Lactobacillus reuteri (Американская коллекция типовых культур — штамм 55730) в сравнении с симетиконом в лечении колики у младенцев: проспективное рандомизированное исследование

Francesco Savino, MD, Emanuela Pelle, MD, Elisabetta Palumeri, MD, Roberto Oggero, MD, Roberto Miniero, MD
Педиатрическое отделение, детская больница Regina Magherita, Туринский Университет, Турин, Италия
Pediatrics 2007; 119;124-130

ЦЕЛЬ

Цель исследования — проверить гипотезу о том, что пероральный прием Lactobacillus reuteri в ходе проспективного рандомизированного исследования уменьшает симптоматику колики у младенцев.

МЕТОДЫ

90 младенцев с коликами, находившихся на грудном вскармливании, были рандомизированы для приема либо пробиотика L reuteri (108 живых бактерий в день), либо симетикона (60 мг в день) ежедневно в течение 28 дней. Матери избегали приема в пищу коровьего молока. Родители младенцев отслеживали среднюю суточную продолжительность плача и побочные эффекты при помощи опросника.

РЕЗУЛЬТАТЫ

83 младенца завершили исследование: 41 в группе приема пробиотика и 42 в группе приема симетикона. Младенцы были сходны по гестационному возрасту, весу при рождении, полу и продолжительности плача в начале исследования. Медиана суточной продолжительности плача в группе приема пробиотика и в группе приема симетикона на седьмой день составила 159 минут в день и 177 минут в день соответственно, на 28 день - 51 минуту в день и 145 минут в день. На 28 день 39 пациентов (95%) ответили на лечение в группе приема пробиотиков и 3 пациента (7%) - в группе приема симетикона. Побочных эффектов выявлено не было.

ВЫВОДЫ.

В течение 1 недели терапии L reuteri в нашей когорте уменьшились симптомы колик по сравнению с терапией симетиконом, что говорит о возможном значении пробиотиков в лечении младенческой колики.

Младенческая колика - одна из наиболее распространенных проблем среди детей в первые 3 месяца жизни; ей подвержены от 3% до 28% новорожденных. Для нее характерен поведенческий синдром, проявляющийся приступообразным, избыточным, безутешным плачем без определенной причины.1,2 Согласно определению, данному Wessel et al,3 младенца с коликой можно описать так: “ребенок, сытый и не страдающий другими заболеваниями, у которого наблюдаются приступы возбуждения, беспокойство или плач, продолжающиеся в общей сложности три часа в день, более трех дней в неделю в течение трех недель”.

Хотя младенческая колика хорошо описана и доставляет значительные неудобства как родителям, так и педиатрам, ее патогенез остается неясным, несмотря на 40 лет исследований в этой области.4 Имеющиеся данные позволяют предположить, что это патологическое состояние вызывается множеством независимых друг от друга причин.

Младенческую колику приписывают трудному темпераменту ребенка,5 неадекватному или недолжному отношению матери к младенцу или материнской заботе,6 нарушениям функции желудочно-кишечного тракта,7-9 временной относительной недостаточности лактазы10 и аллергическим реакциям, например, при воздействии на ребенка белков коровьего молока, содержащихся в молочных смесях или грудном молоке.11-14 Последние исследования показали, что воздействие табака курящей матери или отца на ребенка в течение беременности и после родов ассоциируется с избыточным плачем.15 Более того, существует предположение о том, что курение ассоциируется с повышением уровня мотилина в крови и кишечнике,16 а увеличение концентраций мотилина и грелина в кишечнике выше средних считается связанным с повышенным риском возникновения младенческой колики.17

Роль кишечной микрофлоры в данной проблеме возросла;18 у страдающих коликами младенцев по сравнению со здоровыми было обнаружено сниженное количество лактобацилл.19,20 Это соответствует результатам исследований Björkstén et al,21 проведенных на детях с атопией, где подтверждается гипотеза о том, что младенческие колики часто связаны с пищевой аллергией, которая может вызывать первичную клиническую манифестацию атопических расстройств, особенно если аллергия выражена в тяжелой форме.22

