Акотиамид (зарегистрирован в 2023 г. в РФ под торговым названием «Диспевикт») – новый пероральный прокинетический препарат, который был разработан Zeria Pharmaceutical Co., Ltd. (Япония) для лечения пациентов с функциональной диспепсией (ФД).
ФД является одним из распространенных заболеваний желудочно-кишечного тракта, которым страдает почти 1/5 населения мира. Согласно Римским критериям IV, ФД подразделяется на три варианта: постпрандиальный дистресс-синдром (ПДС), синдром боли в эпигастрии (ЭБС) и смешанный вариант или overlap-синдром [1]. ПДС характеризуется наличием чувства раннего насыщения и тяжести после приема пищи ≥ 3 дней в неделю в течение последних 3 месяцев при общей длительности заболевания не менее 6 месяцев. ЭБС диагностируется при наличии боли или жжения в эпигастрии ≥ 1 дня в неделю в течение последних 3 месяцев при общей длительности заболевания не менее 6 месяцев. Возможны сопутствующие симптомы, такие как тошнота и отрыжка. На основании большого популяционного перекрестного исследования доля подгрупп ФД составила 61% для ПДС, 18% для ЭБС и 21% для сочетания ПДС и ЭБС [2]. Нет исследований, показывающих статистику выживаемости при ФД. Считается, что это заболевание снижает качество жизни, но не влияет на ее продолжительность. Точная причина ФД остается неизвестной. Причинами развития ФД являются многие факторы, в том числе висцеральная гиперчувствительность и нарушение моторики желудка и двенадцатиперстной кишки.
Прокинетики – это различные по своему механизму действия и химической структуре препараты, которые были разработаны для стимуляции мышечной активности желудочно-кишечного тракта с целью уменьшения симптомов, связанных с гипомоторикой. Основным механизмом их действия является стимуляция высвобождения ацетилхолина из моторных нейронов межмышечного сплетения. Для реализации этой функции прокинетики могут воздействовать на различные рецепторные компоненты нейрональной связи, регулирующей функцию моторных нейронов межмышечного сплетения. Так, прокинетики могут стимулировать холинергические интернейроны, обладая агонистическим действием по отношению к серотониновым 5-HT4-рецепторам, или блокировать ингибирующее воздействие дофаминергических нейронов, обладая антагонистическим действием по отношению к дофаминовым D2-рецепторам [3]. Активация 5-НТ4-рецепторов на холинергических нервных окончаниях в кишечной нервной системе или ингибиторами ацетилхолинэстеразы усиливает высвобождение ацетилхолина из двигательных нейронов, тем самым стимулируя перистальтику желудочно-кишечного тракта. Антагонисты дофаминовых рецепторов, такие как домперидон, эффективны для лечения гастропареза или тошноты, но имеют невысокий профиль безопасности, так как вызывают экстрапирамидный синдром и повышают уровень пролактина в плазме крови. Неселективные агонисты 5-НТ4-рецепторов, такие как цизаприд, были изъяты с мирового рынка в 2000 году из-за их нежелательных явлений со стороны сердечно-сосудистой системы [4]. В отличие от традиционных прокинетических средств, акотиамид обладает низким сродством к серотониновым и D2-рецепторам [1]. Акотиамид ингибирует активность ацетилхолинэстеразы, М1- и М2-холинорецепторов, что приводит к усилению индуцированного ацетилхолином сокращения и подвижности антрального отдела и тела желудка, тем самым способствуя увеличению эвакуаторной и аккомодационной функций желудка [3].
В 2023 г. вышел систематический обзор и мета-анализ эффективности и безопасности различных прокинетиков для лечения ФД [5]. В общей сложности в него было включено 28 исследований. Мета-анализ показал, что общая эффективность метоклопрамида была выше, чем у мосаприда (отношение шансов (ОШ) = 3,53, 95% доверительный интервал (ДИ): 1,70-7,47), домперидона (ОШ = 2,29, 95% ДИ: 1,16-4,63), итоприда (ОШ = 2,77, 95% ДИ: 1,41-5,59), акотиамида (ОШ = 2,63, 95% ДИ: 1,33-5,36) и плацебо (ОШ = 5,68, 95% ДИ: 2,98-11,10), однако аналогична цинитаприду (ОШ = 1,62, 95% ДИ: 0,75-3,53). Не было выявлено существенной разницы в показателях эффективности между прокинетиками. Анализ вероятности ранжирования показал, что по частоте побочных эффектов, связанных с приемом лекарств, домперидон (69,1%) занял наивысшее место, за ним следуют цинитаприд (68,7%), плацебо (51,2%), итоприд (32,8%) и акотиамид (28,2%). Акотиамид доступен в Японии с 2013 года, и сообщений о значительных побочных эффектах не поступало [1].
Первый систематический обзор и мета-анализ эффективности акотиамида при ФД были представлены Xiao et al. (2014) [6]. В мета-анализе были оценены 7 рандомизированных контролируемых исследований. Суммарное отношение рисков общего улучшения симптомов ФД у пациентов, получавших акотиамид, по сравнению с плацебо, составило 1,29 (95% ДИ: 1,19-1,40, p < 0,00001). Побочные эффекты существенно не различались между обеими группами.
По данным систематического обзора Shrestha et al. (2021) [1] объединение данных с использованием модели случайных эффектов показало, что улучшение симптомов ФД после лечения было выше в группе лечения (акотиамид) по сравнению с плацебо, хотя оно не достигло статистической значимости (ОШ = 1,48; 95% ДИ: 0,93-2,35; n = 1697; I2 = 59%). Большинство исследований, включенных в мета-анализ, были проведены в японской популяции. Только одно исследование Tack et al. проходило в Европе.
В Японии сообщалось о положительном влиянии акотиамида как на эвакуаторную функцию желудка, так и на аккомодацию, которые оценивались с помощью ультразвукового исследования желудка [7]. Пациенты с ФД, определенные по Римским критериям II, были рандомизированы на 2 группы для получения плацебо либо акотиамида двойным слепым контролируемым рандомизированным методом, и обоим было проведено ультразвуковое исследование до и через 14-18 дней после начала лечения. Скорость аккомодации и эвакуаторной функции желудка после ночного голодания оценивали по изменению площади поперечного сечения проксимального отдела желудка после приема 100 и 400 мл, соответственно, тестируемого блюда с помощью ультразвукового исследования. Показатели аккомодации и опорожнения желудка в группе акотиамида были значительно выше (35,3%) по сравнению с группой плацебо (11,8%), однако в виду небольшого размера выборки не достигли статистически значимой разницы (p = 0,012).
Популяционные исследования показали, что у 15-20% пациентов с ФД наблюдаются стойкие симптомы, которые сохраняются в течение длительного периода наблюдения, и только у 50% симптомы полностью исчезают [1]. По данным исследования Mayanagi et al. [8] комбинированная терапия ингибитором протонной помпы и акотиамидом была эффективна у 78% пациентов с рефрактерной ФД, как с ПДС, так и ЭБС.
Интересную ассоциацию обнаружили Miki et al. [9] в отношении факторов, влияющих на клиническую эффективность акотиамида. При множественном регрессионном анализе обширная атрофия слизистой оболочки желудка показала самую сильную взаимосвязь с клинической эффективностью акотиамида; другим значимым фактором было сопутствующее психическое расстройство. Исследователи сделали заключение о том, что возможным механизмом взаимосвязи между атрофией слизистой оболочки и акотиамидом может быть снижение секреции грелина.
Японские авторы сообщили о двух случаях эффективного лечения акотиамидом синдрома хронической тошноты и рвоты после коронавирусной инфекции (COVID-19). Синдром хронической тошноты и рвоты не входит в понятие функциональной диспепсии, но включен в число функциональных желудочно-кишечных расстройств, поэтому акотиамид может быть столь же эффективен при этой патологии, как и при ФД [10].
В России в 2023 г. также было проведено пилотное рандомизированное исследование эффективности и безопасности акотиамида при ФД проф. Бакулиным И.Г. и соавт., которое включило 389 пациентов. По данным авторов акотиамид в дозе 100 мг 3 раза в день был статистически значимо эффективнее плацебо у пациентов с ФД через 4 недели терапии: 74,1% по сравнению с 51,9% пациентов (p < 0,001). Отмечалось уменьшение таких симптомов, как чувство переполнения после приема обычного объема пищи, раннего насыщения и вздутия в области эпигастрия. Частота развития побочных эффектов в группе акотиамида и плацебо не имела отличий [11].
Таким образом, новый для фармацевтического рынка России, прокинетический препарат акотиамид может быть многообещающим методом лечения ФД в виду его доказанной эффективности и высокого профиля безопасности.
Список литературы
- Shrestha DB, Budhathoki P, Subedi P, et al. Acotiamide and Functional Dyspepsia: A Systematic Review and Meta-Analysis. Cureus. 2021;13(12):e20532.
- Aziz I, Palsson OS, Törnblom H, et al. Epidemiology, clinical characteristics, and associations for symptom-based Rome IV functional dyspepsia in adults in the USA, Canada, and the UK: a cross-sectional population-based study. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2018;3:252–262.
- Маев И.В., Андреев Д.Н., Заборовский А.В., Лобанова Е.Г. Реалии и перспективы применения прокинетика акотиамида в гастроэнтерологии. Терапевтический архив. 2023;95(8):716–72
- Ueda M, Iwasaki E, Suzuki H. Profile of acotiamide in the treatment of functional dyspepsia. Clin Exp Gastroenterol. 2016;9:83-8.
- Qi Q, Wang N, Liu H, Li Y. Prokinetics for the treatment of functional dyspepsia: an updated systematic review and network meta-analysis. BMC Gastroenterol. 2023;23(1):370.
- Xiao G, Xie X, Fan J, et al. Efficacy and safety of acotiamide for the treatment of functional dyspepsia: systematic review and meta-analysis. ScientificWorldJournal. 2014;2014:1–9.
- Kusunoki H, Haruma K, Manabe N, et al. Therapeutic efficacy of acotiamide in patients with functional dyspepsia based on enhanced postprandial gastric accommodation and emptying: randomized controlled study evaluation by real-time ultrasonography. Neurogastroenterol Motil. 2012;24(6):540–545. e250–e541.
- Mayanagi S, Kishino M, Kitagawa Y, Sunamura M. Efficacy of acotiamide in combination with esomeprazole for functional dyspepsia refractory to proton-pump inhibitor monotherapy. Tohoku J Exp Med. 2014;234(3):237–240.
- Miki A, Yamamoto T, Maruyama K, et al. Extensive gastric mucosal atrophy is a possible predictor of clinical effectiveness of acotiamide in patients with functional dyspepsia. Int J Clin Pharmacol Ther. 2017;55(12):901-904.
- Kakiuchi T, Yoshiura M. The Effect of Acotiamide on Nausea as a Symptom of Chronic Nausea and Vomiting Syndrome after Coronavirus Disease 2019. Intern Med. 2023;62(5):739-743.
- Бакулин И.Г., Хлынов И.Б., Саблин О.А., и др. Клиническая эффективность применения акотиамида у пациентов с функциональной диспепсией: результаты многоцентрового исследования. Медицинский совет. 2023;(13):108-15
Болезни в статье:
Фармгруппы в статье:
