ч. Глюкокортикоиды связываются в крови с транскортином (кортикостероидсвязывающий альфа₁-глобулин) и альбумином, причем природные глюкокортикоиды связываются с белками на 90–97%, синтетические — на 40–60%. Глюкокортикоиды хорошо проникают через гистогематические барьеры, в т.ч. через ГЭБ, проходят через плаценту. Фторированные производные (в т.ч. дексаметазон, бетаметазон, триамцинолон) через гистогематические барьеры проходят хуже. Глюкокортикоиды подвергаются биотрансформации в печени с образованием неактивных метаболитов (глюкуронидов или сульфатов), которые выводятся преимущественно почками. Природные препараты метаболизируются быстрее, чем синтетические, и имеют менее длительный период полувыведения.

Современные глюкокортикоиды представляют собой группу средств, широко применяющихся в клинической практике, в т.ч. в ревматологии, пульмонологии, эндокринологии, дерматологии, офтальмологии, оториноларингологии.

Основными показаниями к применению глюкокортикоидов являются коллагенозы, ревматизм, ревматоидный артрит, бронхиальная астма, острый лимфобластный и миелобластный лейкоз, инфекционный мононуклеоз, экзема и другие кожные болезни, различные аллергические заболевания. Для терапии атопических, аутоиммунных заболеваний глюкокортикоиды являются базовыми патогенетическими средствами. Применяют глюкокортикоиды также при гемолитической анемии, гломерулонефрите, остром панкреатите, вирусном гепатите и заболеваниях органов дыхания (ХОБЛ в фазе обострения, острый респираторный дистресс-синдром и др.). В связи с противошоковым эффектом глюкокортикоиды назначают для профилактики и лечения шока (посттравматического, операционного, токсического, анафилактического, ожогового, кардиогенного и др.).

Иммунодепрессивное действие глюкокортикоидов позволяет использовать их при трансплантации органов и тканей для подавления реакции отторжения, а также при различных аутоиммунных заболеваниях.

Главный принцип глюкокортикоидной терапии — достижение максимального лечебного эффекта при минимальных дозах. Режим дозирования подбирают строго индивидуально, в большей степени в зависимости от характера заболевания, состояния больного и реакции на проводимое лечение, чем от возраста или массы тела.

При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать их эквивалентные дозы: по противовоспалительному эффекту 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона, 20 мг гидрокортизона, 4 мг метилпреднизолона, 4 мг триамцинолона, 0,75 мг дексаметазона, 0,75 мг бетаметазона.

Различают 3 вида глюкокортикоидной терапии: заместительная, супрессивная, фармакодинамическая.

Заместительная терапия глюкокортикоидами необходима при надпочечниковой недостаточности. При этом виде терапии используют физиологические дозы глюкокортикоидов, при стрессовых ситуациях (например хирургическая операция, травма, острое заболевание) дозы увеличивают в 2–5 раз. При назначении следует учитывать суточный циркадный ритм эндогенной секреции глюкокортикоидов: в 6–8 ч утра назначают бóльшую (или всю) часть дозы. При хронической недостаточности коры надпочечников (болезнь Аддисона) глюкокортикоиды могут применяться в течение всей жизни.

Супрессивная терапия глюкокортикоидами применяется при адреногенитальном синдроме — врожденной дисфункции коры надпочечников у детей. При этом глюкокортикоиды используют в фармакологических (супрафизиологических) дозах, что приводит к подавлению секреции АКТГ гипофизом и последующему снижению повышенной секреции андрогенов надпочечниками. Бóльшую (2/3) часть дозы назначают на ночь, чтобы, по принципу отрицательной обратной связи, предотвратить пик выброса АКТГ.

Фармакодинамическая терапия используется наиболее часто, в т.ч. при лечении воспалительных и аллергических заболеваний.

Можно выделить несколько разновидностей фармакодинамической терапии: интенсивную, лимитирующую, долговременную.

Интенсивная фармакодинамическая терапия: применяют при острых, угрожающих жизни состояниях, глюкокортикоиды вводят в/в, начиная с больших доз (5 мг/кг — сутки); после выхода больного из острого состояния (1–2 дня) глюкокортикоиды отменяют сразу, одномоментно.

Лимитирующая фармакодинамическая терапия: назначают при подострых и хронических процессах, в т.ч. воспалительных (СКВ, системная склеродермия, ревматическая полимиалгия, бронхиальная астма тяжелого течения, гемолитическая анемия, острый лейкоз и др.). Длительность терапии составляет, как правило, несколько месяцев, глюкокортикоиды применяют в дозах, превышающих физиологические (2–5 мг/кг/сут), с учетом циркадного ритма.

Для уменьшения угнетающего влияния глюкокортикоидов на гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковую систему предложены разные схемы прерывистого назначения глюкокортикоидов:

- альтернирующая терапия — используют глюкокортикоиды короткой/средней продолжительности действия (преднизолон, метилпреднизолон), однократно, утром (около 8 ч), каждые 48 ч;

- интермиттирующая схема — глюкокортикоиды назначают короткими курсами (3–4 дня) с 4-дневными перерывами между курсами;

- пульс-терапия — быстрое в/в введение большой дозы препарата (не менее 1 г) — для неотложной терапии. Препарат выбора для пульс-терапии — метилпреднизолон (лучше других поступает в воспаленные ткани и реже вызывает побочные эффекты).

Долговременная фармакодинамическая терапия: применяют при лечении заболеваний с хроническим течением. Глюкокортикоиды назначают внутрь, дозы превосходят физиологические (2,5–10 мг/сут), терапию назначают в течение нескольких лет, отмена глюкокортикоидов при этом виде терапии проводится очень медленно.

Дексаметазон и бетаметазон не применяют для длительной терапии, поскольку при самом сильном и длительном, по сравнению с другими глюкокортикоидами, противовоспалительным действии они вызывают и самые выраженные побочные эффекты, в т.ч. угнетающее действие на лимфоидную ткань и кортикотропную функцию гипофиза.

Во время лечения возможен переход от одного вида терапии к другому.

Глюкокортикоиды применяют внутрь, парентерально, интра- и периартикулярно, ингаляционно, интраназально, ретро- и парабульбарно, в виде глазных и ушных капель, наружно в виде мазей, кремов, лосьонов и др.

Например, при ревматических заболеваниях глюкокортикоиды применяют для системной, местной или локальной (интраартикулярно, периартикулярно, наружно) терапии. При бронхообструктивных заболеваниях особо важное значение имеют ингаляционные глюкокортикоиды.

Глюкокортикоиды являются эффективными терапевтическими средствами во многих случаях. Необходимо, однако, учитывать, что они могут вызывать ряд побочных эффектов, в том числе симптомокомплекс Иценко-Кушинга (задержка натрия и воды в организме с возможным появлением отеков, потеря калия, повышение АД), гипергликемию вплоть до сахарного диабета (стероидный диабет), замедление процессов регенерации тканей, обострение язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, изъязвление пищеварительного тракта, прободение нераспознанной язвы, геморрагический панкреатит, понижение сопротивляемости организма к инфекциям, гиперкоагуляцию с риском тромбоза, появление угрей, лунообразного лица, ожирения, нарушения менструального цикла и др. При приеме глюкокортикоидов отмечается усиленное выведение кальция и остеопороз (при длительном приеме глюкокортикоидов в дозах более 7,5 мг/сут — в эквиваленте по преднизолону — возможно развитие остеопороза длинных трубчатых костей). Профилактику стероидного остеопороза осуществляют препаратами кальция и витамина D с момента начала приема глюкокортикоидов. Наиболее выраженные изменения в костно-мышечной системе отмечаются в первые 6 мес лечения. Одним из опасных осложнений является асептический некроз костей, поэтому необходимо предупреждать пациентов о возможности его развития и при появлении «новых» болей, особенно в плечевом, тазобедренном и коленном суставах, необходимо исключать асептический некроз кости. Глюкокортикоиды вызывают изменения со стороны крови: лимфопения, моноцитопения, эозинопения, снижение количества базофилов в периферической крови, развитие нейтрофильного лейкоцитоза, повышение содержания эритроцитов. Возможны также нервные и психические расстройства: инсомния, возбуждение (с развитием в некоторых случаях психоза), эпилептиформные судороги, эйфория.

При длительном применении глюкокортикоидов следует учитывать вероятное угнетение функции коры надпочечников (не исключена атрофия) с подавлением биосинтеза гормонов. Введение кортикотропина одновременно с глюкокортикоидами предотвращает атрофию надпочечников.

Частота и сила побочных явлений, вызываемых глюкокортикоидами, могут быть выражены в разной степени. Побочные эффекты, как правило, являются проявлением собственно глюкокортикоидного действия этих ЛС, но в степени, превышающей физиологическую норму. При правильном подборе дозы, соблюдении необходимых мер предосторожности, постоянном наблюдении за ходом лечения частоту развития побочных явлений можно значительно снизить.

Для предупреждения нежелательных эффектов, связанных с применением глюкокортикоидов, следует, особенно при длительном лечении, тщательно наблюдать за динамикой роста и развития у детей, периодически проводить офтальмологическое обследование (для выявления глаукомы, катаракты и др.), регулярно контролировать функцию гипоталамо-гипофизарно-адреналовой системы, содержание глюкозы в крови и моче (особенно у больных сахарным диабетом), проводить контроль АД, ЭКГ, электролитного состава крови, контроль за состоянием ЖКТ, костно-мышечной системы, контроль за развитием инфекционных осложнений и др.

Большинство осложнений при лечении глюкокортикоидами поддаются лечению и проходят после отмены ЛС. К необратимым побочным эффектам глюкокортикоидов относят задержку роста у детей (возникает при лечении глюкокортикоидами в течение более полутора лет), субкапсулярную катаракту (развивается при наличии семейной предрасположенности), стероидный диабет.

Резкая отмена глюкокортикоидов может вызвать обострение процесса — синдром отмены, особенно при прекращении длительной терапии. В связи с этим, лечение должно заканчиваться постепенным уменьшением дозы. Тяжесть синдрома отмены зависит от степени сохранности функции коры надпочечников. В легких случаях синдром отмены проявляется повышением температуры тела, миалгией, артралгией, недомоганием. В тяжелых случаях, особенно при сильном стрессе, может развиться аддисонический криз (сопровождающийся рвотой, коллапсом, судорогами).

В связи с побочными эффектами глюкокортикоиды применяются только при наличии четких показаний и под тщательным врачебным контролем. Противопоказания для назначения глюкокортикоидов являются относительными. В неотложных ситуациях единственным противопоказанием для кратковременного системного применения глюкокортикоидов является гиперчувствительность. В остальных случаях при планировании длительной терапии противопоказания должны приниматься во внимание.

Глюкокортикоиды противопоказаны при тяжелой артериальной гипертензии, болезни Иценко-Кушинга, беременности (возможно угнетение развития надпочечников у плода), недостаточности кровообращения III стадии, остром эндокардите, психозе, нефрите, остеопорозе, язвенной болезни желудка и двенадцатиперстной кишки, после недавно перенесенных операций, при сифилисе, активных формах туберкулеза (при отсутствии специфического лечения), при сахарном диабете, аллергических реакциях на глюкокортикоиды (в т.ч. в анамнезе). Применение системных глюкокортикоидов у детей возможно только по абсолютным показаниям (возможна задержка роста). Препараты, содержащие глюкокортикоиды (мази, капли), не должны применяться при вирусных заболеваниях глаз и кожи, так как в связи с угнетением процессов регенерации возможно образование распространенных язв (в глазной практике вплоть до прободения роговицы). При грибковых и паразитарных поражениях кожи также не следует применять мази, содержащие глюкокортикоиды, если в них не добавлены противогрибковые или противопаразитарные средства.

Терапевтические и токсические эффекты глюкокортикоидов снижают — индукторы микросомальных ферментов печени, усиливают — эстрогены и пероральные противозачаточные средства. Гликозиды наперстянки, диуретики (вызывающие дефицит калия), амфотерицин B, ингибиторы карбоангидразы повышают вероятность аритмий и гипокалиемии. Алкоголь и НПВС повышают риск эрозивно-язвенных поражений или кровотечений в ЖКТ. Иммунодепрессанты увеличивают вероятность развития инфекций. Глюкокортикоиды ослабляют гипогликемическую активность противодиабетических средств и инсулина, натрийуретическую и диуретическую — мочегонных, антикоагулянтную и фибринолитическую — производных кумарина и индандиона, гепарина, стрептокиназы и урокиназы, активность вакцин (из-за снижения выработки антител), снижают концентрацию в крови салицилатов, мексилетина. При применении преднизолона и парацетамола повышается риск гепатотоксичности.

Известны пять ЛС, подавляющих секрецию кортикостероидов корой надпочечников (ингибиторы синтеза и действия кортикостероидов): митотан, метирапон, аминоглутетимид, кетоконазол, трилостан. Аминоглутетимид, метирапон и кетоконазол подавляют синтез стероидных гормонов вследствие ингибирования гидроксилаз (изоферменты цитохрома P450), принимающих участие в биосинтезе. Все три ЛС обладают специфичностью, т.к. действуют на разные гидроксилазы. Эти препараты могут вызвать острую надпочечниковую недостаточность, поэтому их следует применять в строго определенных дозах и при тщательном наблюдении за состоянием гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы пациента.

Аминоглутетимид ингибирует 20,22-десмолазу, катализирующую начальную (лимитирующую) стадию стероидогенеза — превращение холестерина в прегненолон. В результате нарушается продукция всех стероидных гормонов. Кроме того, аминоглутетимид ингибирует 11-бета-гидроксилазу, а также ароматазу.

Кетоконазол применяется в основном как противогрибковое средство. Однако в более высоких дозах он ингибирует несколько ферментов цитохрома Р450, вовлеченных в стероидогенез, в т.ч. 17-альфа-гидроксилазу, а также 20,22-десмолазу и блокирует, таким образом, стероидогенез во всех тканях. Согласно некоторым данным, кетоконазол является наиболее эффективным ингибитором стероидогенеза при болезни Кушинга. Однако целесообразность применения кетоконазола при избыточной продукции стероидных гормонов требует дальнейшего исследования.

К антагонистам глюкокортикоидных рецепторов относится мифепристон. Мифепристон — антагонист прогестероновых рецепторов, в больших дозах блокирует глюкокортикоидные рецепторы, препятствует угнетению гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой системы (по механизму отрицательной обратной связи) и приводит к вторичному усилению секреции АКТГ и кортизола.

Одной из важнейших областей клинического применения глюкокортикоидов является патология различных отделов дыхательного тракта.

Показаниями для назначения системных глюкокортикоидов при заболеваниях органов дыхания являются бронхиальная астма, ХОБЛ в фазе обострения, пневмония тяжелого течения, интерстициальные болезни легких, острый респираторный дистресс-синдром.

После того, как в конце 40-х годов XX века были синтезированы глюкокортикоиды системного действия (пероральные и инъекционные формы), их сразу же стали применять для лечения тяжелой бронхиальной астмы. Несмотря на хороший терапевтический эффект, применение глюкокортикоидов при бронхиальной астме ограничивалось развитием осложнений — стероидного васкулита, системного остеопороза, сахарного диабета (стероидный диабет). Местные формы глюкокортикоидов стали применяться в клинической практике лишь спустя некоторое время — в 70-е гг. XX века. Публикация об успешном использовании первого топического глюкокортикоида — беклометазона (беклометазона дипропионат) — для лечения аллергического ринита относится к 1971 г. В 1972 г. появилось сообщение об использовании топической формы беклометазона для лечения бронхиальной астмы.

Ингаляционные глюкокортикоиды являются базисными препаратами при лечении всех патогенетических вариантов бронхиальной астмы персистирующего течения, применяются при ХОБЛ средней тяжести и тяжелого течения (со спирографически подтвержденным ответом на лечение).

К ингаляционным глюкокортикоидам относятся беклометазон, будесонид, флутиказон, мометазон, триамцинолон. Ингаляционные глюкокортикоиды отличаются от системных по фармакологическим свойствам: высокая аффинность к ГК-рецепторам (действуют в минимальных дозах), сильное местное противовоспалительное действие, низкая системная биодоступность (пероральная, легочная), быстрая инактивация, короткий T_1/2 из крови. Ингаляционные глюкокортикоиды угнетают все фазы воспаления в бронхах и снижают их повышенную реактивность. Очень важное значение имеет их способность понижать бронхиальную секрецию (уменьшать объем трахеобронхиального секрета) и потенцировать действие бета₂-адреномиметиков. Применение ингаляционных форм глюкокортикоидов позволяет уменьшить потребность в таблетированных глюкокортикоидах. Важной характеристикой ингаляционных глюкокортикоидов является терапевтический индекс — соотношение местной противовоспалительной активности и системного действия. Из ингаляционных глюкокортикоидов наиболее благоприятный терапевтический индекс имеет будесонид.

Одним из факторов, определяющих эффективность и безопасность ингаляционных глюкокортикоидов, являются системы для их доставки в дыхательные пути. В настоящее время для этой цели используются дозированные и порошковые ингаляторы (турбухалер и др.), небулайзеры.

При правильном выборе системы и техники ингаляции системные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов незначительны ввиду низкой биодоступности и быстрой метаболической активации этих ЛС в печени. Следует иметь в виду, что все существующие ингаляционные глюкокортикоиды в той или иной степени всасываются в легких. Местные побочные эффекты ингаляционных глюкокортикоидов, особенно при длительном применении, заключаются в возникновении ротоглоточного кандидоза (у 5–25% больных), реже — кандидоза пищевода, дисфонии (у 30–58% больных), кашля.

Показано, что ингаляционные глюкокортикоиды и бета-адреномиметики длительного действия (салметерол, формотерол) обладают синергическим эффектом. Это обусловлено стимуляцией биосинтеза бета₂-адренорецепторов и повышением их чувствительности к агонистам под влиянием глюкокортикоидов. В связи с этим при лечении бронхиальной астмы эффективными являются комбинированные препараты, предназначенные для длительной терапии, но не для купирования приступов — например фиксированная комбинация салметерол + флутиказон или будесонид + формотерол.

Ингаляции глюкокортикоидами противопоказаны при грибковых поражениях дыхательных путей, туберкулезе, беременности.

В настоящее время для интраназального применения в клинической практике используют Беклометазона дипропионат, будесонид, флутиказон, мометазона фуроат. Кроме того, лекарственные формы в виде назальных аэрозолей существуют для флунизолида и триамцинолона, но в России они сейчас не применяются.

Назальные формы глюкокортикоидов эффективны при лечении неинфекционных воспалительных процессов в полости носа, рините, в т.ч. медикаментозном, профессиональном, сезонном (интермиттирующем) и круглогодичном (персистирующем) аллергическом рините, для предотвращения рецидива образования полипов в полости носа после их удаления. Топические глюкокортикоиды характеризуются относительно поздним началом действия (12–24 ч), медленным развитием эффекта — проявляется к 3-му дню, достигает максимума на 5–7-й день, иногда — через несколько недель. Наиболее быстро начинает действовать мометазон (12 ч).

Современные интраназальные глюкокортикоиды хорошо переносятся, при применении в рекомендуемых дозах системные (часть дозы всасывается со слизистой оболочки полости носа и попадает в системный кровоток) эффекты минимальны. Среди местных побочных эффектов у 2–10% пациентов в начале лечения отмечаются носовые кровотечения, сухость и жжение в носу, чихание и зуд. Возможно, эти побочные эффекты являются следствием раздражающего действия пропеллента. Описаны единичные случаи перфорации носовой перегородки при применении интраназальных глюкокортикоидов.

Интраназальное применение глюкокортикоидов противопоказано при геморрагическом диатезе, а также при повторных носовых кровотечениях в анамнезе.

Таким образом, глюкокортикоиды (системные, ингаляционные, назальные) получили широкое применение в пульмонологии и оториноларингологии. Это обусловлено способностью глюкокортикоидов купировать основные симптомы заболеваний лор-органов и органов дыхания, а при персистирующем течении процесса — существенно пролонгировать межприступный период. Очевидное преимущество применения топических лекарственных форм глюкокортикоидов заключается в возможности минимизировать системные побочные эффекты, повысив, таким образом, эффективность и безопасность терапии.

В 1952 г. Sulzberger и Witten впервые сообщили об успешном применении 2,5% гидрокортизоновой мази для наружного лечения дерматоза. Природный гидрокортизон — исторически первый глюкокортикоид, примененный в дерматологической практике, впоследствии он стал стандартом для сравнения силы разных глюкокортикоидов. Гидрокортизон, однако, недостаточно эффективен, особенно при тяжелых дерматозах, вследствие относительно слабого связывания со стероидными рецепторами клеток кожи и медленного проникновения через эпидермис.

Позже глюкокортикоиды нашли широкое применение в дерматологии для лечения различных заболеваний кожи неинфекционной природы: атопический дерматит, псориаз, экзема, красный плоский лишай и другие дерматозы. Они оказывают местное противовоспалительное, противоаллергическое действие, устраняют зуд (применение при зуде обосновано только в случае, если он вызван воспалительным процессом).

Топические глюкокортикоиды отличаются друг от друга по химической структуре, а также по силе местного противовоспалительного действия.

Создание галогенированных соединений (включение в молекулу галогенов — фтора или хлора) позволило увеличить противовоспалительный эффект и уменьшить системное побочное действие при местном применении вследствие меньшей абсорбции ЛС. Наиболее низкой всасываемостью при аппликации на кожу отличаются соединения, содержащие в своей структуре атомы фтора — флуметазон, флуоцинолона ацетонид и др.

Согласно Европейской классификации (Niedner, Schopf, 1993) по потенциальной активности местных стероидов, выделяют 4 класса:

- слабые (I класс) — гидрокортизон 0,1–1%, преднизолон 0,5%, флуоцинолона ацетонид 0,0025%;

- средней силы (II класс) — алклометазон 0,05%, бетаметазона валерат 0,025%, триамцинолона ацетонид 0,02%, 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,00625% и др.;

- сильные (III класс) — бетаметазона валерат 0,1%, бетаметазона дипропионат 0,025%, 0,05%, гидрокортизона бутират 0,1%, метилпреднизолона ацепонат 0,1%, мометазона фуроат 0,1%, триамцинолона ацетонид 0,025%, 0,1%, флутиказон 0,05%, флуоцинолона ацетонид 0,025% и др.

- очень сильные (IV класс) — клобетазола пропионат 0,05% и др.

Наряду с повышением терапевтического действия при использовании фторированных глюкокортикоидов увеличивается и частота развития побочных явлений. Наиболее частыми среди местных побочных явлений при применении сильных глюкокортикоидов являются атрофия кожи, телеангиэктазии, стероидные акне, стрии, инфекции кожи. Вероятность развития как местных, так и системных побочных эффектов возрастает при нанесении на обширные поверхности и длительном использовании глюкокортикоидов. Из-за развития побочных эффектов применение фторсодержащих глюкокортикоидов ограничено при необходимости длительного использования, а также в педиатрической практике.

В последние годы путем модификации молекулы стероида получены местные глюкокортикоиды нового поколения, которые не содержат атомов фтора, но при этом характеризуются высокой эффективностью и хорошим профилем безопасности (например мометазон в виде фуроата — синтетический стероид, который начал выпускаться с 1987 г. в США, метилпреднизолона ацепонат, который применяется в практике с 1994 г.).

Терапевтический эффект топических глюкокортикоидов зависит также от применяемой лекарственной формы. Глюкокортикоиды для местного применения в дерматологии выпускаются в форме мазей, кремов, гелей, эмульсий, лосьонов и др. Способность к проникновению в кожу (глубина проникновения) убывает в следующем порядке: жирная мазь>мазь>крем>лосьон (эмульсия). При хронической сухости кожи проникновение глюкокортикоидов в эпидермис и дерму затруднено, поэтому при дерматозах, сопровождающихся повышенной сухостью и шелушением кожи, лихенизацией целесообразнее применять мази, т.к. увлажнение рогового слоя эпидермиса мазевой основой в несколько раз увеличивает проникновение ЛС в кожу. При острых процессах с выраженным мокнутием целесообразнее назначать лосьоны, эмульсии.

Поскольку глюкокортикоиды для местного применения снижают сопротивляемость кожи и слизистых оболочек, что может привести к развитию суперинфекции, при вторичном инфицировании целесообразно сочетание в одной лекарственной форме глюкокортикоида с антибиотиком, например крем и мазь Белогент (бетаметазон + гентамицин), аэрозоль Оксикорт (гидрокортизон + окситетрациклин) и др., или с антибактериальным и противогрибковым средством, например Акридерм ГК (бетаметазон + гентамицин + клотримазол).

Топические глюкокортикоиды применяют при лечении таких осложнений хронической венозной недостаточности (ХВН), как трофические нарушения кожи, варикозная экзема, гемосидероз, контактный дерматит и др. Их использование обусловлено подавлением воспалительных и токсико-аллергических реакций в мягких тканях, возникающих при тяжелых формах ХВН. В отдельных случаях местные глюкокортикоиды используют для подавления сосудистых реакций, возникающих во время флебосклерозирующего лечения. Наиболее часто для этого используются мази и гели, содержащие гидрокортизон, преднизолон, бетаметазон, триамцинолон, флуоцинолона ацетонид, мометазона фуроат и др.

Применение глюкокортикоидов в офтальмологии основано на их местном противовоспалительном, противоаллергическом, противозудном действии. Показаниями к назначению глюкокортикоидов являются воспалительные заболевания глаза неинфекционной этиологии, в т.ч. после травм и операций, — ирит, иридоциклит, склерит, кератит, увеит и др. С этой целью используются: гидрокортизон, бетаметазон, десонид, триамцинолон и др. Наиболее предпочтительно применение местных форм (глазные капли или суспензия, мази), в тяжелых случаях — субъконъюнктивальные инъекции. При системном (парентерально, внутрь) использовании глюкокортикоидов в офтальмологии следует помнить о высокой вероятности (75%) развития стероидной катаракты при ежедневном использовании в течение нескольких месяцев преднизолона в дозе более 15 мг (а также эквивалентных доз других препаратов), при этом риск возрастает с увеличением длительности лечения.

Глюкокортикоиды противопоказаны при острых инфекционных заболеваниях глаз. При необходимости, например при бактериальных инфекциях, используют комбинированные препараты, содержащие в своем составе антибиотики, такие как капли глазные/ушные Софрадекс (фрамицетин + грамицидин + дексаметазон) и др. Комбинированные препараты, в состав которых входят глюкокортикоиды и антибиотики, широко используются в офтальмологической и оториноларингологической практике. В офтальмологии — для лечения воспалительных и аллергических заболеваний глаз при наличии сопутствующей или подозреваемой бактериальной инфекции, например при некоторых видах конъюнктивита, в послеоперационном периоде. В оториноларингологии — при наружном отите; рините, осложненном вторичной инфекцией и пр. Следует иметь в виду, что один и тот же флакон препарата не рекомендуется использовать для лечения отита, ринита и заболеваний глаз во избежание распространения инфекции.

Глюкокортикоидная терапия

Основной принцип глюкокортикоидной терапии (ГК‑терапии) — максимальный лечебный эффект в минимальных дозах. Критериями установления дозы, вида и длительности лечения являются характер и динамика патологического процесса.

Выделяют следующие виды ГК‑терапии: интенсивная, когда однократно в течение нескольких часов или дней вводят глюкокортикоиды в больших дозах (ангионевротический отек, трансфузионные реакции, интоксикации и др.); лимитированная терапия — длительность от нескольких недель до нескольких месяцев — подострые процессы и обострения хронических заболеваний (гемолитическая анемия, лейкоз, тромбоцитемия и др.); длительная терапия, которую проводят при хронических заболеваниях (ревматоидный артрит, бронхиальная астма и др.) в течение многих месяцев и лет в минимальных дозах.

Глюкокортикоиды нашли наиболее широкое применение из-за противовоспалительного действия (более подробно см. «Клиническое применение»). При этом их минералокортикоидный эффект должен быть незначительным.

Глюкокортикоиды применяют для местного воздействия в виде крема, мазей, ингаляций, глазных капель, внутрисуставных инъекций, клизм, а также п/о и парентерально.

При назначении глюкокортикоидов необходимо учитывать их эквивалентные дозы: по противовоспалительному эффекту 5 мг преднизолона соответствуют 25 мг кортизона ацетата, 20 мг гидрокортизона, 4 мг метилпреднизолона или триамцинолона, 500 мкг дексаметазона или 750 мкг бетаметазона. Дозы глюкокортикоидов могут колебаться в широком диапазоне в зависимости как от заболевания, так и от индивидуальных особенностей. Глюкокортикоиды в больших дозах оправданы в случаях, когда эта терапия спасает или удлиняет жизнь больного (острый лейкоз, пузырчатка, миастения и т.д.), поскольку осложнения лечения глюкокортикоидами менее серьезны, чем осложнения заболевания. Если длительную ГК‑терапию назначают в иных случаях (ревматоидный артрит, бронхиальная астма и др.), для максимального уменьшения риска осложнений терапии необходимо подобрать минимально эффективную (поддерживающую) дозу. Глюкокортикоиды в очень больших дозах назначают в/в при септическом и других видах шока.

Не следует использовать гидрокортизон и кортизон длительно в качестве противовоспалительных средств из-за их минералокортикоидного эффекта. Предпочтение следует отдавать синтетическим препаратам с высокой глюкокортикоидной и незначительной минералокортикоидной активностью (дексаметазон, бетаметазон и др.). Дексаметазон и бетаметазон также показаны в тех случаях, когда реабсорбция воды нежелательна, например при лечении отека мозга. В то же время для заместительной терапии (ЗТ) при недостаточности надпочечников целесообразнее использовать кортизон или гидрокортизон. Гидрокортизон предпочтительнее, поскольку кортизон должен предварительно метаболизироваться в печени, превращаясь в гидрокортизон. Преднизолон обладает преимущественно глюкокортикоидной активностью, поэтому его часто используют п/о для длительного лечения ряда заболеваний.

В экстренных случаях гидрокортизон, преднизолон и дексаметазон назначают в/в.

Клиническое применение

• ЗТ первичной хронической надпочечниковой недостаточности.
• ЗТ вторичной хронической надпочечниковой недостаточности.
• При острых аллергических реакциях (ангионевротический отек или анафилактический шок) глюкокортикоиды следует применять вместе с Адреналином для неотложной помощи. В таких случаях может быть рекомендован гидрокортизон в/в в дозе от 100 до 300 мг.
• В лечении бронхиальной астмы предпочтительно пользоваться глюкокортикоидами в виде ингаляций, а при астматическом статусе — парентерально.
• Глюкокортикоиды применяют при острой ревматической лихорадке, хроническом активном гепатите, саркоидозе; они могут привести к ремиссии при гемолитической анемии, в некоторых случаях нефротического синдрома и тромбоцитопенической пурпуры.
• Глюкокортикоиды улучшают прогноз при СКВ, височном артериите и др. Обычно назначают в больших дозах (40–60 мг/сут преднизолона) с последующим постепенным снижением до поддерживающей дозы (ПД).

Побочные эффекты. Передозировка или длительное применение глюкокортикоидов могут вызвать выраженные минерало- и глюкокортикоидные эффекты, рассматриваемые как побочные.

• Проявления избыточной минералокортикоидной активности глюкокортикоидов рассмотрены ниже. Эти эффекты значительны при назначении кортизона и гидрокортизона. Минералокортикоидный эффект умеренно проявляется у преднизолона и триамцинолона и незначителен у дексаметазона и бетаметазона.
• Глюкокортикоиды в высоких дозах вызывают развитие ятрогенного синдрома гиперкортицизма с классическими клиническими признаками в виде лунообразного лица, висцерального типа ожирения, дистрофических стрий (которые подвергаются обратному развитию при прекращении приема препарата), нарушений менструального цикла (аменорея), нервно-психических расстройств. Однако для предупреждения синдрома отмены, проявляющегося острой надпочечниковой недостаточностью, осуществлять отмену препарата следует путем постепенного снижения дозы.
• Побочные эффекты глюкокортикоидов также обусловлены их влиянием на обмен углеводов, кальция и фосфора (стероидный диабет и остеопороз). Последний особенно опасен у пожилых людей в связи с возможным переломом шейки бедра или позвонков. Кроме того, глюкокортикоиды в высоких дозах могут стать причиной асептического некроза головки бедренной кости.
• ГК‑терапия может привести к проксимальной миопатии и изъязвлению слизистой оболочки желудка и пищевода (возможны перфорация и развитие острого панкреатита).
• Подавление специфического иммунитета приводит к развитию вторичного иммунодефицита (образование трофических язв, гнойничковых поражений кожи, присоединение различных инфекций).
• Стимулирующее влияние глюкокортикоидов на гранулоцитарный и эритроидный ростки гемопоэза приводит к эритроцитозу и нейтрофилезу с относительной лимфопенией и эозинопенией.
• В детском возрасте применение глюкокортикоидов системно приводит к задержке роста. Их использование при беременности может угнетать развитие надпочечников у плода. Новые препараты типа метилпреднизолона ацепоната благодаря особенностям фармакокинетики (биоактивация в пораженных участках кожи, медленное поступление в кровь и прочное связывание с транспортными белками плазмы) при наружном применении не влияют на концентрацию вещества в плазме (сыворотке) крови (C_пл) эндогенных глюкокортикоидов и в терапевтических дозах не обладают атрофогенными свойствами, что позволяет использовать их у детей с 6‑месячного возраста.
• Атрофия коры надпочечников, обусловленная длительной ГК‑терапией, сохраняется после прекращения этой терапии, поэтому при острых заболеваниях, хирургических вмешательствах необходимо временное назначение глюкокортикоидов. Во избежание резкого падения АД в период анестезии или в раннем послеоперационном периоде анестезиолог должен знать, принимает ли пациент глюкокортикоиды.

Противопоказания. Единственным противопоказанием к кратковременному применению по жизненным показаниям является гиперчувствительность (в т.ч.  к любому ингредиенту препарата). Для внутрисуставного введения: предшествующая артропластика, патологическая кровоточивость (эндогенная или вызванная применением антикоагулянтов), чрессуставной перелом кости, инфекционный (септический) воспалительный процесс в суставе и периартикулярные инфекции (в т.ч. в анамнезе), а также общее инфекционное заболевание, выраженный околосуставной остеопороз, отсутствие признаков воспаления в суставе (так называемый сухой сустав, например, при остеоартрозе без синовиита), выраженная костная деструкция и деформация сустава (резкое сужение суставной щели, анкилоз), нестабильность сустава как исход артрита, асептический некроз формирующих сустав эпифизов костей. Для наружных лекарственных форм: бактериальные, вирусные, грибковые поражения кожи, туберкулез, сифилис, опухоли кожи, беременность, обыкновенные угри, розовые угри (возможно обострение заболевания). Для глазных капель: вирусные и грибковые заболевания глаз, острый гнойный конъюнктивит, гнойная инфекция слизистой оболочки глаза и век, гнойная язва роговицы, вирусный конъюнктивит, трахома, глаукома, повреждение целостности эпителия роговицы; туберкулез глаз; состояние после удаления инородного тела роговицы.

Преднизолон (prednisolone) [A], [I]

Показания, противопоказания, побочные эффекты. См. выше. Соотношение глюко- и минералокортикоидной активности 300:1. Побочные эффекты можно свести к минимуму, используя минимально эффективные дозы на возможно короткий срок.

Дозы и применение. П/о: средняя рекомендуемая доза для взрослых составляет 5–60 мг/сут, максимальная суточная доза — 200 мг. При рассеянном склерозе в период обострения препарат назначают в дозе 200 мг/сут в течение 7 дней, затем по 80 мг/сут в течение месяца. Детям дозу устанавливают из расчета 0,14 мг/кг массы тела в сутки в 3–4 приема. Капли глазные закапывают в конъюнктивальный мешок: 0,5% раствор по 1–2 капли 3 раза в сутки; в острых случаях закапывают через каждые 2–4 ч. Наружно: наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 0,5% мазь 1–3 раза в сутки; продолжительность лечения обычно 6–14 сут. При применении мази у детей от 1 года и старше необходимо ограничивать общую продолжительность лечения и исключать мероприятия, ведущие к усилению резорбции и всасывания. В/в при шоке: 30–90 (до 150–300) мг, при необходимости возможно повторное введение 30–60 мг в/в. Детям 2–12 мес — 2–3 мг/кг, 1–14 лет — 1–2 мг/кг в/м; в/в вводят медленно (в течение 3 мин). Внутрисуставно: 25–50 мг для крупных суставов, 10–25 мг для суставов средней величины и 5–10 мг для мелких суставов.

Метилпреднизолон (methylprednisolone) [A], [I]

Показания, противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. преднизолон.

Дозы и применение. В/м, в/в. Детям: при недостаточности надпочечников — 0,14 мг/кг или 4 мг/м²/сут через 2 сут либо 0,039–0,0585 мг/кг/сут ежедневно; по другим показаниям — 0,139–0,835 мг/кг или 4,16–25 мг/м² каждые 12–24 ч. Взрослым — 4–60 мг/сут, суспензия (депо-форма) — 40–120 мг в течение 1–4 нед. В/в при шоке (анафилактическом, ожоговом, кардиогенном, травматическом) и при реакции отторжения трансплантата: взрослым и детям 4–20 мг/кг, дозу можно увеличивать до 30 мг/кг в течение короткого периода. Интервалы между введениями от 30 мин до 24 ч. Для купирования тошноты и рвоты, вызванных приемом цитостатиков: 250 мг за 20 мин до и 250 мг через 6 ч после приема цитостатиков, детям ≥25 мг/сут. При необходимости повторно каждые 6 ч в той же дозе. П/о по утрам после еды (ежедневно или через день) по 16–80 мг/сут однократно или в разделенных дозах, в отдельных случаях — до 100 мг/сут, начальная доза (НД) 12–40 мг/сут, поддерживающая доза (ПД ) 4–12 мг/сут. В высоких дозах: при рассеянном склерозе — до 200 мг/сут, при отеке мозга — 200–1000 мг/сут, трансплантации органов — 7 мг/кг/сут.

Метилпреднизолона ацепонат (methylprednisolone aceponate) [A]

Глюкокортикоиды для наружного применения. Практически не оказывает системного действия.

Показания. Экзема у взрослых и детей старше 6 мес, атопический дерматит, дерматит простой, аллергический, псориаз, простой хронический лишай (ограниченный нейродермит), токсидермия, фотодерматит.

Дозы и применение. Наносят тонким слоем на пораженные участки кожи 1 раз в сутки.

Адвантан; крем для наружного применения 0,1% (тубы); мазь для наружного применения 0,1% (тубы); мазь для наружного применения [жирная] 0,1% (тубы); эмульсия для наружного применения 0,1% (тубы).

Бетаметазон (betamethasone) [A], [I]

Показания, противопоказания, побочные эффекты, предостережения аналогичны таковым для других глюкокортикоидов. См. также преднизолон. Дополнительно показания для глазных и ушных капель: воспалительные заболевания глаз, неврит зрительного нерва, ретробульбарный неврит, наружный отит.

Дозы и применение. П/о: 0,5–5 мг/сут. В/м или в/в медленно: у взрослых 4–20 мг до 6 раз в сутки, у детей только в/в медленно: 1 мг — до 1 года, 2 мг — 1–5 лет, 4 мг — 6–12 лет. Закапывают в конъюнктивальный мешок по 1–2 капли каждые 1–2 ч до достижения эффекта, после чего частоту закапывания можно уменьшить.

Акридерм; крем и мазь для наружного применения 0,05% (тубы).

Дипроспан; суспензия для инъекций: 2 мг + 5 мг/мл (ампулы) (бетаметазона натрия фосфата 2,63 мг [эквивалентно 2 мг бетаметазона], бетаметазона дипропионата 6,43 мг [эквивалентно 5 мг бетаметазона] — 1 мл); 7 мг/мл (шприцы) (бетаметазона натрия фосфата 2 мг, бетаметазона дипропионата 5 мг — 1 мл).

