Содержание
Всемирная организация здравоохранения включила ингибиторы протонной помпы (ИПП) в список основных лекарственных средств и товаров медицинского назначения [1].
ИПП были разработаны для блокирования секреции кислоты в желудке и повышения pH желудочного сока. Они ингибируют действие фермента Н+/К+-АТФазы и предотвращают обмен К+ на Н+, отличаясь при этом от других препаратов, применяемых для лечения заболеваний желудка, также ингибированием последней стадии выработки соляной кислоты. Этот процесс усиливает эффективность ингибирования желудочной секреции, что делает ИПП препаратами выбора в настоящее время. После реакции протонный насос не может регенерировать и образование кислоты происходит только после синтеза новых ферментов. Необратимое ингибирование обеспечивает активность препарата в течение 24-48 часов [2]. В настоящее время в России используются 6 представителей ИПП: омепразол, рабепразол, лансопразол, декслансопразол, пантопразол и эзомепразол.
ИПП назначаются при лечении различных кислотозависимых заболеваний, включая синдром Золлингера-Эллисона, гастроэзофагеальную рефлюксную болезнь, эрозивный эзофагит, пищевод Барретта, язвенную болезнь, и (в дополнение к антибиотикам) эрадикацию Helicobacter pylori. Их также часто назначают в целях профилактики желудочно-кишечных кровотечений при необходимости длительного приема нестероидных противовоспалительных препаратов или глюкокортикостероидов. Многочисленные исследования продемонстрировали высокую эффективность и относительную безопасность ИПП. Подавление кислотной секреции при лечении язвенной болезни стало настолько успешным, что оперативные вмешательства при этой патологии практически перестали применяться [3].
Высокая эффективность и доступность ИПП привела к их чрезмерному использованию в клинической практике. По оценкам исследований, до 70% ИПП назначаются в неадекватных дозах и без показаний, когда предполагаемая польза приема меньше, чем риск побочных реакций. Кроме того, продолжительность применения ИПП часто превышает оптимальные сроки [4]. Не менее чем у 27% больных, длительно принимающих ИПП, приемлема их отмена без рецидива симптомов заболеваний [5].
В последнее время широкое использование ИПП стало объектом пристального внимания из-за растущих доказательств побочных эффектов со стороны почек, сердечно-сосудистой системы, аутоиммунных и неврологических заболеваний. У пациентов, которые использовали ИПП без каких-либо других сопутствующих препаратов, наблюдалось значительное увеличение частоты нежелательных явлений со стороны почек по сравнению с H2-блокаторами. Общая частота побочных эффектов составила 5,6% при «монотерапии» ИПП и 0,7% при приеме H2-блокаторов (ОШ=8,6; 95% ДИ 6,6-11). По данным исследований, нефротоксичность включала развитие хронической болезни почек, острого повреждения почек и почечной недостаточности неуточненного типа [6].
Клинический случай
Больной с гипертонической болезнью, хронической сердечной недостаточностью и язвенной болезнью прошел эрадикационную терапию Helicobacter pylori и продолжал принимать пантопразол в дозе 40 мг 1 раз в день в течение 6 месяцев. Он был госпитализирован после проведения лабораторных исследований, указывающих на повышение уровня креатинина сыворотки до 477 мкмоль/л. Во время его пребывания в больнице уровень креатинина продолжал повышаться и достиг максимума в 972,4 мкмоль/л. Обследование выявило протеинурию с экскрецией белка 700 мг/сут, была выполнена биопсия почки и установлен диагноз диффузного острого тубулоинтерстициального нефрита. Лечение пантопразолом было прекращено, назначены глюкокортикостероиды и уровень креатинина снизился до 150 мкмоль/л.
Через 6 месяцев после госпитализации пациент сообщил своему лечащему врачу о симптомах диспепсии, и было начато лечение омепразолом по 20 мг один раз в день. При последующем визите у него был отмечен уровень креатинина 760 мкмоль/л. Пациента госпитализировали, было снова выполнено прижизненное морфологическое исследование почки, которое подтвердило диагноз хронического тубулоинтерстициального нефрита. Терапию омепразолом прекратили и лечили глюкокортикостероидами. Функция почек частично улучшилась: уровень креатинина составил 283 мкмоль/л. Впоследствии пациенту назначили ранитидин, что позволило купировать симптомы диспепсии [6].
Острый тубулоинтерстициальный нефрит входит в число редких нежелательных явлений, которые ассоциируются с приемом ИПП. Первое сообщение о развитии острого тубулоинтерстициального нефрита, индуцированного омепразолом, опубликовано в 1992 году [7]. В последующем была установлена связь между применением других представителей ИПП и развитием острого тубулоинтерстициального нефрита [8].
Патогенез
Время до начала развития острого тубулоинтерстициального нефрита, вызванного ИПП, колеблется от часов до месяцев. Нет очевидной связи между дозировкой, возрастом или полом, что указывает на то, что это состояние иммунного происхождения.
Иммуноопосредованная реакция затрагивает интерстиций и почечные канальцы. Сначала повреждаются эпителиальные клетки канальцев, а в дальнейшем формируется лимфоцитарный воспалительный инфильтрат, содержащий преимущественно Т-клетки. В результате распространения инфильтрата может начаться фиброзирование паренхимы почек и развиться хроническое заболевание почек с интерстициальным фиброзом и атрофией канальцев [2].
Клиническая картина и диагностика
Клинические проявления ИПП-индуцированного ОТИН неспецифичны и могут включать такие симптомы как утомляемость, слабость, артралгии, миалгии, лихорадку и кожную сыпь. В отличие от острого тубулоинтерстициального нефрита, вызванного другими препаратами, у пациентов редко наблюдается характерная триада реакции гиперчувствительности (лихорадка, кожная сыпь и эозинофилия). Показатели общего анализа мочи включают стерильную лейкоцитурию, гематурию и эозинофилурию. В одних случаях наблюдается незначительное повышение уровней креатинина сыворотки и снижение скорости клубочковой фильтрации, в других – тяжелое острое повреждение почек с олигурией.
При ультразвуковом исследовании или компьютерной томографии могут выявляться нормальные или увеличенные размеры почек с повышенной кортикальной эхогенностью и плотностью. «Золотым» стандартом в диагностике острого тубулоинтерстициального нефрита является прижизненное морфологическое исследование почек [2,3].
Лечебная тактика и прогноз
При своевременной диагностике лекарственного нефрита и немедленной отмене препарата, вызвавшего поражение почек, возможно самостоятельное восстановление почечной функции, что более вероятно при продолжительности заболевания менее 2 недель. Учитывая, что ИПП-индуцированный нефрит представляет собой эффект класса, повторное назначение другого представителя ИПП не рекомендуется.
Лечение для купирования острого заболевания включает прекращение приема ИПП, назначение глюкокортикостероидов и, возможно, цитостатиков при непереносимости или резистентности к терапии глюкокортикостероидами. Показаниями для гемодиализа являются неконтролируемая гиперкалиемия, прогрессирующая азотемия и нарастание интоксикационного синдрома.
Несмотря на медикаментозную терапию, у более чем половины пациентов не удается полностью восстановить функцию почек и у них развивается хроническая болезнь почек [2, 8].
Заключение
Клинический пример иллюстрирует проблемы, связанные с отменой назначения ИПП у пациентов, которые могут в них нуждаться. У пациента применение пантопразола было прекращено после первого эпизода острого тубулоинтерстициального нефрита. Его лечащий врач возобновил прием другого представителя класса ИПП, чтобы решить проблему диспепсии, и этот повторный прием привел к еще одному эпизоду острого тубулоинтерстициального нефрита с лишь частичным выздоровлением, в результате чего у пациента развилась хроническая болезнь почек.
Медицинскую значимость и эффективность ИПП нельзя отрицать. Правильное использование препаратов должно обеспечиваться в соответствии с клиническими рекомендациями. Врачам необходимо контролировать длительность применения ИПП и прекращать лекарственную терапию, как только в ней больше нет необходимости. Тем, кому показан неопределенно долгий прием ИПП, нужно ограничить дозу до минимально возможной или рекомендовать прием в режиме «по требованию», например, при гастроэзофагеальной рефлюксной болезни. Следует рассмотреть возможность контроля уровня сывороточного креатинина, магния и скорости клубочковой фильтрации при длительном приеме ИПП (более 2 недель), что особенно важно у пациентов, одновременно принимающих диуретики, антибиотики или нестероидные противовоспалительные препараты.
Список литературы
- 20th WHO Model List of Essential Medicines. http://apps.who.int/iris/bitstream/handle/10665/273826/EML-20-eng.pdf?ua=1. (2017).
- Morschel CF, Mafra D, Eduardo JCC. The relationship between proton pump inhibitors and renal disease. J Bras Nefrol. 2018;40(3):301-306.
- Scarpignato C, Gatta L, Zullo A, Blandizzi C. Effective and safe proton pump inhibitor therapy in acid-related diseases - A position paper addressing benefits and potential harms of acid suppression. BMC Med. 2016;14(1):179.
- Wilhelm SM, Rjater RG, Kale-Pradhan PB. Perils and pitfalls of long-term effects of proton pump inhibitors. Expert Rev Clin Pharmacol. 2013;6(4): 443-451
- Björnsson E, Abrahamsson H, Simrén M et al. Discontinuation of proton pump inhibitors in patients on long-term therapy: a double-blind, placebo-controlled trial. Aliment Pharmacol Ther. 2006;24(6):945-954.
- Al-Aly Z, Maddukuri G, Xie Y. Proton Pump Inhibitors and the Kidney: Implications of Current Evidence for Clinical Practice and When and How to Deprescribe. Am J Kidney Dis. 2020;75(4):497-507.
- Ruffenach SJ, Siskind MS, Lien YH. Acute interstitial nephritis due to omeprazole. Am J Med.1992. 93(4):472-473.
- Makunts T, Cohen IV, Awdishu L, Abagyan R. Analysis of postmarketing safety data for proton-pump inhibitors reveals increased propensity for renal injury, electrolyte abnormalities, and nephrolithiasis. Sci Rep. 2019;9(1):2282.
Болезни в статье:
Фармгруппы в статье:
