Лечение эпилепсии

Д.м.н., проф. Федин А.И., зав. кафедрой неврологии ФУВ РГМУ, руководитель Эпилептологического центра Росздрава, заслуженный врач Российской Федерации

Эпилепсия является распространенным заболеванием нервной системы, которое в международной статистической классификации болезней и проблем, связанных со здоровьем, десятого пересмотра (МКБ-10) относится к классу VI. «Болезни нервной системы», рубрики G40-G47 «Эпизодические и пароксизмальные расстройства». Лечение этого заболевания во взрослом возрасте проводят неврологи, а при наличии у больных психических расстройств — психиатры. Лечением детей с эпилепсией в нашей стране занимаются педиатры и детские неврологи.

Эпилепсия полиморфна по своим клиническим проявлениям. Различают генерализованные и парциальные, а также судорожные и бессудорожные припадки. Генерализованные судорожные припадки в типичных случаях протекают с потерей сознания, нарушением дыхания, вегетативными симптомами и двусторонними тонико-клоническими судрогами, часто с прикусыванием языка и упусканием мочи. Генерализованные бессудорожные приступы (абсансы) характеризуются кратковременным (до 20 с) выключением сознания. При простых абсансах кратковременное расстройство сознания может быть единственным проявлением припадка. При сложных абсансах одновременно возможны двигательные симптомы, обусловленные сокращением мимических мышц, мышц рта, глазодвигательных мышц. Атонический приступ проявляется падением больного.

Наиболее распространенными являются парциальные (фокальные) припадки, которые могут быть простыми или сложными (комплексными). При простых парциальных припадках сознание не изменяется, возможно развитие моторных (локальные тонические или клонические судороги, насильственный поворот головы и глазных яблок или туловища, фонация), сенсорных (расстройства чувствительности), псхических (зрительные, слуховые или обонятельные галлюцинации, нарушение мышления, чувство страха) или вегетативно-висцеральных (тахикардия, повышение АД, боль в животе, ознобоподобный тремор) проявлений. При сложных парциальных припадках возникает изменение сознания с психомоторными автоматизмами. Любой из парциальных припадков может закончиться полной потерей сознания и тонико-клоническими судорогами, в этих случаях они называются вторично-генерализованными припадками.

При подозрении на возникновение эпилепсии до назначения лечения больному необходимо провести всестороннее обследование, включающее осмотр неврологом, изучение анамнеза, в т.ч. семейного, исследование крови, рентгенографию черепа, исследование глазного дна, ультразвуковую допплерографию церебральных артерий. Обязательна нейровизуализация с использованием компьютерной рентгеновской или магнитно-резонансной томографии головного мозга.

Большую роль в диагностике эпилепсии играет электроэнцефалография, которая может выявить специфические для эпилепсии изменения биопотенциалов мозга. В современных клиниках применяется длительное (в течение нескольких часов) мониторирование электроэнцефалограмм (ЭЭГ) с одновременной записью видеоизображения больного, которое позволяет выявлять истинные эпилептические припадки и фиксировать эпилептиформную активность.

Обследование направлено на выявление этиологии эпилепсии и исключение других заболеваний, которые могут симулировать эпилептические припадки. По происхождению различают идиопатическую (этиология не известна, имеется генетическая предрасположенность), криптогенную (этиология предполагается) и симптоматическую (этиология известна, выявляются неврологические симптомы, при начале в детском возрасте возможно нарушение интеллекта) эпилепсию. Многочисленные исследования генеза эпилепсии выявили в анамнезе больных высокую частоту перинатальной патологии, черепно-мозговой травмы, нейроинфекций. Особая настороженность должна быть при поздней эпилепсии, возникающей в возрасте старше 45 лет, так как в этих случаях отмечается большая частота симптоматической эпилепсии.

Медикаментозное лечение является основным лечебным мероприятием при эпилепсии. Принципами медикаментозного лечения эпилепсии являются индивидуализация, непрерывность и длительность. Соблюдение всех этих правил обеспечивается на основе выполнения следующих положений противоэпилептической терапии:

1) раннее начало лечения противоэпилептическим препаратом (ПЭП);

2) предпочтительность монотерапии;

3) выбор ПЭП в соответствии с типом эпилептических припадков у данного больного;

4) использование рациональных сочетаний в случаях, когда контроль над припадками не достигается одним препаратом;

5) назначение ПЭП в дозах, обеспечивающих терапевтический эффект, вплоть до максимально переносимых;

6) учет фармакокинетических и фармакодинамических особенностей назначаемого ПЭП;

7) контроль уровня ПЭП в крови;

8) недопустимость одномоментной отмены или замены ПЭП (кроме случаев индивидуальной непереносимости препарата);

9) длительность и непрерывность терапии ПЭП с постепенной отменой препарата только при достижении полной ремиссии эпилепсии.

