Пептические язвы, патогенетические подходы к терапии

Пептические язвы являются морфологическим субстратом язвенной болезни или других патологических процессов, обозначенных термином “симптоматические язвы”. Персистенция Helicobacter pylori и прием нестероидных противовоспалительных препаратов, включая аспирин, – ведущие причины развития соответственно дуоденальных и желудочных язв. Несмотря на то что пептические язвы этиологически и патогенетически гетерогенны, роль соляной кислоты и пепсина в их формировании несомненна. В терапии и профилактике данной патологии наряду с воздействием на этиологический фактор ведущая роль принадлежит кислотодепрессивной терапии с использованием ингибиторов протонной помпы (омепразол, пантопразол, лансопразол, рабепразол), эффективность которых практически равнозначна. Рассматриваются схемы терапии и профилактики пептических язв в зависимости от этиологии и ведущего звена патогенеза их формирования.

Пептические изъязвления являются широко распространенными патологическими процессами, локализующимися в верхних отделах пищеварительного тракта, характеризующимися наличием локального повреждения слизистой оболочки (СО), проникающего до мышечного слоя. Пептические язвы представляют собой морфологический субстрат язвенной болезни или других патологических процессов, связанных с действием определенных этиологических факторов и обозначенных термином “симптоматические язвы” [1, 2]. Пептические изъязвления могут локализоваться в желудке, двенадцатиперстной кишке (ДПК), дивертикуле Меккеля, а также в зонах гастроинтестинальных анастомозов и гастроэзофагеального соединения.

Этиология пептических изъязвлений
Развитие язв в большинстве случаев связано с персистенцией в СО желудка Helicobacter pylori (H. pylori) или с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП), включая аспирин [3, 4]. До настоящего времени продолжаются дебаты по поводу способности кортикостероидов самостоятельно вызывать формирование язвы, однако было доказано, что использование их одновременно с НПВП несомненно повышает частоту развития пептических изъязвлений [6].

К более редким причинам развития пептических язв относятся состояния, сопровождающиеся гиперсекрецией соляной кислоты: синдром Золлингера–Эллисона, множественные эндокринные опухоли и мастоцитоз. Определенная роль в формировании язв отводится стрессовым ситуациям и ишемии СО, обусловленной сосудистыми заболеваниями, а также радиационными повреждениями. В ряде случаев невозможно выявить причину развития язвы. Это обусловлено тем, что тест на H. pylori может быть ложноотрицательным или, возможно, связано со спорадическим приемом НПВП. Также следует учитывать возможность развития изъязвлений СО инфекционного (вирусного и бактериального) и опухолевого генеза, а также в результате дуоденальной обструкции [2, 3, 5].

Менее известны и реже диагностируются вирусные изъязвления, которые могут быть обусловлены инфицированием вирусом простого герпеса 1 типа (ВПГ-1) и цитомегаловирусом (ЦМВ). ВПГ-1, как правило, в течение длительного времени персистирует в ганглиях, включая n. vagus, и, периодически активируясь, может вызывать развитие язв – преимущественно в выходном отделе желудка. Для поражения ЦМВ, в основном в условиях иммуносупрессии, характерно развитие изъязвлений на протяжении всего пищеварительного тракта [3]. Желудочные и дуоденальные язвы инфекционного и опухолевого генеза только условно можно отнести к ацидопептическим. Если все вышеперечисленные причины действительно исключены, такие язвы следует признать идиопатическими [7].

Патогенез пептических язв
Уже давно стало аксиомой, что язвы развиваются при нарушении баланса между факторами агрессии и защиты СО желудка и ДПК. Персистирование H. pylori, соляная кислота, пепсин и желчные кислоты признаны основными факторами агрессии, а слизь, секреция бикарбонатов, гидрофобность поверхностного эпителия, кровоток и клеточное обновление эпителия, синтез простагландинов (ПГ) и других медиаторов, в частности оксида азота, – компонентами протекции СО верхних отделов пищеварительного тракта. Частные механизмы развития различных пептических язв определяются в первую очередь их этиологией [1, 3].