Lactobacillus reuteri, одна из немногих эндогенных лактобацилл желудочно-кишечного тракта, безопасно используется у взрослых в течение многих лет в качестве пробиотической пищевой добавки, а последние данные продемонстрировали ее безопасность для новорожденных младенцев при долгосрочном добавлении ее к их пище.23 Были наглядно продемонстрированы положительные эффекты этого пробиотика на кишечные расстройства (запор24 и диарею25) и на защиту от инфекций,26 а также ее способность модулировать иммунный ответ.27

Микробная стимуляция в течение первых месяцев жизни модифицирует иммунологические реакции, способствуя развитию толерантности к повсеместно распространенным аллергенам. Кишечная микрофлора может играть особую роль в этих процессах, поскольку это главная внешняя движущая сила в процессе развития иммунной системы после рождения.28 Мы решили проверить гипотезу о том, уменьшает ли “модуляция” кишечной микрофлоры пробиотиками (при их пероральном приеме) продолжительность плача, связанную с младенческими коликами.

Методы

Предмет и дизайн исследования

С апреля 2004 по май 2005 года 90 вскармливаемых грудью младенцев с диагнозом младенческой колики участвовали в исследовании на базе Научного отделения болезней детского и подросткового возраста (Детская больница Regina Margherita, Турин, Италия). В испытание были включены пациенты в возрасте от 21 до 90 дней, схожие по гестационному возрасту, с весом при рождении от 2500 до 4000 г и симптоматикой колики (более 3 часов плача более 3 дней в неделю), дебютировавшей за 6±1 дней до начала исследования. Все включенные в исследование младенцы находились исключительно на грудном вскармливании с целью уменьшения различий в составе их кишечной микрофлоры, вызываемых разным питанием, что может повлиять на ответную реакцию на пробиотик. Младенцы исключались из исследования, если у них имелись клинические проявления хронических заболеваний или желудочно-кишечных расстройств или если им назначались любые антибиотики или пробиотики в течение недели до начала исследования.

В данном проспективном рандомизированном исследовании младенцы, страдающие коликами, были рандомизированы для приема пробиотика L reuteri (Американская коллекция типовых культур - штамм 55730) или симетикона. L reuteri назначались в дозе 108 колониеобразующих единиц (5 капель коммерческой масляной суспензии) спустя 30 минут после кормления один раз в день в течение 28 дней. Эта масляная суспензия стабильна в течение 21 месяца при температуре от 20С до 80С (согласно документам производителя BioGaia AB, Стокгольм, Швеция). В ходе исследования родителям были даны инструкции хранить препарат в холодильнике, если он не используется. Симетикон назначался в дозировке 60 мг в сутки - 15 капель коммерческого раствора дважды в день после кормления в течение 28 дней. В начале исследования всех матерей попросили придерживаться диеты, исключавшей коровье молоко, йогурты, свежий сыр, сливки, масло и бисквиты.

Приверженность к диете отслеживалась с помощью пищевого дневника. На 7, 14, 21 и 28 дни диета подвергалась проверке. Ведомственный комитет по этике одобрил протокол исследования; младенцы принимались в исследование после получения информированного письменного согласия от родителей.

Контрольные посещения

День, когда педиатр впервые осматривал младенца, был обозначен как день -1. Тогда каждый младенец проходил медицинское обследование, а родителей опрашивали с целью получить исходные данные, касающиеся способа родоразрешения, веса при рождении, гестационного возраста и семейного анамнеза заболеваний желудочно-кишечного тракта и атопий. Считалось, что у младенца имеется атопией, если в его семье 1 и более членов (отец, мать и/или старший сибс) страдают атопической экземой, аллергическим ринитом или астмой. Кроме того, регистрировались любые симптомы атопического заболевания, возникавшие в ходе исследования. Родителей попросили фиксировать среднюю суточную продолжительность плача и число эпизодов колик в первый день после начала исследования, обозначенный как день 0. Доктор случайно распределял младенцев либо в группу исследования (L reuteri), либо в контрольную группу (симетикон) при помощи списка рандомизации, сгенерированного компьютером, подготовленного независимым субъектом из отделения. Рандомизационные номера были присвоены младенцам согласно последовательности приема испытуемых в исследование, и каждый из них получал L reuteri или симетикон напрямую из отделения. Прием исследуемого препарата начинался в день 1.