Современные экспериментальные исследования позволили выявить три механизма действия ПЭП: блокада систем возбуждающих аминокислот в результате снижения проницаемости ионных каналов с ингибированием реакции высвобождения глутамата; стимуляция тормозного сигнала вследствие повышения реакции высвобождения гамма-аминомасляной кислоты (ГАМК) и активности тормозного комплекса ГАМК_А-рецептор/канал Cl^-; воздействие на ионные каналы (селективные активаторы калиевых каналов и блокаторы кальциевых каналов Т-типа), сопровождающееся стабилизацией мембран нейронов. Применяемые в эпилептологии ПЭП могут иметь как один, так и сочетание этих механизмов действия.

Современные ПЭП условно разделяются на препараты базисной терапии или 1-го ряда и средства нового поколения (2-го ряда). К базисным препаратам, применяемым в нашей стране, относятся фенобарбитал, примидон, бензобарбитал, фенитоин, карбамазепин, вальпроевая кислота и ее соли (вальпроаты) и этосуксимид.

Фенобарбитал — производное барбитуровой кислоты, является одним из наиболее «старых» антиконвульсантов, история применения которого насчитывает около 100 лет. Механизм его действия заключается в открытии ГАМК-зависимых Cl^--каналов, блокаде Ca²⁺-каналов и глутаматных АМРА-рецепторов (AMPA — альфа-амино-3-гидрокси-5-метил-4-изоксазолпропионовая кислота). Суточная стандартная доза составляет 1–5 мг/кг, оптимальная терапевтическая концентрация — 12–40 мкг/мл. Препарат имеет выраженный снотворный эффект, вследствие чего не рекомендуется для приема в дневное время. Фенобарбитал входит в состав различных комбинированных лекарственных прописей.

Близким по химической структуре к фенобарбиталу является примидон, оптимальная терапевтическая концентрация которого аналогична фенобарбиталу. Суточная стандартная доза составляет 10–25 мг/кг. Постоянный уровень препарата в плазме крови достигается через 1–3 недели приема.

Незаслуженно широкое распространение в нашей стране получил бензобарбитал. Имеются экспериментальные данные, что бензобарбитал не проникает через ГЭБ и самостоятельного фармакологического действия не имеет. Противосудорожное действие бензобарбитала обусловлено его метаболитом — фенобарбиталом.

Применение барбитуратов возможно в начале лечения судорожных припадков, длительная монотерапия этими препаратами нецелесообразна. Препараты могут добавляться к другому ПЭП в качестве второго препарата для лечения первично- и вторично-генерализованных судорожных припадков.

Фенитоин — производное гидантоина — стал первым антиконвульсантом неседативного действия. Не вызывает угнетения нервной системы, а наоборот, может активизировать ее. Его действие связывают с блокадой Na⁺- и Ca²⁺-каналов и NMDA-рецепторов (NMDA — N-метил-D-аспартат) и увеличением концентрации ГАМК. Стабильная концентрация достигается через 1–2 недели. Терапевтическое действие проявляется на уровне концентрации препарата в крови 10–20 мкг/мл, что приблизительно соответствует дозе 5 мг/кг. При превышении уровня 20 мкг/мл у большинства пациентов появляются первые признаки острой интоксикации: нистагм, атаксия, дизартрия, тошнота. Фенитоин имеет относительно длинный период полувыведения — около 22 ч. Поэтому обычно достаточно приема 2 раза в сутки. Скорость всасывания вариабельна, и пик концентрации в плазме достигается через 3–15 ч.

Фенитоин одинаково эффективен при генерализованных и парциальных припадках, но действует в основном на судорожные формы припадков. Препарат не следует назначать больным с возбуждением, а также с замедлением AV проводимости со значительным пролонгированием РQ интервала.

Карбамазепин — производное иминостильбена — применяется для лечения эпилепсии с 1962 года и занимает одно из ведущих мест в терапии этого заболевания. Карбамазепин вызывает блокаду Na⁺- и Ca²⁺-каналов и NMDA-рецепторов, влияет на центральные аденозиновые А₁-рецепторы, увеличивает концентрацию серотонина.

