Фармакотерапия эректильной дисфункции

Д.м.н., проф. Пушкарь Д.Ю., Носовицкий П.Б., кафедра урологии МГМСУ

Эректильная дисфункция (ЭД) определяется как неспособность достигать и/или поддерживать адекватную эрекцию полового члена, что ограничивает или делает невозможным удовлетворительное половое общение. ЭД представляет собой весьма актуальную медицинскую проблему, прежде всего, в связи с ее высокой распространенностью. По данным ВОЗ, после 21 года расстройства эрекции выявляются у каждого десятого мужчины, а после 60 лет каждый третий мужчина вообще не способен выполнить половой акт.

В настоящее время принято выделять психогенную, органическую и смешанную ЭД. Если раньше основной причиной возникновения ЭД считали проблемы, связанные с психоэмоциональным статусом, то в настоящее время считается, что в подавляющем большинстве случаев она имеет органическую природу и возникает как осложнение соматических заболеваний (Rosen R.C. et al, 2004). Развитие ЭД чаще всего связано с изменениями в артериях, обеспечивающих кровоснабжение пениса. Известно, что при сексуальной стимуляции наступает релаксация гладких мышц сосудов кавернозных тел, обусловленная активацией парасимпатических волокон. Эти нервы вызывают высвобождение оксида азота (NO) из эндотелия сосудов кавернозных тел. NO активирует фермент гуанилатциклазу, способствующую образованию циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). Накопление цГМФ приводит к расслаблению гладких мышц сосудистой стенки. В результате уменьшается сосудистое сопротивление и пещеристые тела наполняются кровью Сдавление венул и блокирование оттока крови из полового члена (вено-окклюзивный механизм) обусловливают возникновение эрекции (см. рисунок). Гладкомышечные клетки сосудов метаболизируют цГМФ с помощью фосфодиэстеразы (ФДЭ), причем в тканях пениса за это ответственна ФДЭ типа 5 (Jackson, 1999).

Рисунок. Физиологический механизм эрекции (Melman A., Gingell J.C., 1999)

Предполагается, что ЭД может быть обусловлена, с одной стороны, недостаточной вазодилатацией вследствие невосприимчивости сосудов к цГМФ или дефицита цГМФ, с другой — недостатком компрессии пенильных вен при разрастании соединительной ткани или комбинацией этих причин (Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2002).

Согласно современным представлениям, лечение ЭД должно быть комплексным и основываться на этиопатогенезе этого состояния (Пушкарь Д.Ю., Верткин А.Л, 2005). Поскольку ЭД нередко является лишь одним из проявлений заболевания эндокринной, нейрогенной, психогенной или васкулогенной природы, начинать ее лечение следует с патогенетической терапии основного заболевания. Например, при артериальной гипертензии необходим подбор гипотензивной терапии с использованием антагонистов кальция, ингибиторов ангиотензинпревращающего фермента и альфа-адреноблокаторов, практически не влияющих на половую сферу (Khan M.A. et al., 2002; Ferrario C.M., Levy P., 2002), или ингибиторов ангиотензиновых рецепторов, по некоторым данным даже повышающих сексуальную активность мужчин (Fogari R., Zoppi A., 2002). Коррекция терапии у больных ХОБЛ — отмена теофиллина и адреномиметиков и назначение ингаляционных глюкокортикоидов — также в ряде случаев способствует нормализации эректильной функции. При сочетании ЭД и сахарного диабета необходима соответствующая сахароснижающая терапия и лечение полинейро- и ангиопатии. Возникновение ЭД на фоне фармакотерапии язвенной болезни желудка или двенадцатиперстной кишки обусловливает необходимость замены блокаторов Н₂-гистаминовых рецепторов на ингибиторы протонного насоса (Верткин А.Л. и соавт., 2002).

При сохранении ЭД на фоне эффективной терапии соматического заболевания для восстановления эректильной функции используют различные способы коррекции, включая назначение пероральных средств, инъекции вазоактивных препаратов в кавернозные тела, применение интрауретральных систем, вакуумных приспособлений (ВП), а также методов хирургической коррекции (имплантаты, сосудистая реконструкция, венозные шунты). Преимущества и недостатки различных методов терапии ЭД суммированы в таблице 1.