Родители получали информацию об исследовании в письменном виде; их просили записывать в структурированный дневник число эпизодов безутешного плача, информацию о консистенции и частоте стула, а также любые наблюдаемые побочные эффекты (например, запор или отрыжка) со дня 1 по день 28. Один из исследователей был всегда доступен для телефонной связи с целью помощи родителям с заполнением единообразной документации по случаям плача и для уверенности в том, что младенцы получают исследуемый препарат правильно. Каждый пациент повторно осматривался одним и тем же педиатром в дни 1, 7, 14, 21 и 28.

Статистические анализы

Для оценки эффективности воздействия на младенческую колику, первичным критерием эффективности было сокращение средней суточной продолжительности плача (за период с начала исследования до окончания лечения) до значений, предложенных Wessel at al -  менее 3 часов в день.3 Вторичным критерием эффективности стало сравнение числа лиц, ответивших на лечение, с числом не ответивших на лечение в каждой группе на момент окончания лечения. Пациенты считались ответившими на лечение, если в ходе исследования у них наблюдалось уменьшение средней суточной продолжительности плача на 50%.

Размер выборки был рассчитан на основе расчета разницы между группами в виде 50-минутного снижения средней суточной продолжительности плача, которое считалось клинически достоверной разницей. При α=0,05, β=0,20 и приблизительном стандартном отклонении в 50 минут между группами, в каждую группу требовалось включить 22 пациента.

В данных описаны 83 младенца, завершившие исследование. Критерий Манна-Уитни и χ2 были использованы для сравнения непрерывных и качественных данных, соответственно. Двухвыборочный t-критерий Стьюдента использовался для сравнения веса при рождении в исследуемых группах. Количественное соотношение ответивших на лечение к не ответившим на лечение в каждой группе сравнивалось при помощи критерия χ2. Для всех контрольных групп значения P < 0,05 считались статистически достоверными. Данные представлены в виде медианы и диапазона значений. Доверительные интервалы для разницы между медианами были рассчитаны с помощью метода ступенчатого перехода от больших значений к малым с 10000 копий. Все статистические расчеты были выполнены с использованием коммерческого программного обеспечения (SPSS 12 [SPSS Inc, Чикаго, Иллинойс] и Resampling Procedures 1.3 [Кафедра психологии, Университет Вермонта, Берлингтон, Вермонт]).

РЕЗУЛЬТАТЫ
Из 90 страдающих коликами, вскармливаемых грудью младенцев, начавших участвовать в исследовании, 45 были рандомизированы для приема L reuteri (пробиотика), а остальные 45 – для приема симетикона. Семь пациентов были исключены из исследования по следующим причинам: прервали грудное вскармливание (2 пациента), имелись симптомы гастроэзофагеального рефлюкса, купируемого антацидными препаратами (2 пациента), незавершенный дневник (1 пациент) и несколько пропущенных посещений врача (2 пациента). 83 младенца завершили исследования, 41 в группе лечения L reuteri и 42 в группе лечения симетиконом (Диаграмма 1). Ни один младенец не был исключен из исследования в связи с побочными эффектами терапии. Группы были схожи по возрасту, весу при рождении, полу, способу родоразрешения, семейному анамнезу атопий и заболеваний желудочно-кишечного тракта и воздействию курения (P > 0,05) (Таблица 1).

Медиана суточной продолжительности плача была схожа в двух группах лечения на день 0 (группа пробиотика: 197 минут в день; диапазон 180-276 минут в день; группа симетикона: 197 минут в день; диапазон 180-278 минут в день; P = 0,987) и на день 1 (группа пробиотика: 192 минуты в день; диапазон 107-273 минут в день; группа симетикона: 192 минуты в день; диапазон 107-278 минут в день; P = 0,753). У младенцев, получавших L reuteri, в сравнении с получавшими симетикон (177 минут в день; диапазон 38-241 минут в день; P = 0,005) было отмечено достоверное снижение ежедневной продолжительности плача к дню 7 (159 минут в день; диапазон 54-211 минут в день). К дням 14, 21 и 28, продолжительность плача в 2 группах лечения достоверно различалась (P < 0,001). В конце исследования (день 28), медиана продолжительности плача в группе пробиотика составляла 51 минуту в день (диапазон: 26-105 минут в день), по сравнению с 145 минутами в день (диапазон: 70-191 минута в день) в группе симетикона; разница составила 94 минуты в день (Таблица 2). К дню 28, 39 пациентов (95%) ответили на лечение в группе пробиотика и 3 пациента (7%) - в группе симетикона (Диаграмма 2).

Схема 2. Эффективность L reuteri по сравнению с симетиконом (P < 0,001, критерий χ²).

Информацию анализировали с учетом семейного анамнеза атопий.  К дням 14, 21 и 28 среди пациентов с высоким риском атопий (n=39), у младенцев, получавших L reuteri (n = 17), достоверно снизилась ежедневная продолжительность плача по сравнению с младенцами, получавшими симетикон (n = 22) (Таблица 3). Аналогично этому, со дня 14 по день 28 у младенцев без семейного анамнеза атопий (n = 44), страдающих коликами, после лечения L reuteri (n = 24) достоверно уменьшилась симптоматика колик по сравнению с симетиконом (n = 20) (P < 0,001) (Таблица 4).

ОБСУЖДЕНИЕ

Настоящее исследование показало, что в сравнении со стандартной терапией симетиконом при приеме добавки, содержащей L reuteri, в течение 7 дней лечения достоверно уменьшились симптомы колики у младенцев, находившихся на грудном вскармливании. Доля ответивших на лечение L reuteri составила 95%, в то время как только 7% младенцев ответили на лечение симетиконом.
Благоприятный эффект пробиотической пищевой добавки в данном исследовании можно связать с изменением баланса кишечных лактобацилл у младенца с коликой.19,20 Последние исследования показали, что модуляция микрофлоры пробиотиками, содержащими L reuteri, может сместить экологический баланс кишечника от потенциально вредоносной флоры к преимущественно полезной для организма-хозяина, что снизит риск развития желудочно-кишечных инфекций и аллергических заболеваний.26,29-31 В частности, задачей пробиотической пищевой добавки в раннем возрасте является создание адекватного микробного стимула для незрелой иммунной системы;32,33 L reuteri назначают детям в попытках усилить положительные эффекты колонизации, ассоциируемые с лактобациллами.22

Существует комплексное взаимодействие между кишечной иммунной системой и комменсальной флорой. Недавно было обнаружено, что люминальная эндогенная флора может инициировать ключевые процессы бактериально-индуцированной врожденной адаптивной ответной  реакции через активацию toll-подобных рецепторов и нуклеотидную олигомеризацию доменных рецепторов, находящихся на поверхности клеток кишечного эпителия.34,35 На экспериментальных моделях на животных цитокины могут инициировать гиперрефлекторные реакции кишечной нейромускулатуры через нейроимунные и миоимунные взаимодействия.36 Более того, неадекватное взаимодействие между микрофлорой и toll-подобными рецепторами способно оказывать влияние на моторную функцию кишечника, приводящее к нарушению абдоминальной моторики и появлению типичного поведения при коликах.37 В частности, L reuteri и прочие комменсальные бактерии влияют на активность дендритных клеток, баланс T-хелперов 1 типа/2 типа и продукцию цитокинов в кишечном эпителии.38-40 Недавнее примечательное исследование показало, что L reuteri оказывает ингибирующий эффект на висцеральную боль, модулируя ассоциированный с воспалением висцеральный ответ по типу гиперчувствительности при помощи более непосредственного воздействия на кишечные нервы.41

Самоограничительная природа колик препятствует применению инвазивных методов исследования с целью создания патофизиологической модели младенческой колики; по этой причине механизмы воздействия пробиотиков на симптомы колики остаются неясными. Возможно, что L reuteri благоприятствует развитию противовоспалительного фона кишечной микрофлоры, модулируя иммунные реакции и моторику кишечника младенца.
В ходе нашего исследования младенцы находились исключительно на грудном вскармливании, поскольку считается, что человеческое молоко воздействует на развитие иммунных реакций синергично с пробиотичесими бактериями.42 Использованная в исследовании гипоаллергенная материнская диета могла способствовать снижению болезненного поведения, которое наблюдалось во время испытания, что предполагает роль материнской диеты в патогенезе младенческой колики, как недавно было описано Hill et al.14 Хотя все матери в обеих исследуемых группах придерживались этой диеты, более высокая степень сохранившихся колик в контрольной группе младенцев (терапия симетиконом) свидетельствует о том, что пищевая добавка, содержащая L reuteri, вызывает эффект, подобный таковому при отказе от коровьего молока. Поэтому использование L reuteri может быть рекомендовано матерям вне зависимости от того, принимают они в пищу коровье молоко или нет. Тем не менее, исследование не ставит своей задачей изучение воздействия пробиотиков на вскармливаемых молочными смесями младенцев, страдающих коликами.

Данные литературы поддерживают гипотезу о том, что младенческая колика часто связана с пищевой аллергией, которая может вызывать первую клиническую манифестацию атопических расстройств, особенно если эта аллергия выражена в тяжелой форме.13,22 Предыдущие исследования продемонстрировали положительные эффекты пробиотиков, в особенности у младенцев с аллергическим анамнезом.43 Сообщалось, что сочетание Lactobacillus rhamnosus и L reuteri стабилизирует кишечный барьер слизистой44 и уменьшает симптоматику атопических дерматитов у детей.45 В нашем исследовании по семейному анамнезу атопий не представлялось возможным установить эффект L reuteri на младенческую колику. Отсутствие зависимости эффекта L reuteri от риска возникновения атопий может быть связано с небольшим размером выборки в исследовании, и для изучения этого вопроса необходимы дополнительные исследования.

Исследование не лишено своих недостатков. Во-первых, исследование было открытым и не могло проводиться слепым методом, поскольку между L reuteri и симетиконом существовала разница в дозировке и времени назначения. Симетикон широко использовался у младенцев, страдающих коликами, но показал, что является не чем иным, как просто плацебо.11,12 Вследствие этого, симетикон был выбран для сравнения вместо обычного плацебо потому, что это лучший из доступных и широко используемый препарат для лечения младенцев, страдающих коликами. Тем не менее, отсутствие настоящей группы плацебо в исследовании является недостатком, что могло отразиться на результатах.

В нашем исследовании наблюдалась большая распространенность страдающих коликой младенцев с семейным анамнезом атопий, в подтверждение нашим ранним наблюдениям того, что младенцы, страдающие коликами, имеют более высокую частоту семейного анамнеза атопий20 и повышенный риск более раннего развития желудочно-кишечных атопических расстройств.46 Однако результаты данного исследования показали, что и младенцы с анамнезом атопий, и младенцы с неотягощенным аллергоанамнезом получили значительную пользу от применения L reuteri.
 

ВЫВОДЫ

Результаты нашего исследования позволяют утверждать, что L reuteri может играть потенциальную роль в создании нового терапевтического подхода к лечению младенческой колики. Безопасность пробиотиков делает их удобной альтернативой всем прочим возможным методам лечения вскармливаемых грудью младенцев, страдающих коликами. Поскольку это первое исследование, проведенное с целью оценки эффективности пробиотических агентов при лечении страдающих коликами младенцев, для подтверждения положительных эффектов L reuteri требуются дополнительные исследования, начиная с клинического наблюдения и заканчивая микробиологическим анализом. Более того, поскольку специфические штаммы пробиотиков имеют специфические свойства и точки приложения к кишечной микрофлоре человека, а также оказывают различные оздоровительные эффекты, должны быть проведены дополнительные исследования для изучения роли других видов пробиотиков и для определения идеального штамма в лечении младенческой колики.


СПИСОК ЛИТЕРАТУРЫ:

1. Woodgate P, Cooke L, Webster H. Medical therapy for infantile colic. Cochrane Database Syst Rev. 2005;(4):CD004382
2. Lucassen PL, Assendelft WJ, van Eijk JT, Gubbles JW, Douwes AC, van Geldrop WJ. Systematic review of the occurrence of infantile colic in the community. Arch Dis Child. 2001;84: 398-403
3. Wessel MA, Cobb JC, Jackson EB, Harris GS, Detwiler AC. Paroxismal fussing in infancy, sometimes called "colic." Pediatrics. 1954;14:421-435
4. Lobo ML, Kotzer AM, Keefe MR, et al. Current beliefs and management strategies for treating infant colic. J Pediatr Health Care. 2004;18:15-22
5. Canivet C, Jakobsson I, Hagander B. Infantile colic: follow-up at four years of age: still more "emotional." Acta Paediatr. 2000; 89:13-17
6. Akman I, Kusçu K, Özdemir N, et al. Mothers' postpartum psychological adjustment and infantile colic. Arch Dis Child. 2006;91:417-419
7. Kiijavainen J, Jahnukainen T, Huhtala V, et al. The balance of the autonomic nervous system is normal in colicky infants. Acta Paediatr. 2001;90:250-254
8. Lindberg T. Infantile colic and small intestinal function: a nutritional problem? Acta Paediatr Suppl. 1999;430:58-60
9. Berkowitz D, Naveh Y, Berant M. "Infantile colic" as the sole manifestation of gastroesophageal reflux. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1997;24:231-233
10. Kanabar D, Randhawa M, Clayton P. Improvement of symptoms in infant colic following reduction of lactose load with lactase. J Hum Nutr Diet. 2001;14:359-363
11. Lucassen PL, Assendelft WJ, Gubbels JW, van Eijk JT, Douwes AC. Infantile colic: crying time reduction with a whey hydrolysate: a double-blind, randomized, placebo-controlled trial. Pediatrics. 2000;106:1349-1354
12. Garrison MM, Christakis DA. A systematic review of treatments for infant colic. Pediatrics. 2000;106:184-190
13. Hill DJ, Hosking CS. Infantile colic and food hypersensitivity. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2000;30(suppl):67-76
14. Hill DJ, Roy N, Heine RG, et al. Effect of a low-allergen maternal diet on colic among breastfed infants: a randomized, controlled trial. Pediatrics. 2005;116:709-715
15. Reijneveld SA, Lanting CI, Crone MR, Van Wouwe JP. Exposure to tobacco smoke and infant crying. Acta Paediatr. 2005; 94:217-221
16. Shenassa ED, Brown MJ. Maternal smoking and infantile gastrointestinal dysregulation: the case of colic. Pediatrics. 2004; 114:497-505
17. Savino F, Grassino EC, Guidi C, Oggero R, Silvestro L, Miniero R. Ghrelin and motilin concentration in colicky infants. Acta Paediatr. 2006;95:738-741
18. Lehtonen L, Svedstrom E, Korvenranta H. Intestinal microflora in colicky and non-colicky infants: bacterial cultures and gas liquid chromatography. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1994;19: 310-314
19. Savino F, Cresi F, Pautasso S, et al. Intestinal microflora in breastfed colicky and non-colicky infants. Acta Paediatr. 2004; 93:825-829
20. Savino F, Bailo E, Oggero R, et al. Bacterial counts of intestinal Lactobacillus species in infants with colic. Pediatr Allergy Immunol. 2005;16:72-75
21. Björkstén B, Sepp A, Julge K, Voor T, Mikelsaar M. Allergy development and the microflora during the first year of life. J Allergy Clin Immunol. 2001;108:516-520
22. Iacono G, Carroccio A, Montaldo G. Severe infantile colic and food intolerance: a long-term prospective study. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 1991;12:332-335
23. Connolly E, Abrahamsson T, Bjorksten B. Safety of D( — )-lactic acid producing bacteria in the human infant. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2005;41:489-492
24. Ouwehand AC, Lagström H, Suomalainen T, Salminen S. Effect of probiotics on constipation, fecal azoreductase activity and fecal mucin content in the elderly. Ann Nutr Metab. 2002; 46:159-162