Карбамазепин относительно медленно и неравномерно всасывается при приеме внутрь с достижением пика концентрации через 4–8 ч и сохранением его до 24 ч. Период полувыведения — 25–65 ч. Терапевтическая концентрация препарата в крови составляет от 6 до 12 мкг/мл. Сроки установления постоянного уровня препарата в крови — 7–8 дней в условиях регулярного приема. При его концентрации в крови выше 12 мкг/мл у большинства пациентов появляются первые симптомы острой интоксикации — тошнота, рвота, анорексия, головокружение, нечеткость зрения, диплопия, нистагм, атаксия, мидриаз. Следует учитывать, что данные симптомы могут наблюдаться уже в период выхода на среднюю суточную дозу. Они обычно проходят по мере адаптации больного к препарату.

Суточная стандартная доза составляет 7–17 мг/кг, у взрослых обычно применяется 600–1200 мг/сутки. Выпускается в обычной (200 мг) и ретардной форме (200 или 400 мг).

Карбамазепин эффективен в первую очередь при парциальных приступах — простых, сложных и с вторичной генерализацией. Препарат оказывает влияние и на первично-генерализованные приступы. Его не следует применять при абсансах и миоклониях.

Лучшие результаты у больных с фокальными припадками при лечении карбамазепином наблюдаются при локализации эпилептического очага в височной доле, а также при психомоторных приступах со сноподобными переживаниями и деперсонализационно-дереализационными расстройствами.

Наряду с собственно противосудорожным действием карбамазепин проявляет тимолептический эффект в виде повышения психической активности больных, улучшения настроения, смягчения дисфорий. Применение карбамазепина способствует регрессу субдепрессивных и депрессивных расстройств, астено-ипохондрической симптоматики. Особое место он занимает и как средство купирования аффективного компонента ряда форм пароксизмов, преимущественно при височной локализации процесса (аффекты страха, тревоги, идеаторные припадки с устрашающими обманами восприятия).

Вальпроат натрия применяется для лечения эпилепсии с 1961 года. Действие препарата объясняют блокадой Na⁺- и Ca²⁺-каналов и увеличением концентрации ГАМК.

Препарат довольно быстро всасывается при приеме внутрь с достижением пика концентрации в крови у взрослых в среднем через 2–4 ч. Период полувыведения составляет для взрослых в среднем 8–12 ч. Кратность приема — 1–3 раза в сутки. Стабильная концентрация в крови устанавливается через 3–4 дня. Терапевтическая концентрация в крови составляет от 50 до 100 мкг/мл. Расчет суточной дозировки производится исходя из 20–30 мг/кг.

При концентрации в крови свыше 100 мкг/мл у большинства пациентов развиваются симптомы острой интоксикации: диспептические явления, сонливость или апатия, нистагм, атаксия, тремор, галлюцинации.

В первые дни терапии вальпроатом натрия возможны проявления индивидуальной непереносимости вальпроата натрия в виде кожной сыпи, аменореи, стоматита, тромбоцитопении, лейкопении. С целью выявления побочных эффектов рекомендуется ежемесячно в течение полугода производить контроль билирубина, печеночных ферментов, свертывающей системы крови, общеклинические анализы крови с подсчетом тромбоцитов. На фоне длительной терапии нередко отмечается увеличение веса, нарушение овуляционного цикла, временное облысение.

Вальпроат натрия обладает наиболее широким спектром действия по сравнению с другими ПЭП. Он является препаратом выбора при всех формах парциальных припадков, генерализованных тонико-клонических и миоклонических припадках, абсансах. При лечении первично-генерализованных приступов вальпроат натрия уступает фенобарбиталу. Достоинством препарата является отсутствие негативного влияния на когнитивные функции.

Выпускается в обычной, кишечно-растворимой и пролонгированной форме. При замене обычной формы на пролонгированную наблюдается уменьшение побочных эффектов, достигается относительная равномерность концентрации в течение суток.

Эффективным является применение вальпроата натрия у больных с аффективными расстройствами в межприступном периоде, в частности при дисфориях, субдепрессивных и депрессивно-ипохондрических проявлениях.

При приеме вальпроата натрия во время беременности возможно формирование у плода заячьей губы, волчьей пасти, мальформации сердца, спины бифида, причем риск для плода возрастает при политерапии.

Этосуксимид, как и вальпроат натрия, является препаратом выбора при типичных абсансах и миоклонических припадках, особенно в тех случаях, когда не может быть назначен вальпроат натрия (вследствие потенциальной гепатотоксичности). Препарат угнетает активность кальциевых каналов и тормозит высвобождение активирующих трансмиттеров в зрительном бугре. Оптимальная суточная доза у детей — 30 мг/кг, у взрослых — 20 мг/кг. Оптимальная концентрация в крови составляет 40–100 мг/л. У отдельных категорий больных использование данного препарата может привести к нарушению когнитивных функций, в т.ч. к брадифрении в виде замедленности мышления и двигательных реакций. Кроме того, описаны случаи нарушения поведения с повышенной раздражительностью, страхами, агрессией.

К препаратам 2-го ряда, хотя и давно используемым, относится ацетазоламид. Механизм его действия заключается в торможении карбоангидразы в глии и миелине, результирующемся накоплением углекислоты в ткани мозга, что повышает порог судорожной активности. Терапевтическая суточная доза — 10–15 мг/кг, оптимальная терапевтическая концентрация в плазме — 8–14 мг/л. Рассматривается как дополнительный препарат при генерализованных судорожных и парциальных комплексных припадках.

К препаратам нового поколения 2-го ряда, разрешенным к применению в нашей стране, относятся ламотриджин, топирамат, габапентин, тиагабин, окскарбазепин, леветирацетам, бензодиазепин клоназепам.

Ламотриджин обладает широким спектром терапевтического действия и может применяться в качестве как монотерапии, так и политерапии при различных типах эпилептических припадков. Он блокирует натриевые каналы пресинаптической мембраны, уменьшает выброс в синаптическую щель глутамата и аспартата. Терапевтическая концентрация в плазме составляет 1–3 мг/л. Показаниями для назначения ламотриджина являются генерализованные тонико-клонические и парциальные припадки, абсансы. Рекомендуемая суточная доза зависит от способа применения (моно- или политерапия) и составляет 1–15 мг/кг, Терапия предусматривает медленное наращивание суточной дозы. При монотерапии дозирование начинается с 25 мг в сутки, через 2 недели от начала приема суточная доза повышается до 50 мг. Поддерживающая доза, разделенная в 2 приема, должна составлять 100–200 мг/сутки.

При сочетании ламотриджина с вальпроатами лечение начинается с 12,5 мг в день, на 3–4 неделе доза увеличивается до 25 мг в день; поддерживающая доза — 100–200 мг в день в 1–2 приема.

При назначении с индукторами печеночных ферментов начальная доза ламотриджина в течение 2 недель составляет 50 мг/день, последующие 2 недели — 100 мг в день, поддерживающая доза — 300–500 мг в день на 2 приема.

Структура ламотриджина не имеет сходства с известными антиконвульсантами. По данным многих авторов, у ламотриджина, наряду с антиконвульсивным эффектом, выявляется отчетливое психотропное действие. При терапии ламотриджином отмечается заметное улучшение корковых функций, особенно у пациентов с психоорганическим синдромом.

Топирамат имеет комплексный механизм действия, сочетающий блокаду натриевых и кальциевых каналов, ингибирование каинатного подтипа глутаматных рецепторов и активацию ГАМК-рецепторов, а также угнетение активности некоторых изоферментов карбоангидразы. Обладает нейропротективным и нормотимическим действием. Суточная терапевтическая доза составляет у пациентов до 2 лет — 3–6 мг/кг, старше 12 лет — 5–9 мг/кг (200–400 мг), а терапевтическая концентрация в плазме — 2–12 мг/л. Фармакокинетика топирамата имеет линейный характер, поэтому не требуется обязательного контроля содержания препарата в крови. Начинают лечение детей с дозы 0,5–1 мг/кг, взрослых с 25 мг в сутки, добавляя каждую неделю по 25 мг. Кратность приема составляет не менее 2 раз в сутки.

Комбинированный механизм действия, включающий потенцирование ГАМК-рецепторов и одновременное торможение глутаматных рецепторов, отличает топирамат от других ПЭП и служит предпосылкой эффективности при широком спектре эпилептических припадков как при моно-, так и при политерапии. Наиболее высокую эффективность топирамат показал у взрослых при лечении первично- и вторично-генерализованных припадков, у детей — при всех видах припадков.

Побочные эффекты топирамата заключаются в возникновении когнитивных нарушений, тремора, атаксии, головной боли. Эти нежелательные свойства отмечаются при быстром титровании дозы топирамата и легко устраняются при ее коррекции.