Таблица 1

Преимущества и недостатки различных методов терапии ЭД (по Lue T.F., 2000)

Лечение ЭД проводят поэтапно, начиная с назначения пероральных средств. Ингибиторы ФДЭ5 можно назначать при ЭД любого генеза (уровень доказательности А). Терапия первой линии включает применение ингибиторов ФДЭ5 — силденафила цитрата, варденафила и тадалафила (Seftel A.D., 2005). Механизм действия этих лекарственных средств одинаковый: они усиливают вазодилатирующий эффект оксида азота путем ингибирования ФДЭ5 и повышения концентрации цГМФ при сексуальном возбуждении (Doggrell S.A., 2005).

Все три препарата быстро всасываются из ЖКТ. Одновременный прием жирной пищи уменьшает и задерживает всасывание силденафила цитрата. Скорость и полнота всасывания тадалафила не зависят от приема пищи, а варденафила — уменьшаются, если содержание жиров превышает 57%.

В условиях in vitro варденафил продемонстрировал наибольшую, по сравнению с силденафила цитратом и тадалафилом, тропность к ФДЭ5, т.е. его концентрация, необходимая для эффективной блокады ФДЭ5, была минимальной (Sommer F. et al., 2002). У варденафила выявлен наиболее короткий период достижения пиковой концентрации в крови (менее 1 мин). Следовательно, он характеризуется наименьшим временем между приемом препарата и возможностью проведения полового акта. Так, в клиническом проспективном рандомизированном двойном слепом исследовании с параллельными группами, проведенном с участием 732 мужчин с ЭД, достоверный эффект варденафила отмечен уже через 10–11 мин после приема препарата в дозах 10 и 20 мг соответственно (Montorsi F. et al., 2004). В течение первых 25 мин после приема варденафила у каждого второго мужчины с ЭД возникала эрекция, достаточная для проведения полового акта по сравнению с 26% в контрольной группе. По данным тех же авторов, доля эффективных попыток проведения полового акта (75–77%) почти не зависела от времени, прошедшего после приема препарата (в диапазоне 15–35 мин). По данным Valiquette L. et al., 2004, доля успешных попыток в течение менее 15 мин после приема варденафила до полового акта составила 52–64% по сравнению с 33% в группе плацебо. Для сравнения, при использовании силденафила цитрата и тадалафила в этом промежутке времени эрекция возникает реже — примерно у трети мужчин (Eardley I. et al., 2002; Padma-Nathan H. et al., 2001).

Т_1/2 силденафила цитрата и варденафила равен 4 ч, тадалафила — 17,5 ч. Продолжительность клинического эффекта силденафила цитрата и варденафила составляет около 5 ч (возможно и более длительно), тадалафила — 36 ч. Препараты непродолжительного действия следует использовать незадолго до полового акта, что, по мнению некоторых авторов, вносит в сексуальные отношения некоторую напряженность, деловитость, лишает их элемента романтики. После приема тадалафила пациенты могут выбрать наиболее подходящий момент для интимной близости в течение 1,5 суток, что для некоторых пациентов представляется предпочтительным в связи с отсутствием необходимости принимать лекарство в строго определенное время. В то же время, длительный T_1/2 тадалафила приводит к более высокой частоте возникновения миалгии, обычно в покое, в вечерние или ночные часы (обусловлена депонированием крови в мышцах).

Прямых сравнительных исследований эффективности и безопасности ингибиторов ФДЭ5 не проводилось, а результаты различных исследований трудно сопоставить ввиду различий в группах пациентов, критериев включения, методов статистического анализа. Некоторые данные о клинической эффективности ингибиторов ФДЭ5 при регистрации препаратов в Европе представлены в таблице 2.

Таблица 2

Клиническая эффективность ингибиторов ФДЭ5 по данным, представленным фирмами-производителями при регистрации препаратов в Европе (Nieminen O. et al., 2005)

Согласно приведенным в таблице данным, доля успешных попыток полового акта составила 66% на фоне терапии силденафилом в дозе 50–100 мг, 65% — варденафилом в дозе 20 мг и 75% — тадалафилом в дозе 20 мг. Очевидно, что различия в эффективности различных препаратов этой группы минимальны. В сравнимых исследованиях улучшение способности достигать эрекцию на фоне терапии силденафила цитратом отметили 84% больных (Goldstein I. et al., 1998), варденафилом — 80% (Porst H. et al., 2001), тадалафилом — 81% (Padma-Nathan H. et al., 2001).

Большая часть нежелательных явлений при использовании ингибиторов ФДЭ5 обусловлена механизмом их действия (Boyle C.D. et al., 2005). К таким побочным эффектам относится головная боль, приливы, диспепсия (по типу рефлюкса) и заложенность носа. ФДЭ5 локализуется преимущественно в сосудах кавернозной ткани, хотя обнаруживается также в гладкой мускулатуре сосудов других органов (легкие, почки, кардиальный отдел желудка) и тромбоцитах. Распределение ФДЭ5 в организме характеризуется индивидуальной вариабельностью, поэтому некоторые пациенты отмечают те или иные их нежелательных эффектов, общих для препаратов этой группы. По сравнению с тадалафилом, силденафила цитрат и варденафил несколько чаще вызывают приливы, но реже — диспепсию (дискомфорт в эпигастрии) и миалгию. Все ингибиторы ФДЭ5 относительно высокоселективны, а их эффект является обратимым. Блокада других изоформ ФДЭ (всего их известно 11), как правило, клинически не значима и не сопровождается развитием каких-либо серьезных нежелательных эффектов. Следует отметить, что, по сравнению с силденафила цитратом, тадалафил и варденафил в меньшей степени блокируют ФДЭ6 и, соответственно, реже вызывают преходящие нарушения цветового зрения (табл. 3).

Таблица 3

Нежелательные эффекты ингибиторов ФДЭ5 (в процентах) по данным, представленным фирмами-производителями при регистрации препаратов в Европе (Nieminen O. et al., 2005)

По влиянию на гемодинамику ингибиторы ФДЭ5 напоминают нитраты (Kostis J.B. et al, 2005) — силденафила цитрат изначально разрабатывался именно для лечения стенокардии. Поскольку NO участвует в регулировании уровня АД, ингибиторы ФДЭ5 обладают небольшим гипотензивным эффектом, который может потенцироваться при одновременном приеме с нитратами и приводить к значительному снижению уровня АД. Именно поэтому основным противопоказанием к применению ингибиторов ФДЭ5 считают одновременный прием органических нитратов. По существующим рекомендациям, их можно использовать не ранее чем через 24 ч после приема коротко действующих ингибиторов ФДЭ5 и не ранее чем через 48 ч после приема тадалафила. Кроме того, варденафил не следует применять у пациентов с удлиненным интервалом QТ из-за возможности нарушений сердечного ритма (Thadani U. et al., 2002).

При использовании ингибиторов ФДЭ5 следует также учитывать потенциальный риск осложнений сексуальной активности в течение 90 дней после перенесенного инфаркта миокарда, при нестабильной стенокардии или стенокардии, возникающей во время полового акта, при развившейся в течение последних 6 мес сердечной недостаточности II ФК и выше по NYHA, неконтролируемых нарушениях сердечного ритма, артериальной гипотензии (АД<90/50 мм рт. ст.) или неконтролируемой артериальной гипертензии (Reffelmann T. et al., 2005), а также в течение 6 мес после перенесенного инсульта (Smith K.M., Romanelli F., 2005). Кроме того, препараты этой группы с осторожностью применяют у пациентов с предрасположенностью к приапизму (например при серповидно-клеточной анемии, множественной миеломе или лейкозе) или у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например при угловом искривлении, кавернозном фиброзе или болезни Пейрони).

Таким образом, все три вышеуказанных препарата являются высокоэффективными и относительно безопасными средствами для лечения ЭД, с одинаковыми показаниями и противопоказаниями к применению (Setter S.M. et al., 2005). Вместе с тем, при их применении не исключаются определенные отличия в эффективности и переносимости, выраженность которых может варьировать у разных пациентов. Пациент может сам решать, какой из трех, довольно схожих между собой препаратов из группы ингибиторов ФДЭ5, ему выбрать (Campbell H.E., 2005). При отсутствии четких медицинских критериев для выбора препарата оценить влияние того или иного фактора на предпочтения конкретного пациента достаточно сложно.

Представляют интерес результаты сравнительных исследований различных ингибиторов ФДЭ5 с оценкой предпочтений пациентов. В исследовании H. Claes и соавт. (2003) участвовал 91 пациент с ЭД. Пациенты ранее регулярно принимали силденафила цитрат и по меньшей мере 4 раза каждый из них употреблял тадалафил или варденафил. Эффективность всех трех препаратов оказалась сравнимой, и 19 пациентов предпочли перейти на прием новых лекарственных средств (тадалафил или варденафил), в основном, по причине их лучшей переносимости. В независимом исследовании, проведенном H. Porst и соавт. (2003), приняли участие 150 пациентов с ЭД, в том числе 24 (15%), ранее не получавших лечение, и 126 (85%), постоянно принимавших силденафила цитрат. Всем пациентам рекомендовали последовательный прием как минимум 6 таблеток каждого ингибитора ФДЭ5 (силденафила цитрата, тадалафила или варденафила). В конце исследования для продолжения терапии силденафила цитрат предпочли 13% пациентов, варденафил — 30%, тадалафил — 45% (в подавляющем большинстве случаев вследствие его продолжительного действия). В двойном слепом исследовании P. Govier и соавт. (2003) изучили предпочтения первичных пациентов, ранее не получавших терапию ингибиторами ФДЭ5. Силденафила цитрат и тадалафил назначались последовательно в течение 4 нед. В конце исследования 66% пациентов для продолжения лечения предпочли тадалафил и 34% — силденафил. В многоцентровом рандомизированном плацебо-контролируемом исследовании, проведенном Sommer F. (2004), мнение пациентов распределилось следующим образом: 34% пациентов предпочли силденафила цитрат в дозе 50 мг, 19% — тадалафил в дозе 10 мг и 47% — варденафил в дозе 10 мг. При увеличении доз препаратов силденафил (100 мг) предпочли 18% пациентов, тадалафил (20 мг) — 40%, варденафил (20 мг) — 43%.

Результаты этих исследований, безусловно, нельзя считать окончательными, особенно учитывая т.н. эффект ожидания от терапии — эффект плацебо стабильно составляет около 30% в клинических исследованиях, посвященных оценке эффективности ингибиторов ФДЭ5. Во всяком случае, врач должен донести до пациента взвешенную, достоверную и объективную информацию об особенностях всех трех препаратов и предоставить возможность выбора лечения самому пациенту. Например, нарушения цветовосприятия могут стать причиной отказа от терапии силденафила цитратом у водителя автотранспорта. Одни пациенты предпочитают принять варденафил за 10 мин до полового акта, другим удобнее использовать тадалафил в пятницу, чтобы быть в необходимой форме в течение «уик-энда». Для любителей жирной пищи оптимальным может оказаться использование тадалафила или варденафила. Пациентов следует проинформировать и о том, что недостаточная эффективность одного из препаратов не должна быть причиной для отказа от применения других средств из этой группы — например, использование варденафила может помочь пациентам, которым не помог силденафила цитрат (Sommer F. et al., 2002).

Помимо ингибиторов ФДЭ5, в группу пероральных средств, применяемых для лечения ЭД, входят йохимбин и апоморфин. Йохимбин — алкалоид, выделенный из дерева Corinanthe Yochimbe, — уже много лет применяется при нарушениях половой функции. Оказывая селективное альфа₂-адреноблокирующее действие, препарат вызывает расширение преимущественно артериальных сосудов кавернозных тел полового члена. Литературные данные об эффективности йохимбина достаточно противоречивы. По мнению некоторых авторов она не превышает 10% и сопоставима с эффектом плацебо (П.А. Щеплев и соавт., 2001). Показанием для применения йохимбина считают только психогенную ЭД. Этот препарат не может быть рекомендован для лечения органической ЭД (Пушкарь Д.Ю. и соавт., 2002). Как правило, йохимбин хорошо переносится; возможные побочные эффекты — беспокойство, тошнота, сердцебиение, тремор и повышение дАД, ограничивают его применение у больных артериальной гипертензией (Щеплев П.А. и соавт., 2001).

Апоморфин — первый препарат центрального действия, официально апробированный для лечения ЭД. Вызываемая им эрекция связана с воздействием на ЦНС. В экспериментах на животных доказано его агонистическое действие на Д₁ и Д₂ дофаминовые рецепторы в паравентрикулярных ядрах гипоталамуса (Melis et al., 1995, 2000). В исследовании F. Montorsi (2002) убедительно показано прямое действие апоморфина на высшие центры после стимуляции мужчин визуальными эротическими сюжетами. Эффективность апоморфина доказана при ЭД органической, психогенной и смешанной природы (Heaton J.P. et. al, 2002). Действие препарата проявляется уже через 20 мин (Giuliano F. et al., 2002). Кроме того, апоморфин не взаимодействует с сердечно­сосудистыми препаратами (Melis M. et al., 2000).

Интракавернозное введение вазоактивных препаратов — эффективный способ восстановления половой функции (терапия второй линии). При неэффективности ингибиторов ФДЭ5 этот метод нередко позволяет восстановить нарушенную эректильную функцию (уровень доказательности С) без оперативного вмешательства (Дж. Хэкетт, 1999; Bai W.J. et al., 2002). Кроме того, интракавернозное введение вазоактивных препаратов широко применяют при наличии противопоказаний к использованию ингибиторов ФДЭ5, в частности, при регулярном приеме органических нитратов (Israilov S. et al., 2002).

Оптимальным соотношением эффективность/безопасность при интракавернозном применении обладает простагландин Е₁ (PGE₁). Этот простагландин стимулирует аденилатциклазу, увеличивает таким образом образование цАМФ, угнетает высвобождение внутриклеточного кальция и вызывает расслабление гладких мышц. Дозы препаратов PGE₁ варьируют от 5 до 60 мкг (средняя доза — 20 мкг). Эффективность метода интракавернозных инъекций PGE₁ составляет 70–­80%. Описано успешное комбинированное использование интракавернозных инъекций PGE₁ и силденафила цитрата (Mazo E.B et al., 2002; Dmitriev D.G. et al., 2002).

Основным побочным эффектом является боль во время инъекции, при динамическом наблюдении пациентов, получавших интракавернозные инъекции в течение нескольких лет, признаков кавернозного фиброза не отмечено (Purvia K. et al., 1999).

Чтобы устранить нежелательные особенности внутрикавернозной терапии, такие как необходимость самоинъекций и их болезненность, была разработана трансуретральная система доставки препарата MUSE (Medicated Urethral System for Erection ). Система отличается удобством использования, но имеет свои недостатки — примерно у трети пациентов возникает боль в пенисе, яичках или паховой области, возможны также снижение АД, вплоть до обморока, раздражающее действие на слизистую мочеиспускательного канала (Khan M.A. et al., 2002). Необходимость введения больших доз препарата (125–1000 мкг) нередко делает терапию весьма дорогостоящей. Кроме того, у 10% партнерш после полового акта отмечается жжение во влагалище и явления вагинита. Эффективность внутриуретральной терапии уступает внутрикавернозным инъекциям и составляет около 66% (Щеплев П.А. и соавт., 2001; Kongkanand A. и соавт., 2002). Внутриуретральное введение PGE₁ считают наиболее показанным при психогенной и нейрогенной ЭД, а также при незначительной недостаточности кровоснабжения полового члена. Возможно использование MUSE в сочетании с применением силденафила цитрата (Nehra A. et al., 2002).

Согласно современным представлениям, поэтапное лечение ЭД включает коррекцию соматического заболевания, применение лекарственных средств — ингибиторов ФДЭ5 и интракавернозных инъекций вазоактивных препаратов, а также ВП. По данным S. Israilov и соавт. (2004), среди 453 больных кардиологического профиля с ЭД улучшение эректильной функции на фоне терапии сердечно-сосудистыми средствами отметили 47 мужчин (10,7%); у 205 пациентов (49,2%) улучшение эректильной функции наступило при использовании силденафила цитрата, у остальных применялись интракавернозные инъекции. В целом улучшение сексуальной функции было достигнуто у 98,7% больных. Таким образом, применение современных методов лечения — назначение ингибиторов ФДЭ5, интракавернозной терапии, ВП в подавляющем большинстве случаев позволяет добиться удовлетворительной сексуальной реабилитации больных.

Список литературы

Верткин А.Л., Лоран О.Б., Тополянский А.В., Носовицкий П.Б., Жиленко В.В. Эректильная дисфункция у кардиологических и терапевтических пациентов// РМЖ.- 2002.- Т. 10.- №28.

Пушкарь Д.Ю., Верткин А.Л. Эректильная дисфункция: кардиологические аспекты.- М.: «МЕДпресс-информ».- 2005.- 145 с.

Пушкарь Д.Ю., Тевлин К.П., Сидоров Д.Б., Пуутиловский М.А. Эректильная дисфункция: принципы диагностики и новое в медикаментозном лечении// Фарматека.- 2002.- №10.- С. 61–68.

Хэкетт Дж. Ведение больных с нарушениями эрекции// Лечащий врач.- 1999.- № 1.- С. 8­11.

Щеплев П. А., Семин Б. А. Фармакотерапия эректильной дисфункции// Андрология и генитальная хирургия.- 2001.- №1.- С. 11–15.