25. Shornikova AV, Casas IA, Mykkänen N, Salo E, Vesikari T. Bacteriotherapy with Lactobacillus reuteri in rotavirus gastroenteritis. Pediatr Infect Dis J. 1997;16:1103-1107
26. Weizman Z, Asli G, Alsheikh A. Effect of a probiotic infant formula on infections in child care centers: comparison of two probiotic agents. Pediatrics. 2005;115:5-9
27. Valeur N, Engel P, Carbajal N, Connolly E, Ladefoged K. Colonization and immunomodulation by Lactobacillus reuteri ATCC 55730 in the human gastrointestinal tract. Appl Environ Microbiol. 2004;70:1176-1181
28. Edwards CA, Parret AM. Intestinal flora during the first months of life: new perspectives. Br J Nutr. 2002;88:11-18
29. Neu J. Probiotics: protecting the intestinal ecosystem? J Pediatr. 2005;147:143-146
30. Bin-Nun A, Bromiker R, Wilschanski M, et al. Oral probiotics prevent necrotizing enterocolitis in very low birth weight ne- onates. J Pediatr. 2005;147:192-196
31. Van Niel CW. Probiotics: not just for treatment anymore. Pediatrics. 2005;115:174-177
32. Rautava S, Kalliomäki M, Isolauri E. New therapeutic strategy for combating the increasing burden of allergic disease: probiotics: a Nutrition, Allergy, Mucosal Immunology and Intestinal Microbiota (NAMI) Research Group report. J Allergy Clin Immunol. 2005;116:31-37
33. Caicedo RA, Schanler RJ, Li N, Neu J. The developing intestinal ecosystem: implications for the neonate. Pediatr Res. 2005;58: 625-628
34. Haller D, Jobin C. Interaction between resident luminal bacteria and the host: can a healthy relationship turn sour? J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;38:123-136
35. Rakoff-Naholm S, Paglino J, Eslami-Varzaneh F, Edberg S, Medzhitov R. Recognition of commensal microflora by toll-like receptors is required for intestinal homeostasis. Cell. 2004;118: 229-241
36. Milla PJ. Inflammatory cells and the regulation of gut motility. J Pediatr Gastroenterol Nutr. 2004;39(suppl 3):S750
37. Gupta SK. Is colic a gastrointestinal disorder? Curr Opin Pediatr. 2002;14:588-592
38. Rook GAW, Brunet LR. Microbes, immunoregulation and the gut. Gut. 2005;54:317-320
39. Christensen HR, Frokiaer H, Pestka JJ. Lactobacilli differentially modulate expression of cytokines and maturation surface markers in murine dendritic cells. J Immunol. 2002;168: 171-178
40. Smits HH, Engering A, van der Kleij D, et al. Selective probiotic bacteria induce IL-10-producing regulatory T cells in vitro by modulating dendritic cell function through dendritic cell-specific intercellular adhesion molecule 3-grabbing nonintegrin. J Allergy Clin Immunol. 2005;115:1260-1267
41. Kamiya T, Wang L, Forsythe P, et al. Inhibitory effects of Lactobacillus reuteri on visceral pain induced by colorectal distension in Sprague-Dawley rats. Gut. 2006;5:191-196
42. Rinne M, Kalliomäki M, Arvilommi H, Salminen S, Isolauri E. Effect of probiotics and breastfeeding on the Bifidobacterium and Lactobacillus/Enterococcus microbiota and humoral immune response. J Pediatr. 2005;147:186-191
43. Ogden NS, Bielory L. Probiotics: a complementary approach in the treatment and prevention of pediatric atopic disease. Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2005;5:179-184
44. Rosenfeldt V, Benfeldt E, Valerius NH, Paerregaard A, Michaelsen KF. Effect of probiotics on gastrointestinal symptoms and small intestinal permeability in children with atopic dermatitis. J Pediatr. 2004;145:612-616
45. Rosenfeldt V, Benfeldt E, Nielsen SD, et al. Effect of probiotic Lactobacillus strains in children with atopic dermatitis. J Allergy Clin Immunol. 2003;111:389-395
46. Savino F, Castagno E, Bretto R, Brondello C, Palumeri E, Oggero R. A prospective 10-year study on children who had severe infantile colic. Acta Pediatr Suppl. 2005;94:129-132
 

Статья предоставлена для публикации компанией «Верман АБ»