Язвы, ассоциированные с инфекцией H. pylori
Без лечения или при его неэффективности колонизация H. pylori СО желудка является пожизненной, однако только у 15% инфицированных людей развиваются пептические изъязвления [8]. Развитие последних обусловлено комбинацией бактериальной вирулентности, генетической предрасположенности и факторов внешней среды. Наиболее изученными факторами вирулентности H. pylori являются цитотоксины CagA и VaсA. Штаммы H. Pylori 1 типа, продуцирующие данные факторы, вызывают более выраженное воспаление, наиболее часто ассоциированное с развитием пептических изъязвлений и рака желудка [8]. Генетическая предрасположенность к язвообразованию определяется полиморфизмом в генах цитокинов макроорганизма, ассоциированным с повышением уровня воспаления, индуцированного H. рylori [9]. В то же время специфические факторы, ответственные за развитие преимущественно антрального гастрита, до сих пор не идентифицированы. К генетическим изменениям относят наличие лимфоцитарных рецепторов, ассоциированное с ними увеличение массы обкладочных клеток и их повышенную чувствительность к секреторным стимулам.

К основным внешним факторам риска развития пептических язв у инфицированных H. рylori лиц относятся курение и чрезмерное употребление алкоголя [1, 10].

Язвы, обусловленные приемом НПВП
Патогенетические механизмы формирования язв при использовании НПВП могут быть сгруппированы в две категории – независимую (первая фаза действия) и зависимую (вторая фаза действия) от ингибирования фермента циклооксигеназы (ЦОГ), участвующего в синтезе ПГ [2, 3, 11]. В первую фазу, продолжающуюся в среднем до 2 недель, НПВП оказывают местно-раздражающее действие. Эти препараты, являясь слабыми органическими кислотами, в желудочном соке находятся в неионизированном состоянии и за счет липофильности свободно диффундируют в интрацеллюлярные пространства. В дальнейшем они ионизируются, становятся водорастворимыми и через мембраны эпителиальных клеток проникают в цитоплазму, где накапливаются в очень высокой концентрации, вызывая локальные токсические эффекты, которые практически не зависят от ингибирования ЦОГ. В результате в СО желудка и ДПК возникают подслизистые геморрагии и эрозии, которые в условиях ацидопептической агрессии трансформируются в язвы. В течение первых 2 недель от начала приема НПВП данный механизм повреждения СО является ведущим и может быть устранен при использовании НПВП с энтеросолюбильной оболочкой или содержащих компоненты, связывающие соляную кислоту и/или пепсин.

Вторая фаза действия НПВП обусловлена блокадой ЦОГ и как следствие – снижением в СО пищеварительного тракта концентрации ПГ, обладающих цитопротективным эффектом, который реализуется через множество механизмов, включая стимуляцию секреции бикарбонатов, слизи, ионного транспорта в клетках, повышение кровотока в СО, увеличение клеточной пролиферации, продукции цАМФ, поддержание концентрации сульфгидрильных компонентов в СО, стабилизацию клеточных лизосом, клеточных мембран и др. Существуют две изоформы данного фермента: ЦОГ-1 и ЦОГ-2. Современные исследования показали, что ЦОГ-1 обнаруживается во всех органах и тканях, включая желудок. ЦОГ-2 является индуцированной формой фермента и в большинстве тканей при их нормальном состоянии не определяется, а появляется только в присутствии провоспалительных цитокинов или эндотоксинов. Важно отметить, что ЦОГ-2 отсутствует в нормальной СО желудка. Следовательно, использование селективных НПВП, ингибирующих преимущественно ЦОГ-2, оказывает на СО желудка менее токсический эффект.

При использовании НПВП более 3 месяцев, в т. ч. в энтеросолюбильной оболочке, а также при парентеральном и ректальном введении, резко возрастает риск нарушения ПГ-зависимых механизмов защиты СО желудка и образования локальных эрозий, которые в присутствии соляной кислоты и пепсина углубляются и превращаются в язвы. При этом показано, что в формировании язв, ассоциированных с приемом НПВП, роль пепсина как агрессивного фактора является более важной, чем при ассоциированных с H. рylori изъязвлениях. Следовательно, для предупреждения повреждений и лечения язв, обусловленных приемом НПВП, необходимо более выраженное подавление соляной кислоты и, соответственно, уменьшение активности пепсина [12]. Основными особенностями течения данных язв являются их асимптоматичность и склонность к кровотечениям, что связано с анальгезирующим и антикоагулянтным эффектами НПВП. Точные механизмы развития изъязвлений, а также кровотечений из язв и эрозий у пациентов, принимавших низкие дозы аспирина, до сих пор не установлены. Предполагается, что его ульцерогенное действие опосредуется путем ингибирования синтеза тромбоксана и агрегации тромбоцитов.

Язвы, обусловленные гиперсекрецией соляной кислоты, связанные с гипергастринемией
Группа пептических изъязвлений, обусловленных повышением уровня сывороточного гастрина, включает гастриному – опухоль, продуцирующую гастрин, содержание которого в крови превышает 1000 пкг/мл (синдром Золлингера–Эллисона); гиперпаратиреоидизм с наличием гиперкальциемии, приводящей к стимуляции продукции гастрина; состояние после резекции тонкой кишки, при котором также повышается продукция гастрина. Вариантом язв с данным патогенетическим механизмом являются часто рецидивирующие дуоденальные язвы, в т. ч. и после успешной эрадикации H. рylori, с гиперплазией или гиперфункцией гастринпродуцирующих клеток и повышением уровня сывороточного гастрина менее 1000 пкг/мл.

Язвы, обусловленные повышением уровня сывороточного гистамина
Данный механизм лежит в основе развития язв у больных системным мастоцитозом, при котором имеют место резкое увеличение количества тучных клеток, продуцирующих гистамин, и инфильтрация данными клетками многих тканей. Избыточное содержание гистамина существует также при миелопролиферативных процессах с наличием базофилии. Лизис клеток при проведении химиотерапии при данной патологии сопровождается выраженной гипергистаминемией и, следовательно, резким повышением продукции соляной кислоты и язвообразованием.

Особую группу составляют идиопатические гиперсекреторные (хеликобактеротрицательные) дуоденальные язвы, для которых характерна высокая желудочная секреция без гипергастринемии и гипергистаминемии. Большинство из них имеет гиперсекрецию, обусловленную гипертонусом блуждающего нерва.

Стрессовые язвы
Эта группа язв с различной этиологией и патогенезом, которые развиваются у тяжелых больных с такими патологическими процессами, как ожоги, тяжелые травмы, включая церебральные, сепсис, полисистемная органная недостаточность, нарушения вентиляции, кровотока и др. Общим звеном в патогенезе данных язв является резкое нарушение защитных свойств СО, в условиях которого нормальный и даже сниженный уровень желудочной секреции существенно повышает свой агрессивный потенциал. В результате значительно возрастает обратная диффузия водородных ионов, что приводит к поражению СО, для предотвращения и лечения которого требуется применение мощных антикислотных препаратов. Определенную роль в патогенезе стрессовых язв играет увеличение в крови содержания провоспалительных цитокинов, которые снижают кровоток в СО желудочно-кишечного тракта и ее защитные свойства [13, 14].

Этиология и основные патогенетические факторы изъязвлений верхних отделов пищеварительного тракта представлены в таблице.

Наиболее значимыми и грозными осложнениями пептических язв являются кровотечение и реже – перфорация, которые возникают преимущественно на фоне бессимптомного течения заболевания, что при наличии факторов риска требует назначения превентивной кислотодепрессивной терапии [15].

Таблица. Этиология и патогенетические факторы развития язв желудка и ДПК [2, 3]

Лечение пептических язв
Основной целью терапии пептических язв независимо от их этиологии и механизмов развития является ослабление факторов агрессии (продукции соляной кислоты, пепсина) и повышение защитных свойств СО желудка. В группу препаратов, используемых для лечения пептических язв, включены блокаторы Н2-рецепторов гистамина, ингибиторы протонной помпы (ИПП), антациды, сукральфат, препараты висмута, ПГ [1, 2, 16].

Ведущее место в терапии и профилактике язвенной болезни и симптоматических язв принадлежит ИПП, блокирующим Н+/К+-АТФазу в секреторных канальцах париетальных клеток. Так как активация данного фермента является конечным этапом в секреции соляной кислоты, ИПП оказывают кислотодепрессивное действие независимо от механизма стимуляции ее продукции. Кислотодепрессивный и язвозаживляющий эффекты ИПП существенно превышают таковые блокаторов Н2-рецепторов гистамина, поэтому последние имеют ограниченные показания к лечению пептических язв. В группу ИПП входят омепразол, пантопразол, лансопразол и рабепразол, которые различаются между собой радикалами в пиридиновом и бензимидазольном кольцах, а также некоторыми фармакокинетическими и фармакодинамическими свойствами. Различия в фармакокинетике данных препаратов обусловлены особенностями их взаимодействия с системой цитохрома Р-450. В клиническом плане помимо антисекреторного эффекта чрезвычайно важными свойствами, которые учитываются при выборе ИПП, являются низкий уровень взаимодействия с другими лекарственными средствами и отсутствие кумулятивного эффекта при длительном применении. По этим параметрам выделяется пантопразол (Контролок), у которого потенциал лекарственных взаимодействий значительно уже, чем у других представителей группы ИПП. Так, в ряде клинических исследований показано, что Контролок не взаимодействует с антацидными препаратами, антипирином, кофеином, оральными контрацептивами, этанолом, глибекламидом, левотироксином, метопрололом, пироксикамом, теофиллином, амоксициллином, кларитромицином, диклофенаком, напроксеном, диазепамом, карбамазепином, дигоксином, нифедепином, варфарином, циклоспорином, такролимусом и др., что позволяет использовать его в комплексном лечении пептических изъязвлений различного генеза [17].

Контролок в отличие от омепразола и эзомепразола не аккумулируется в организме после приема повторных доз [18, 19]. Так, после внутривенного введения Контролока в дозе 30 мг/сут в течение 5 дней показатели фармакокинетики оказались сравнимыми с таковыми, полученными после однократного внутривенного введения препарата. При этом было установлено, что площадь под кривой “концентрация–время” (AUC) составила 5,35 мг×ч/л, максимальная концентрация в плазме крови – 5,26 мг/л, а период полувыведения (Т1/2) – 1,11 часа [17]. При фармакокинетических исследованиях пантопразола при пероральном приеме в дозах от 10 до 80 мг и внутривенном введении в дозе 240 мг его содержание в сыворотке/плазме крови имело линейный характер [20]. Эти свойства существенно отличают пантопразол (Контролок) от омепразола, при внутривенном введении которого с повышением дозы в том же диапазоне AUC изменялась непропорционально, а Т1/2 увеличивался уже после однократного внутривенного введения [21].

Что касается антацидных препаратов, то они могут назначаться больным в качестве симптоматических средств для купирования болевого синдрома или изжоги, но в курсовом лечении пептических язв практически не используются. Сукральфат назначается по особым показаниям, в частности для профилактики химически индуцированных повреждений слизистой оболочки и лечения хронических язв без повышенной секреции соляной кислоты или пепсина. Препараты висмута (Де-Нол) не влияют на секрецию соляной кислоты, однако уменьшают активность пепсина и обладают многогранным цитопротективным действием. Кроме того, они оказывают бактерицидное действие в отношении H. pylori и используются для эрадикации данного микроорганизма. ПГ (мизопростол) обладают цитопротективным действием и ранее широко использовались для профилактики и лечения язв, связанных с приемом НПВП. Однако выраженные побочные эффекты, в первую очередь диарея и абдоминальный дискомфорт, а также нестабильный заживляющий эффект ограничивают их применение в клинической практике.

Лечение пептических язв, ассоциированных с Н. рylori
Терапия этих изъязвлений включает два этапа: первый – эрадикация Н. pylori (продолжительность – 7–14 дней), второй – язвозаживляющий и репаративный. Для эрадикации Н. pylori используются тройная схема терапии, включающая двукратный прием одного из препаратов группы ИПП (омепразол 20 мг, или пантопразол 40 мг, или лансопразол 30 мг, или рабепразол 20 мг) + 2 антибактериальных препарата, как правило кларитромицин 500 мг и амоксицилин 1000 мг, или квадротерапия, в состав которой дополнительно входит Де-Нол 240 мг 2 раза в день [1, 2]. Второй этап лечения направлен на супрессию секреции соляной кислоты с использованием ИПП, обеспечивающего условия для полного рубцевания язв и репарации СО. Продолжительность второго этапа индивидуальна, он может продолжаться месяц и более в зависимости от локализации, размеров язв и других факторов. На данном этапе одновременно с ИПП целесообразно использовать препарат Де-Нол в течение 2 недель в качестве цитопротективного и язвозаживляющего средства.

Лечение и профилактика развития язв, ассоциированных с приемом НПВП
В лечении таких язв основная роль принадлежит ИПП, которые назначаются в стандартной дозе два раза в день. Продолжительность лечения должна составлять не менее 4 недель (до рубцевания язв) с дальнейшим переходом на поддерживающую терапию ИПП в стандартной дозе один раз в день. При больших язвах желудка одновременно с ИПП целесообразно назначать не менее чем на 2 недели цитопротективные препараты (преимущественно Де-Нол). Если прием НПВП жизненно необходим, на фоне кислотодепрессивной терапии лечение ими можно продолжать, не снижая дозы и не изменяя формы их введения, в т. ч. не отменяя сопутствующий прием глюкокортикоидов и цитостатиков [2, 16].

При обнаружении Н. pylori мнения о целесообразности проведения эрадикационной терапии противоречивы. Тем не менее при необходимости продолжения терапии НПВП или низкими дозами аспирина, а также при наличии факторов риска развития структурных изменений СО (язвенный анамнез, возраст старше 65 лет; одновременное назначение глюкокортикоидов, цитостатиков; систематический, свыше 6 недель, прием препаратов; курение, прием алкоголя и др.) целесообразно ее проведение [16, 17]. Профилактика развития язв при приеме НПВП сводится к уменьшению дозы и продолжительности их применения, использованию или низкотоксичных ингибиторов ЦОГ-1 (ибупрофена, диклофенака), или селективных ингибиторов ЦОГ-2. У пациентов с наличием высокого риска серьезных осложнений необходимо использовать ИПП один раз в сутки в течение всего периода приема НПВП [2, 16, 22].

Терапия стрессовых язв
Чрезвычайно важным является ранний перевод тяжелых больных на энтеральное питание, что существенно уменьшает частоту развития язв и кровотечений [2]. Медикаментозное лечение должно быть направлено на депрессию кислотной продукции, местную цитопротекцию и блокаду продукции цитокинов, в первую очередь фактора некроза опухоли α. Для блокады кислотной продукции препаратами выбора являются ИПП, вводимые парентерально, такие как пантопразол (Контролок), назначаемый по 40 мг каждые 12 часов. Так как кислотоассоциированные поражения СО желудка возникают в течение 24 часов от начала стрессовой ситуации, парентеральное введение ИПП должно начинаться сразу же после поступления больного в палату интенсивной терапии [23, 24]. Парентеральное введение ИПП жизненно необходимо больным при невозможности их перорального приема и нарушения всасывания (рвота, диарея), при гастроинтестинальном кровотечении, для профилактики кислотно-аспирационного синдрома во время проведения анестезии, а также для проведения дифференциального диагноза при наличии загрудинных болей. По мере стабилизации состояния больного и его перевода на энтеральное питание инъекционное введение ИПП отменяется и назначается их пероральный прием, продолжительность которого и суточная доза определяются индивидуально. Одновременно с ИПП назначается сукральфат, который вводится через зонд в форме суспензии по 1000 мг 4–6 раз в сутки (в случае нахождения больного на парентеральном питании) и по 1000 мг дважды в день (при переводе на энтеральное питание в течение 2–4 недель).

Таким образом, достижения современной науки и совершенствование методов диагностики позволяют уточнить этиологию, расшифровать патогенетические механизмы развития пептических изъязвлений верхних отделов пищеварительного тракта и разработать с их учетом тактику лечения данной патологии.

Литература

1. Григорьев П.Я., Яковенко А.В. Клиническая гастроэнтерология. 3-е издание, переработанное и дополненное. М., 2004. 767 с.
2. Hawkey CJ, Langman MJ. Non-steroidal anti-inflammatory drugs: overall risks and management. Complementary roles for COX-2 inhibitors and proton pump inhibitors. Gut 2003; 52:600–08.
3. Slattery J, Warlow CP, Shorrock CJ, et al. Risks of gastrointestinal bleeding during secondary prevention of vascular events with aspirin – analysis of gastrointestinal bleeding during the UK-TIA trial. Gut 1995;37:509–11.
4. Weinstein WM, Hawkey CJ, Bosch J. Clinical Gastroenterology and Hepatology. Elsevier 2005:1191.
5. Sleisenger and Fordtrans gastrointestinal and liver disease: Pathophysiology diagnosis management (ed.) M. Feldman, BF. Scharschmidt, MH.Sleisenger. 6th 1998:2046.
6. Piper JM, Ray WA, Daugherty JR, et al. Corticosteroid use and peptic ulcer disease: role of nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Ann Intern Med 1991;114:735–40.
7. Quan C, Talley NJ. Management of peptic ulcer disease not related to Helicobacter pylori or NSAIDs. Am J Gastroenterol 2002;97:2950–61.
8. Blaser MJ, Atherton JC. Helicobacter pylori persistence: biology and disease. J Clin Invest 2004;113:321–33.
9. Macarthur M, Hold GL, El-Omar EM. Inflammation and cancer II. Role of chronic inflammation and cytokine gene polymorphisms in the pathogenesis of gastrointestinal malignancy. Am J Physiol Gastrointest Liver Physiol 2004; 286:Р515–20.
10. Borody TJ, George LL, Brandl S, et al. Smoking does not contribute to duodenal ulcer relapse after Helicobacter pylori eradication. Am J Gastroenterol 1992;87:1390–93.
11. Насонов Е.Л., Каратеев А.Е. Поражения желудка, связанные с приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Клиническая медицина. 2000. Т. 78. № 3. С. 4–10 (ч. 1); № 4. С. 4–9 (ч. 2).
12. Elliott SL, Ferris RJ, Giraud AS, et al. Indomethacin damage to rat gastric mucosa is markedly dependent on luminal pH. Clin Exp Pharmacol Physiol 1996;23:432–34.
13. Fennerty MB. Pathophysiology of the upper gastrointestinal tract in the critically ill patient: rationale for the therapeutic benefits of acid suppression. Crit Care Med 2002; 30(Suppl.): S351–S355.
14. Spirt MJ. Stress-related mucosal disease: risk factors and prophylactic therapy. Clin Ther 2004;262:197–213.
15. Selby NM, Kubba AK, Hawkey CJ. Acid suppression in peptic ulcer haemorrhage: a meta – analysis. Aliment Pharmacol Ther 2000;14:1119–26.
16. Каратеев А.Е. Лечение и медикаментозная профилактика НПВП-гастропатии: основные положения // Фарматека. 2006. № 6. С. 37–45.
17. Huber R, Hartmann M, Bliesath H? et al. Pharmacokinetics of pantoprazole in man. Int J Clin Pharmacol Ther 1996;34(5):185–94.
18. Andersson T, Cederberg C, Heggelund A. The pharmacokinetics of single and repeated once daily dose of 10, 20 and 40 mg omeprazole as enteric coated granules. Drug Invest 1991;3: 45–52.
19. Scott , Dunn CJ, Mallarkey G, et al. Esomeprazole: a review of its use in the management of acidrelated disorders in US. Drugs 2002;62(7): 1091–18.
20. Bliesath H, Huber R, Hartmann M, et al. Dose linearity of the pharmacokinetics of the new H+/K(+)-ATPase inhibitor pantoprazole after single intravenous administration. Int J Clin Pharmacol Ther 1994;32(1):44–50.
21. Andersson T, Cederberg C, Regardh CG, et al. Pharmacokinetics of various single intravenous and oral doses of omeprazole. Eur J Clin Pharmacol 1990; 39(2): 195–97.
22. Яковенко Э.П.. Григорьев ПЯ. Гастро- и дуоденопатии, обусловленные приемом нестероидных противовоспалительных препаратов // Практикующий врач. 1997. № 3. С. 6–7.
23. Гельфанд Б.Р., Гурьянов А.В., Мартынов А.Н. и др. Профилактика стресс – повреждений желудочно-кишечного тракта у больных в критических состояниях // Consilium medicum. 2005. Т. 7. № 6. С. 464–467.
24. Tryba M, Cook D. Current guidelines on stress ulcer prophylaxis. Drugs 1997; 54: 581–96.

Информация предоставлена компанией Nycomed