Bai W.J. et al. Therapeutic choices of penile erectile dysfunction// Zhonghua Nan Ke Xue.– 2002.- 8(5).- P. 332–334.

Boyle C.D., Xu R., Asberom T. et al. Optimization of purine based PDE1/PDE5 inhibitors to a potent and selective PDE5 inhibitor for the treatment of male ED// Bioorg. Med. Chem. Lett.- 2005.- 15(9)- P. 2365–2369.

Campbell H.E. Clinical monograph for drug formulary review: erectile dysfunction agents// J. Manag. Care Pharm.- 2005.- 11(2).- P. 151–71.

Claes H., Goeman L., Van Poppel H. The new PDE-5 inhibitors in comparison with Sildenafil// lnt. J. Impot. Res.- 2003.- V. 15.- Suppl. 6.– P. S5.

Dmitriev D.G, Gamidov S.I., Mazo E.B., Ovchinnikov R.I. A new approach to raising the efficiency of drug therapy for erectile dysfunction// Ter. Arkh.– 2002.- 74 (10).- P. 75–77.

Doggrell S.A. Comparison of clinical trials with sildenafil, vardenafil and tadalafil in erectile dysfunction// Expert Opin. Pharmacother.- 2005.- 6(1).- P. 75–84.

Eardley I., Cartledge J. Tadalafil (Cialis) for men with erectile dysfunction// Int. J. Clin. Pract.- 2002.- 56(4).- P. 300–304.

Ferrario C.M., Levy P. Sexual dysfunction in patients with hypertension: implications for therapy// J. Clin. Hypertens.- 2002.- 4(6).- P. 424–432.

Fogari R., Zoppi A. Effects of antihypertensive therapy on sexual activity in hypertensive men// Curr. Hypertens. Rep.- 2002.- 4(3).- P. 202–210.

Giuliano F., Allard J. Apomorphine SL (Uprima): preclinical and clinical experiences learned from the first central nervous system-acting ED drug// Int. J. Impot. Res.- 2002.- 14.- Suppl.1.- P.53–56.

Goldstein I., Lue T.F., Padma-Nathan H. et al. Oral Sildenafil in the treatment of erectile dysfunction// N. Engl. J. Med.- 1998.- 338.- P. 1397–1404.

Govier F., Potempa A.-J., Kaufman J. et al. Tadalafil 20 mg or sildenafil citrate 50 mg during initiation of treatment for erectile dysfunction// Clin. Ther.- 2003.- 25(11).- P. 2709–2723.

Heaton J.P., Dean J., Sleep D.J. Sequential administration enhances the effect of apomorphine SL in men with erectile dysfunction// Int. J. Impot. Res.- 2002.- 14(1).- P. 61–64.

Israilov S., Baniel J., Shmueli J. et al. Treatment program for erectile dysfunction in patients with cardiovascular diseases// Am. J. Cardiol.- 2004.- 93(6).- P. 689–693.

Israilov S., Niv E., Livne P.M. et al. Intracavernous injections for erectile dysfunction in patients with cardiovascular diseases and failure or contraindications for sildenafil citrate// Int. J. Impot. Res.- 2002.- 14(1).- P. 38–43.

Jackson G. et al. A systematic approach to erectile dysfunction in the cardiovascular patient: a consensus statement// Int. J. Clin. Pract.- 1999.- 53(6).- P. 445–451.

Khan M.A., Morgan R.J., Mikhailidis D.P. The choice of antihypertensive drugs in patients with erectile dysfunction// Curr. Med. Res. Opin.– 2002.– 18(2).- P. 103–107.

Khan M.A., Raistrick M., Mikhailidis D.P. et al. MUSE: clinical experience// Curr. Med. Res. Opin.- 2002.- 18(2).- P. 64–67.

Kongkanand A., Ratana-Olarn K., Wuddhikarn S. et al. Evaluation of transurethal alprostadil for safety and efficacy in men with erectile dysfunction// J. Med. Assoc. Thai.- 2002.- 85(2).- P. 223–228.

Kostis J.B., Jackson G., Rosen R. et al. Sexual Dysfunction and Cardiac Risk (the Second Princeton Consensus Conference)// Am. J. Cardiol.- 2005.- 96(2).- P. 313–321.

Lue T.F. Erectile dysfunction// N. Engl. J. Med.- 2000.- 342(24).- P. 1802–1813.

Mazo E.B, Dmitriev D.G., Gamidov S.I., Ovchinnikov R.I. Sildenafil and alprostadil in the combined drug therapy of erectile dysfunction// Urologiia.- 2002.- (3).- P. 39–43.

Melis M.R., Argiolas A. Dopamine and sexual behavior// Neuroscien. Behav. Rev.- 1995.- 19(1).- P. 19–38.

Melman A., Gingell J.C. The epidemiology and pathophysiology of erectile dysfunction// J. Urol.- 1999.- 161.- P. 5–11.

Montorsi F., Padma-Nathan H., Buvat J. et al. Earliest Time to Onset of Action Leading to Successful Intercourse with Vardenafil Determined in an At-Home Setting: A Randomized, Double-Blind, Placebo-Controlled Trial// J. Sex Med.- 2004.- 1.- P. 168–178.

Montorsi F., Perant D., Anchisi D. Apomorphine-induced brain modulation during sexual stimulation// ESU Cource diagnosis and management of erectile dysfunction.- Milano.- 2002.- P. 20–23.

Nehra A. et al. Rationale for combination therapy of intraurethral prostaglandin E(1) and sildenafil in the salvage of erectile dysfunction patients desiring noninvasive therapy// Int. J. Impot. Res.- 2002.- 14.- Suppl. 1.- P. 38–42.

Nieminen O, Kurki P., Nordstrom K. Differences in product information of biopharmaceuticals in yhe EU and the USA: implications for product development// Eur. J. Pharm. Biopharm.- 2005.- 60(3).- P. 319–326.

Padma-Nathan H., McMurray J.G., Pullman W.E. et al. On-demand IC351 enhances erectile function in patients with erectile dysfunction// Int. J. Impot. Res.- 2001.- 13.- P. 2–9.

Porst H., Arnds S., Kleingarn M. A comparator trial between Sildenafil, Tadalafil and Vardenafil – Preliminary results in 150 patients// Int. J. Impot. Res.- 2003.- 15.- Suppl. 6.- P. 5.

Porst H., Rosen R., Padma-Nathan H. et al. The efficacy and tolerability of vardenafil, a new, oral, selective phosphodiesterase type 5 inhibitor, in patients with erectile dysfunction: the first at-home clinical trial// Int. J. Impot. Res.- 2001.- 13(4).- P. 192–199.

Purvia K. et al. Intracavernosal therapy for erectile failure-impact of treatment and reasons for drop-out and dissatisfaction// Int. J. Impot. Res.- 1999.- 11(5).- P. 287–299.

Reffelmann T., Kloner R.A. Pharmacotherapy of erectile dysfunction: focus on cardiovascular safety// Expert Opin. Drug Saf.- 2005.- 4(3).- P. 531–540.

Seftel A.D. From aspiration to achievement: assessment and noninvasive treatment of erectile dysfunction in aging men// J. Am. Geriatr. Soc.- 2005.- 53(1).- P. 119–30.

Setter S.M., Iltz J.L., Fincham J.E. et al. Phosphodiesterase 5 inhibitors for erectile dysfunction// Ann. Pharmacother.- 2005.- 39(7).- P. 1286–1295.

Smith K.M., Romanelli F. Recreational use and misuse of phosphodiesterase 5 inhibitors// J. Am. Pharm. Assoc. (Wash DC).- 2005.- 45(1).- P. 63–72.

Sommer F., Engelmann U. Vardenafil Bayer Yakuhin// Curr. Opin. Investig. Drugs.– 2002.– 3(4).- P. 607–613.

Sommer F., Klotr T., Mathers M.l. et al. A comparative randomised muiticentre study of the maximum dose of sildenafil, tadalafil and vardenafil// Eur. Urol. Suppl.- 2004.- 3.- P. 409–410.

Thadani U., Smith W., Nash S. et al. The effect of vardenafil, a potent and highly selective phosphodiesterase-5 inhibitor for the treatment of erectile dysfunction, on the cardiovascular response to exercise in patients with coronary artery disease// J. Am. Coll. Cardiol.- 2002.- 40(11).- P. 2006–2012.

Valiquette L., Montorsi F., Hellstrom W. et al. Penetration and maintenance of erection with vardenafil: A time from dosing analysis// The aging mail. The official journal of the International Society for the Study of the aging mail.- Abstracts of the 4th World Congress of the aging mail.- Prague.- 2004 (February). P. 26–29.