Флостерон; суспензия для инъекции, 7 мг/мл (ампулы) (бетаметазона дипропионат 6,43 мг [эквивалентно 5 мг бетаметазона] бетаметазона натрия фосфат 2,63 мг [эквивалентно 2 мг бетаметазона] — 1 мл).

Гидрокортизон (hydrocortisone) [A], [I]

В медицинской практике используют гидрокортизона ацетат, гидрокортизона сукцинат, гидрокортизона бутират.

Показания, противопоказания, побочные эффекты, предостережения аналогичны таковым для других глюкокортикоидов. См. также преднизолон.

Дозы и применение. П/о: для ЗТ 20–30 мг/сут. При неотложной терапии острых состояний используют гидрокортизона сукцинат: в/в в НД 100 мг (вводят 30 с), 500 мг (вводят 10 мин), затем повторно через каждые 2–6 ч в зависимости от состояния; детям до 1 года при медленной в/в инъекции 25 мг, 1–5 лет — 50 мг, 6–12 лет — 100 мг. В больших дозах назначают только до стабилизации состояния больного, но обычно ≤48–72 ч. Депо-формы (гидрокортизона ацетат) вводят внутри- и периартикулярно: в крупные суставы (плечевой, бедренный, коленный) — 25–50 мг (при острых состояниях — до 100 мг), в малые (локтевой, запястный, межфаланговый) — 10–20 мг однократно; инъекции повторяют каждые 1–3 нед (иногда через 3–5 сут). Местно (гидрокортизона бутират): пораженную поверхность кожи смазывают тонким слоем мази ≤3–4 раз в сутки; курс — 1–3 нед (доза для 1 нед ≤30–60 г).

Дексаметазон (dexamethasone) [A], [I]

Показания, противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. бетаметазон.

Дозы и применение. П/о в индивидуально подбираемых дозах; средняя доза 0,75–9 мг/сут, в тяжелых случаях — в больших дозах в 3–4 приема; высшая суточная доза (ВСД ) обычно 15 мг. После достижения эффекта дозу постепенно уменьшают до ПД 2–4,5 мг/сут (минимально эффективная доза 0,5–1 мг/сут). Детям: 83,3–333,3 мг/кг или 2,5–10 мкг/м²/сут в 3–4 приема. Лечение прекращают постепенно. При бронхиальной астме, ревматоидном артрите, язвенном колите: 1,5–3 мг/сут; при СКВ: 2–4,5 мг/сут; при онкогематологических заболеваниях: 7,5–10 мг. В/м или в/в медленно: НД 0,5–20 мг, детям — 200–500 мкг/кг/сут. При отеке мозга: НД 10 мг в виде дексаметазона фосфата в/в, затем 4 мг в/м каждые 6 ч, при необходимости в течение 2–10 сут. Лечение шока: в/в 20 мг в 1‑е введение, затем 3 мг/кг за 24 ч в виде в/в инфузии или в/в струйно — от 2 до 6 мг/кг в виде 1 инъекции или 40 мг в виде инъекций каждые 2–6 ч; возможно в/в введение 1 мг/кг однократно. Аллергические заболевания: по 4–8 мг в/м в 1‑ю инъекцию; дальнейшее лечение проводят п/о. При тошноте и рвоте при проведении химиотерапии: в/в 8–20 мг за 5–15 мин до сеанса химиотерапии. Лечение респираторного дистресс-синдрома новорожденных: в/м 4 инъекции по 5 мг каждые 12 ч, в последующем с 7‑го дня 1 раз в сутки. ВСД 80 мг.

Триамцинолон (triamcinolone) [A]

Показания, противопоказания, побочные эффекты, предостережения. См. бетаметазон. Триамцинолон в больших дозах может вызвать проксимальную миопатию, поэтому не следует применять его длительно.

Дозы и применение. П/о после еды: НД 4–40 мг/сут в 2–3 приема; после улучшения дозу постепенно снижают на 1–2 мг/сут каждые 2–3 дня, чтобы достигнуть минимальной ПД (1 мг) или полностью отменить. В/м (глубоко в мышцу): взрослым и детям старше 12 лет 40–80 мг, при необходимости повторно через 4 нед, возможно увеличение дозы до 100 мг; детям 6–12 лет — НД 40 мг, с повторением инъекции через 4 нед по мере необходимости или 0,03–0,2 мг/кг (повторно через 1–7 сут). После одноразовой в/м инъекции 60–100 мг в течение 24–48 ч развивается подавление функции коры надпочечников, нормализация обычно наступает через 30–40 сут. Внутрисуставное введение: для небольших суставов — 2,5–5 мг, для больших — 5–15 мг, возможно 20 мг. Накожно: лечение начинают с 0,1% мази или крема, после достижения эффекта переходят на 0,025% мазь с постепенной отменой, 2–3 раза в сутки слегка втирают небольшое количество мази или крема. Курс обычно 5–10 сут, при упорном течении — до 25 сут.

Заместительная терапия при надпочечниковой недостаточности

При первичной надпочечниковой недостаточности успешная ЗТ достигается комбинацией глюкокортикоидов и минералокортикоидов. Использование лишь одного гидрокортизона недостаточно для покрытия физиологической потребности в кортикостероидах, поэтому его сочетают с флудрокортизоном. В утреннее время доза глюкокортикоидов должна быть в среднем в 2 раза выше, чем в вечернее (имитация циркадного ритма секреции глюкокортикоидов).

Как правило, ЗТ осуществляют пожизненно.

Для коррекции минералокортикоидной недостаточности используют флудрокортизон, глюкокортикоиды — гидрокортизон, реже — преднизолон. Триамцинолон, бетаметазон и другие синтетические аналоги глюкокортикоидов для терапии хронической надпочечниковой недостаточности не применяют; дексаметазон как самостоятельный препарат также не используют. Но у некоторых больных дексаметазон можно использовать в минимальных дозах в комплексе с кортизоном или Кортефом, в основном в виде вечернего приема с целью обеспечения длительного базисного уровня глюкокортикоидов.

При показаниях к ЗТ все противопоказания к применению глюкокортикоидов становятся относительными.

• При остром сопутствующем заболевании или после незначительной травмы дозу глюкокортикоидов увеличивают в 2 раза до улучшения самочувствия.
• При оперативном лечении перед операцией и при необходимости после нее дозу глюкокортикоидов увеличивают и переводят больных на парентеральное введение препаратов.
• Оценку адекватности терапии проводят по следующим параметрам: клиническим (АД, ЧСС, аппетит, физическая активность), неспецифическим (C_пл электролитов, C_пл глюкозы натощак) и специфическим лабораторным показателям. Специфические лабораторные показатели — C_пл ренина или активности ренина плазмы (оценка минералокортикоидной активности), C_пл АКТГ) (оценка ГК‑активности) — информативны при недостаточной ЗТ, но не позволяют диагностировать передозировку препарата.
• Необходимо пожизненное врачебное наблюдение для постоянного контроля адекватности проводимой терапии и исключения передозировки.

Хроническая первичная надпочечниковая недостаточность. Для коррекции гипокортицизма обычно назначают п/о гидрокортизон (препарат выбора) в суточной дозе от 20 до 40 мг. Оптимальная суточная доза определяется индивидуально на основании клинических данных. Терапию названными глюкокортикоидами дополняют назначением флудрокортизона в суточной дозе 0,05–0,2 мг.

Острая надпочечниковая недостаточность. Гидрокортизон обычно назначают в/в капельно в дозе 100 мг в 0,9% растворе NaCl каждые 6–8 ч. Однако начинают с в/в струйного введения 100–150 мг препарата, затем его вводят в/в капельно, а в дальнейшем присоединяют в/м введение суспензии гидрокортизона по 50–75 мг каждые 4–6 ч. В течение 1‑х суток общая доза гидрокортизона составляет 400–600 мг, реже — 800–1000 мг. В/в введение продолжают до выведения больного из коллапса.

Вторичная недостаточность надпочечников (гипофизарная). Глюкокортикоиды назначают так же, как и при первичной надпочечниковой недостаточности, однако с учетом регуляции секреторной деятельности клубочковой зоны системой ренин-ангиотензин-альдостерон, необходимости в назначении минералокортикоидов обычно не бывает. Дополнительную ЗТ левотироксином и половыми гормонами при гипофизарной недостаточности осуществляют по показаниям после восполнения нехватки гормонов коры надпочечников.

Источники информации

• Федеральное руководство по использованию лекарственных средств (формулярная система). Выпуск XVIII. — М.: Видокс, 2017.
• Материалы, подготовленные специалистами РЛС^®.

• Глюкокортикостероид для местного применения
• Глюкокортикоид для местного применения
• Глюкокортикостероид
• Глюкокортикостероид для местного применениия
• Глюкокортикоиды для наружного применения
• Глюкокортикоиды для местного применения
• Глюкокортикостероиды
• Препараты салициловой кислоты для местного применения
• Препараты для лечения заболеваний носа; деконгестанты и другие препараты для местного применения: кортикостероиды
• Глюкокортикостероидное средство
• Кортикостероиды, применяемые в дерматологии; кортикостероиды; кортикостероиды с высокой активностью (группа III)
• Глюкокортикостероид (ГКС)
• Противогеморроидальное средство

Дисперсная система, состоящая из взаимно нерастворимых или несмешивающихся тонкодиспергированных жидкостей, одна из которых эмульгирована в другой; свободная всесторонне дисперсная микрогетерогенная система с жидкой дисперсионной средой и несмешивающейся с ней жидкой дисперсной фазой с размером частиц от 0,1 до 150 мкм.

См. Кровь: лейкоцит.

Любые органические соединения, в которых два атома углерода независимо связаны с общим атомом кислорода, образуя связи С-О-С (простой эфир) или О-С-О (сложный эфир); органические кислородсодержащие соединения: простые типа R-O-R, где R – одинаковые или разные радикалы (СН3-, С2Н5-, С6Н5-) и сложные (производные кислот и спиртов), содержащиеся в эфирных маслах и составляющие главную часть животных и растительных жиров.

Лекарственная форма в виде водных, масляных растворов или тончайших суспезий лекарственных веществ (с размерами частиц до 10-12 мкм), предназначенная для вливания в конъюнктивальный мешок в незначительном количестве.

См. Кортикостероиды.

Биологически активное вещество, секретируемое в малых количествах в кровь, лимфу, семенные канальцы, желчный пузырь, почки, в стенки желудочно-кишечного тракта эндокринными железами и некоторыми нежелезистыми органами (сердце, мозг) и оказывающее действие на организм вне места своего образования; внеклеточный сигнальный регулятор, образующийся специализированными клетками и обладающий дистантным действием.

См. Нуклеозид.

Уменьшение содержания гемоглобина (Hb) в периферической крови меньше 120 г/л у мужчин и меньше 115 г/л у женщин.

Жидкая лекарственная форма, содержащая одно или несколько активных действующих веществ, растворенных, суспендированных или эмульгированных в соответствующем растворителе, и дозируемая каплями.

Кортикостероиды, способные стимулировать отложение гликогена в печени и повышать содержание глюкозы в крови за счёт усиления образования её в печени.

Средство для мытья, протирания кожи, её освежения; туалетная жидкость, оказывающая обеззараживающее, очищающее действие, удаляющая пот, кожное сало, грязь и освежающая кожу.

Мягкая мазь; полужидкая, менее вязкая, чем мазь, лекарственная форма для наружного или внутреннего применения, представляющая собой двухфазную или многофазную дисперсную систему, дисперсионная среда которой при установленной температуре хранения, как правило, имеет ньютоновский тип течения и низкие значения реологических параметров; эмульсия с резко ограниченной подвижностью частиц дисперсной фазы типа «масло в воде» или «вода в масле».

См. Протеин.

Потребительская тара, преимущественно из прозрачного либо оранжевого стекла или полимеров с корпусом разнообразной формы, резко переходящим в горловину, диаметр венчика которой значительно меньше диаметра описанной окружности корпуса, с плоским или вогнутым дном.

См. Фармакокинетика: элиминация.

Гормоны (преимущественно) яичников, а также коркового слоя надпочечников и плаценты (эстрадиол, эстрон, эстриол).

Активатор G-белка.

См. Контрацепция: контрацептивы.

Воспринимающее устройство: высокоспециализированное образование, способное воспринимать, трансформировать и передавать энергию внешнего стимула (информацию) в рабочий орган.

См. Дозирование лекарственных средств: терапевтический эффект.

Этанол.

Уменьшение минеральной плотности ткани (МПКТ), измеряемой в базисных мультиклеточных единицах (БМЕ) по данным двухэнергетической рентгеновской абсорбциометрии (DEXA) на > 2,5 стандартных отклонений (SD) от средней нормативной величины проекционной минеральной плотности костной ткани (г/см2) (критерий ВОЗ, 1994); системное заболевание опорно-двигательного аппарата, характеризующееся низкой МПКТ с последующим повышением хрупкости кости и склонности к переломам (ВОЗ).

Взвесь с очень медленной седиментацией из-за малой разницы в плотностях дисперсной фазы и дисперсионной среды; жидкая лекарственная форма, содержащая в качестве дисперсной фазы одно или несколько измельченных порошкообразных лекарственных веществ, распределенных в жидкой дисперсионной среде (в воде, глицерине, жидком масле и т.п.); жидкая лекарственная форма, в которой относительно твёрдые крупные частицы (диаметром от 0,1 до 10 мкм и более) взвешены в жидкости (в воде, глицерине, жидком масле и т.п.).

См. Ингалятор: ингалятор порошковый.