Бензодиазепины, вследствие высокой вероятности развития толерантности при длительном лечении эпилепсии, не получили широкого распространения. Из этой группы более часто применяется клоназепам. Препарат связывается с ГАМК_А-рецепторным комплексом, потенцируя тормозные эффекты ГАМК на постсинаптической мембране. Он увеличивает частоту открытия хлорных каналов и усиливает ток хлора внутрь нейронов. В результате мембрана нейронов гиперполяризуется и усиливается процесс торможения, подавляется нейрональная активность и снижается судорожная готовность.

Терапевтическая концентрация в плазме — 0,25–0,075 мг/л, терапевтическая суточная доза препарата составляет 0,15 мг/кг. Средняя суточная доза достигается постепенно: в первые 7 дней назначается 1/3 средней суточной дозы, во вторые 7 дней — 2/3 суточной дозы и затем вся суточная доза в 3 приема.

Применяется в качестве дополнительного препарата при генерализованной эпилепсии с миоклонико-астатическими припадками, при миоклонических, простых и комплексных парциальных припадках.

Помимо противосудорожного действия клоназепам обладает миорелаксирующим, анксиолитическим и снотворным эффектами, угнетает агрессивные тенденции, улучшает общее психическое состояние, уменьшает тревогу, страх, эмоциональное напряжение, нормализует сон.

Показаниями к комбинированному применению двух ПЭП являются:

- формы эпилепсии, характеризующиеся сочетанием нескольких типов припадков при неэффективности монотерапии;

- эпилепсия с одним типом припадков, который не удается контролировать ни одним из ПЭП.

При политерапии целесообразно использование препаратов с различным механизмом действия. К активаторам ГАМКергического торможения относятся фенобарбитал, вальпроевая кислота, бензодиазепины и в меньшей степени — топирамат. Блокаторами глутаматных комплексов являются фенобарбитал, ламотриджин и топирамат. Блокаторы натриевых каналов представлены карбамазепином, фенитоином, ламотриджином, топираматом, в меньшей степени — вальпроатом натрия и фенобарбиталом. Типичным блокатором кальциевых каналов Т-типа является этосуксимид. Вследствие этого рациональными комбинациями при политерапии эпилепсии могут быть сочетания вальпроата и карбамазепина, вальпроата и ламотриджина, вальпроата и топирамата, фенобарбитала и фенитоина. Не рекомендуется одновременно сочетать фенобарбитал с примидоном и бензобарбиталом, вальпроат с фенобарбиталом, карбамазепин с фенитоином и ламотриджином, фенитоин с ламотриджином.

При использовании политерапии возможно снижение терапевтического эффекта или развитие симптомов острой интоксикации на один из ПЭП, ранее хорошо переносившийся. Поэтому в начальном периоде политерапии желателен мониторинг концентраций применяемых ПЭП в плазме с целью их последующей коррекции.

Оценка эффективности лечения проводится с помощью ЭЭГ. Однако в ряде случаев отмечается диссоциация результатов электроэнцефалографического мониторинга и клинических данных. Общепринято, что ведущими признаками эффективности лечения являются клинические данные.

Критериями положительной оценки лечения считаются прекращение и урежение припадков, сокращение их длительности, облегчение постприпадочного состояния, улучшение настроения, повышение трудоспособности, а также урежение или исчезновение пароксизмальной активности на ЭЭГ.

Современная фармакотерапия эпилепсии позволяет в 70–80% случаев добиться полного отсутствия припадков или существенного уменьшения частоты приступов. Следует отметить, что истинная фармакологическая резистентность встречается в 10–15% случаев, а недостаточная эффективность лечения в остальных случаях обусловлена нерациональным подбором ПЭП.

Продолжительность лечения определяется формой эпилепсии, возрастом больных и их индивидуальными особенностями. Рецидивы после отмены фармакотерапии встречаются в 20–25% случаев у детей и в 30–40% случаев у взрослых. Наиболее вероятно практическое выздоровление при идиопатических формах эпилепсии. Сравнительно низкий риск рецидива отмечается при генерализованных идиопатических эпилепсиях с абсансами детского и юношеского возраста. При формах эпилепсии с низким риском возникновения рецидива вопрос об отмене лечения можно ставить после 2 лет ремиссии. При формах эпилепсии с известным высоким риском рецидива обсуждение отмены лечения возможно только через 5 лет ремиссии. Прекращение лечения производится при условии отсутствия на ЭЭГ выраженной патологической активности.

Отмена ПЭП осуществляется постепенно, шагами по 1/8 суточной дозы на протяжении 6–12 месяцев. У лиц с выраженной очаговой неврологической симптоматикой или грубыми морфологическими изменениями в мозге отменять ПЭП не рекомендуется.