Содержание
Частота диареи после холецистэктомии чрезвычайно высока и достигает 57,2% [1]. После холецистэктомии нарушается накопление желчных кислот, что приводит к немедленному выделению неконцентрированной желчи в тонкий кишечник. Постпрандиальный желудочно-кишечный рефлекс вызывает масштабное перемещение желчи из тонкой кишки в толстую, что приводит к развитию диареи, опосредованной желчными кислотами (хологенной). Основными желчными кислотами, вырабатываемыми в печени, являются холевая и хенодезоксихолевая кислоты, которые конъюгируются с таурином и глицином, тем самым повышая растворимость желчной кислоты в желчи. Они выводятся с желчью, накапливаются в желчном пузыре и доставляются в двенадцатиперстную кишку с пищей для эмульгирования жиров и жирорастворимых витаминов [3]. Хологенная диарея характеризуется частым водянистым стулом около 4-5 раз в день, который чаще всего возникает после приема пищи, сопровождается вздутием и повышенным газообразованием. В настоящее время, несмотря на большую распространенность этого состояния, клиницисты уделяют недостаточное внимание проблеме хологенной диареи: в 10-30% случаев ошибочно диагностируется синдром раздраженного кишечника [4].
Диагностика
Хологенная диарея чаще встречается у пациентов с холецистэктомией в анамнезе [2].
Лабораторное подтверждение хологенной диареи остается сложной задачей [3]. Разработаны три метода диагностики, среди которых только один проводится в РФ:
- SeHCAT-тест (прием желчной кислоты, меченной изотопом селена Se75 и затем фиксация ее с помощью гамма-камеры);
- определение содержания C4 и FGF19 в сыворотке крови;
- определение желчных кислот в кале (доступно в специализированных лабораториях РФ).
Лечение
Холецистэктомия влияет на концентрацию и выделение желчи, изменяет циркуляцию желчных кислот. В частности, увеличивается концентрация дезоксихолевой кислоты в кале, что приводит к повышению чувствительности прямой кишки и учащенным позывам на дефекацию. Считается, что хологенная диарея с трудом поддается лечению и симптомы облегчаются лишь в половине случаев, что существенно влияет на качество жизни пациентов [3].
Cеквестранты желчных кислот
Канадская ассоциация гастроэнтерологов рекомендует секвестранты желчных кислот в качестве первой линии лечения хологенной диареи [5]. К этой группе препаратов относятся колестирамин, колестипол и колесевелам. Они связывают желчные кислоты, секретируемые в кишечнике, чтобы уменьшить повреждение слизистой оболочки. Мета-анализ исследований пациентов с хронической хологенной диареей, подтвержденной тестом SeHCAT [2], и многоцентровое исследование, проведенное в Соединенном Королевстве [6], показали, что 60-70% пациентов прекратили прием колестирамина и колестипола в течение 5 лет из-за побочных реакций, включавших запор, чрезмерную диарею, желудочно-кишечные расстройства, боль, вздутие, метеоризм, тошноту и рвоту. Стоит отметить, что секвестранты связывают и удаляют избыточное количество желчных кислот, однако основные причины гиперпродукции желчи остаются нерешенными.
Агонисты рецепторов желчных кислот
Рецептор фарнезоида X (FXR) высоко экспрессируется в кишечнике и печени, а агонисты этого рецептора снижают синтез желчных кислот, облегчая симптомы диареи. Как FXR, так и Takeda G-белковый рецептор 5 являются рецепторами желчных кислот на ядре и поверхности клеток. Агонисты FXR находятся в стадии разработки для лечения заболеваний печени и кишечника, обладая потенциалом в качестве противодиарейных препаратов благодаря ингибированию кальций- и циклической аденозинмонофосфатзависимой секреции хлорида эпителием толстой кишки. Было разработано множество агонистов, включая GW4064, PX-102, LJN452 и Ec001, а в 2016 г FDA одобрило оббериновую кислоту INT-747 (OCA) для клинического применения. Было показано, что OCA в 100 раз более эффективна в качестве агониста FXR, чем дезоксихолевая кислота [7].
Агонист рецептора глюкагоноподобного пептида 1
Лираглутид является широко используемым препаратом для лечения сахарного диабета 2 типа и ожирения. Лираглутид уменьшает эвакуаторную функцию желудка и подавляет перистальтику двенадцатиперстной кишки и тонкого кишечника [8]. Известно, что глюкагоноподобный пептид 1 (GLP-1) замедляет перистальтику верхних отделов желудочно-кишечного тракта и увеличивает время прохождения пищевого комка через тонкий кишечник, что может усиливать пассивную резорбцию желчных кислот из кишечника в кровоток и уменьшать поступление желчных кислот в толстую кишку [9]. Клиническое исследование, проведенное в Центре клинических метаболических исследований Копенгагенской университетской больницы, сравнило эффективность лираглутида и колесевелама в снижении частоты дефекации у пациентов с тяжелой клинической симптоматикой и показало превосходство лираглутида [10].
Пробиотики
Увеличение моторики кишечника и потеря желчных кислот при хологенной диарее после холецистэктомии могут вызывать изменения в микробиоте некоторых пациентов. Растущее внимание к пробиотикам в фундаментальных и клинических исследованиях продемонстрировало потенциальную пользу для здоровья, которая может быть достигнута при введении достаточных доз этих стерилизованных живых микроорганизмов. Пробиотики выживают при прохождении через кислоту и желчь, успешно достигая тонкой и толстой кишки. Лечение пациентов после холецистэктомии пробиотиками для улучшения микробиоты кишечника эффективно за счет воздействия на Bacteroidetes и Firmicutes. Lactobacillus plantarum (pCBH1) – генетически модифицированный штамм, который сверхэкспрессирует гидролазу солей желчных кислот и расщепляет гликодезоксихолевую кислоту и тауродезоксихолевую кислоту in vitro. Препарат способен снижать уровень желчных кислот даже у пациентов с выраженной симптоматикой [11].
Урсодезоксихолевая кислота
Урсодезоксихолевая кислота (УДХК) из медвежьей желчи уже сотни лет используется в традиционной китайской медицине для лечения ряда заболеваний печени и кишечника. В западной медицине УДХК также используется для лечения заболеваний печени, особенно первичного билиарного холангита, в качестве заместительной терапии для снижения токсичности желчных кислот и при растворении желчных камней. Известно, что УДХК ингибирует активацию и высвобождение провоспалительных цитокинов иммунными клетками слизистой оболочки кишечника [3].
Противодиарейные средства
Лоперамид – синтетическое производное фенилпиперидина, одобренное FDA в 1976 году для лечения диареи. Лоперамид подавляет кишечную секрецию и перистальтику, замедляя кишечный транзит и повышая реабсорбцию жидкости, но при воздействии в высоких дозах и длительном применении препарат может быть кардиотоксичен [12].
Диетотерапия и сорбенты
Рекомендуется диета с низким содержанием жиров и животного белка. Растительные пищевые волокна способствуют уменьшению диареи за счет снижения эвакуаторной функции желудка, улучшения барьерной функции кишечника, увеличения роста эпителиальных клеток и поглощения жидкости и электролитов в толстой кишке [13]. Возможно применение сорбентов с целью абсорбции избыточного количества желчных кислот, газов, бактериальных токсинов [14].
Список литературы
- Lamberts MP, Lugtenberg M, Rovers MM, et al. Persistent and de novo symptoms after cholecystectomy: a systematic review of cholecystectomy effectiveness. Surg Endosc. 2013;27:709–718.
- Ruiz-Campos L, Gisbert JP, Ysamat M, et al. Systematic review with meta-analysis: the prevalence of bile acid malabsorption and response to colestyramine in patients with chronic watery diarrhoea and previous cholecystectomy. Aliment Pharmacol Ther. 2019;49:242–250.
- Huang RL, Huang WK, Xiao XY, et al. Diagnosis and treatment of post-cholecystectomy diarrhoea. World J Gastrointest Surg. 2023 Nov 27;15(11):2398-2405.
- Camilleri M, Carlson P, BouSaba J, et al. Comparison of biochemical, microbial and mucosal mRNA expression in bile acid diarrhoea and irritable bowel syndrome with diarrhoea. Gut. 2023;72:54–65.
- Sadowski DC, Camilleri M, Chey WD, et al. Canadian Association of Gastroenterology Clinical Practice Guideline on the Management of Bile Acid Diarrhea. Clin Gastroenterol Hepatol. 2020;18:24–41.e1.
- Kumar A, Galbraith N, Al-Hassi HO, et al. The impact of treatment with bile acid sequestrants on quality of life in patients with bile acid diarrhoea. BMC Gastroenterol. 2022;22:325.
- Jose S, Mukherjee A, Horrigan O, et al. Obeticholic acid ameliorates severity of Clostridioides difficile infection in high fat diet-induced obese mice. Mucosal Immunol. 2021;14:500–510.
- Nakatani Y, Maeda M, Matsumura M, et al. Effect of GLP-1 receptor agonist on gastrointestinal tract motility and residue rates as evaluated by capsule endoscopy. Diabetes Metab. 2017;43:430–437.
- Shaddinger BC, Young MA, Billiard J, et al. Effect of Albiglutide on Cholecystokinin-Induced Gallbladder Emptying in Healthy Individuals: A Randomized Crossover Study. J Clin Pharmacol. 2017;57:1322–1329.
- Karhus ML, Brønden A, Forman JL, et al. Safety and efficacy of liraglutide vs colesevelam for the treatment of bile acid diarrhoea: a randomised, double-blind, active-comparator, non-inferiority clinical trial. Lancet Gastroenterol Hepatol. 2022;7:922–931.
Болезни в статье:
Фармгруппы в статье:
