Лечение ХГВ

Основные цели лечения ХГВ:

• предупреждение развития осложнений длительно существующей инфекции;
• снижение смертности;
• улучшение субъективного самочувствия больных;
• элиминация HBV DNA;
• сероконверсия HBeAg в anti-HBe;
• нормализация аланиновой аминотрансферазы (АЛТ) сыворотки
• крови;
• гистологическое уменьшение степени воспалительной активности печеночного процесса.

В течение последних 10 лет лечение хронического гепатита В проводилось интерфероном-альфа (ИФ-a ). На основании многочисленных длительных международных мультицентровых исследований доказано, что этот препарат обладает выраженной антивирусной активностью. Положительный ответ на лечение при ХГВ составляет 30 – 40%. В течение последних лет появились новые препараты, обладающие антивирусной и иммуномодулирующей активностью. Некоторые из них являются многообещающими и могут играть ключевую роль в лечении хронической HBV инфекции (табл. 4.6).

Таблица 4.6. Препараты, применяемые в лечении хронического гепатита В.

ИФ-a имеет свои достоинства и недостатки. По данным разных авторов только у 1/3 больных в высоко репликативной фазе инфекции наблюдается положительный эффект при лечении этим препаратом Большое значение в достижении успеха лечения имеют режим дозирования препарата и длительность его применения.

Противовирусный механизм действия ИФ-a заключается в индукции олигоаденилатсинтетазы и протеинкиназы. Олигоаденилатсинтетаза активирует латентную эндонуклеазу, включенную в процесс деградации вирусной РНК. Протеинкиназа опосредованно блокирует трансляцию вирусных протеинов (рис. 4.8). Иммуномодулирующее действие ИФ-a заключается в увеличении экспрессии протеинов главного комплекса гистосовместимости класса I на поверхности гепатоцитов и активации клеточного иммунитета.

вирус-инфицированная клетка неинфицированная клетка продукция ИФ α/β ИФ связывается с неинфицированными клетками Интерферон индуцирует синтез 2', 5'-олигоаденилат-синтетазы протеинкиназа активация эндонуклеазы деградация вирусной mRNA подавление синтеза протеинов предупреждение вирусной инфекции вирус

Рис. 4.8. Молекулярная основа для действия интерферона

Дозы и режим введения. Применяются различные схемы введения ИФ-a при гепатите В: в США рекомендуемая доза составляет 5 МЕ ежедневно или 10 МЕ х 3 раза в неделю в течение 4-х месяцев;

в Европе – 4,5–5 МЕ х 3 раза в неделю в течение 4 – 6 месяцев. Препарат вводится подкожно. Разовая доза ИФ-a ниже 4, 5 МЕ связана с более низким иммунным ответом. Эффективность дальнейшего увеличение дозы интерферона или удлинения курса лечения сверх 24 недель не доказана.

Положительный ответ на лечение сопровождается исчезновением маркеров репликации HBV: HBV DNA и HBeAg. Исчезновение HBsAg наблюдается значительно реже: только у 5 – 10% больных.

Показания для лечения ИФ-a хронического гепатита В:

• признаки активной репликации HBV: HBeAg и HBV DNA в сыворотке крови;
• признаки активности печеночного процесса: повышение уровня АЛТ и гистологические признаки хронического гепатита.

У anti-HBe –позитивных пациентов, как правило, нет репликации HBV и активного воспалительного процесса в печени. Соответственно, они не нуждаются в лечении интерфероном. Однако, у небольшой части больных репликация HBV продолжается и заболевание находится в активной форме. В таких ситуациях отсутствие HBeAg обусловлено мутацией вируса в прекоровом регионе, в результате чего HBeAg не секретируется. Лечение ИФ-a может подавлять репликацию HBV и уменьшать активность заболевания, но частота рецидивов гепатита при мутантной форме вируса очень велика.

Противопоказания для лечения ИФ-a указаны в табл. 4.7.

Таблица 4.7. Противопоказания для лечения ИФ-a

Прогностические факторы положительного ответа на ИФ-терапию. Выявлено несколько прогностических факторов хорошего ответа на лечение ИФ-a . К ним относятся следующие: высокий уровень АЛТ и низкий уровень вирусной нагрузки до начала лечения, инфицирование HBV во взрослом возрасте, признаки активного воспаления при гистологическом исследовании ткани печени, женский пол, отсутствие коинфекции HDV или HIV. В качестве основных и наилучших прогностических факторов успешного лечения ХГВ рассматриваются первые два: высокий уровень АЛТ и низкий уровень вирусной нагрузки до начала лечения. Необходимо отметить, что эти же два фактора чаще всего ассоциируются со спонтанной сероконверсией HBeAg.

Побочные действия ИФ-терапии. Лечение ИФ-a сопровождается широким спектром побочных действий. Наиболее часто встречается гриппоподобный синдром, который наблюдается в начале лечения. Он включает в себя лихорадку, озноб, головную боль, миалгии, недомогание. Из других побочных действий часто встречаются анорексия, похудание, алопеция, недомогание. ИФ-a обладает миелосупрессивным действием. Уменьшение количества нейтрофилов менее 1,000/мм³ или тромбоцитов менее 60,000/мм³ требует уменьшения дозы препарата или преждевременного окончания лечения. Однако, на практике глубокие цитопении встречаются редко, за исключением пациентов с исходно низким количеством форменных элементов крови. Проблему для врача представляет способность ИФ-a изменять эмоциональный статус пациента, что проявляется раздражительностью, тревожными состояниями и депрессией, иногда с суицидальными попытками. ИФ-a способен индуцировать выработку различных аутоантител, что, как правило, не сопровождается клиническими проявлениями. Однако, появление антител к щитовидной железе может сопровождаться как ее гипер- ,так и гипофункцией и требовать специального лечения. Иногда ИФ-a индуцирует скрытый аутоиммунный гепатит, приводя к ухудшению в течение заболевания.

Другие формы ИФ. ИФ-g может подавлять репликацию HBV, но его эффективность ниже, чем у ИФ-a . Эффективность полученного из культуры фибробластов и рекомбинантного ИФ-b ограничена. Комбинация ИФ-g с ИФ-a и ИФ-b , или с каждым из них по отдельности не приводит к усилению противовирусного эффекта и сопряжена с дополнительными побочными действиями.

Лечение пациентов с циррозом печени. Пациенты с морфологическими признаками цирроза без печеночной декомпенсации (класс А по Child-Pugh) переносят и отвечают на лечение ИФ-a так же как пациенты с ХГВ. К моменту появления декомпенсации заболевания у большинства пациентов уже нет репликации HBV и, соответственно, лечение ИФ-a не приводит к успеху. При сохранении репликации HBV у пациентов с декомпенсированным ЦП можно добиться улучшения в течение заболевания на фоне ИФ-терапии. Однако этот процесс сопряжен с опасностью побочных эффектов лечения, таких как серьезные инфекционные осложнения или обострения заболевания с развитием печеночной недостаточности даже при введении ИФ в низких дозах (3МЕ 3 раза в неделю). Хороший антивирусный эффект и клиническое улучшение, как правило, наблюдаются у больных ЦП без тяжелой декомпенсации.

Результаты длительного наблюдения за эффектом ИФ-терапии. У большинства больных с положительным эффектом лечения ИФ-a сохраняется длительная ремиссия заболевания. Отсроченная реактивация патологического процесса чаще всего происходит в течение первого года после окончания ИФ-терапии и наблюдается только у 10 – 20% из всех ответивших. Стойкий положительный ответ на противовирусную терапию, особенно у больных с сероконверсией HBsAg и HBeAg, сопровождается нормализацией уровня АЛТ и уменьшением некровоспалительной активности в ткани печени. Результаты длительного наблюдения за больными со стойким положительным ответом на ИФ-терапию свидетельствуют об улучшении выживаемости у этих пациентов и удлинении периода времени до развития печеночной декомпенсации. Для подтверждения гипотезы об уменьшении риска развития ГЦК у этой категории пациентов необходимы дополнительные данные.

В последние годы в многочисленных рандомизированных плацебо-контролируемых исследованиях было показано, что повысить эффективность интерферонотерапии и уменьшить выраженность побочных эффектов можно путем комбинации препаратов ИФ-a с урсодеоксихоловой кислотой (урсосаном). А в тех случаях, когда назначение препаратов ИФ-a не показано монотерапия урсодеоксихоловой кислотой позволяет улучшить самочувствие больных, уменьшить проявления синдрома холестаза и нормализовать уровень печеночных трансаминаз.

Аналоги нуклеозидов. В настоящее время в лечении хронического гепатита В применяются новые антивирусные агенты: аналоги нуклеозидов. Их применение стало возможным после более детального изучения процессов репликации HBV и обнаружения их сходства с репликацией вируса иммунодефицита человека (ВИЧ). В разработке новых методов лечения хронического гепатита В большую помощь оказал опыт лечения больных с ВИЧ-инфекцией, так как и HBV и ВИЧ копируют свои геномы с помощью обратной транскрипции.

Среди аналогов нуклеозидов в лечении хронического гепатита В большой интерес представляют препараты ламивудин и фамцикловир.

Ламивудин (зефикс) - пероральный аналог цитозина, который фосфорилируется в трифосфат (3ТС-ТР). 3ТС-ТР обладает способностью встраиваться в растущую цепь ДНК вируса, вызывая ее прерывание. Это происходит как во время обратной транскрипции первой, так и синтеза второй цепочки ДНК.

В настоящее время доказано, что монотерапия ламивудином эффективна в лечении хронической HBV-инфекции. По данным многочисленных исследований оптимальная суточная доза препарата составляет 100 мг, курс лечения – 12 месяцев. Более короткий курс обычно не дает устойчивого эффекта, эффективность более продолжительного лечения изучается. К моменту окончания 12-месячного курса лечения у 60-70% больных наблюдается исчезновение HBV DNA из сыворотки крови, нормализация АЛТ и уменьшение некровоспалительной активности в ткани печени. Ламивудин улучшает гистологическую картину печени и замедляет развитие фиброза вне зависимости от НВе-сероконверсии.

Оптимальный ответ на монотерапию ламивудином наблюдается у больных ХГВ с уровнем АЛТ, превышающим норму в 5 раз.

Отсутствие токсичности препарата позволяет надеяться на возможность его длительного применения, особенно, у больных с неэффективным иммуномодулирующим лечением. Отсутствие миелосупрессивного действия и крайне редкие обострения заболевания (цитолитический криз с подъемом АЛТ) на фоне лечения позволяют назначать его больным с декомпенсированным циррозом печени и пациентам после трансплантации печени по поводу циррозов, вызванных HBV. Более того, частота реинфекции HBV снижается у больных с трансплантацией печени по поводу HBV-ассоциированных ЦП, если монотерапия ламивудином начата за 4 недели до трансплантации печени и продолжается в посттрансплантационном периоде даже в отсутствие введения специфического иммуноглобулина (HBIg). Для достижения стойкого эффекта необходима длительная терапия.

Фамцикловир (фамвир) – предшественник пенцикловира, который может применяться в пероральной форме, является аналогом гуанозина. В печени он превращается в активное соединение - пенцикловир (PCV). Последний фосфорилируется до трифосфата (PCV-TP), после чего конкурирует с dGTP за внедрение во вновь синтезируемую цепь ДНК, что приводит к быстрому ее прерыванию или дестабилизации обеих цепей. Клинические исследования препарата показывают его хорошую переносимость и, соответственно, возможность использования у больных циррозом печени и в посттрансплантационном периоде при рецидиве ХГВ. Доза составляет 500 мг 3 раза в день, Курс лечения - от 1 до 6 месяцев. Эффект обычно неустойчив, отмечается низкий клиренс HBeAg. Двенадцатимесячный курс лечения в настоящее время находится в стадии клинических исследований.

Адефовир-Дипивоксил – аналог аденозин монофосфата. Способен ингибировать обратную транскриптазу и активность ДНК - полимеразы. Препарат обладает мощной антивирусной активностью широкого спектра действия, направленной против вируса гепатита В, HIV, вируса простого герпеса. В пилотных клинических исследованиях показана его способность уменьшать уровень HBV DNA сыворотки крови и подавлять вирусную репликацию во внепеченочных областях.

Лобукавир – аналог гуанина. В клинических исследованиях показана хорошая переносимость препарата и его способность снижать уровень HBV DNA сыворотки крови.

Ганцикловир . Результаты лечения подобны таковым при лечении фамцикловиром. Пероральная доза 3 или 6 г/день в течение 8 недель приводит к снижению уровня циркулирующей HBV DNA приблизительно у 80% больных, стойкий положительный эффект наблюдается редко

Ацикловир – эффективность в лечении хронической HBV инфекции не доказана.

Аденин Арабинозид 5’ – Монофосфат (ARA -AMP)

Ранее проведенные исследования показали эффективность ARA –AMP в лечении хронической HBV инфекции. Однако, применение препарата было ограничено необходимостью его длительных внутривенных инфузий. Рандомизированные контролированные исследования 4-х недельного курса лечения дали противоречивые результаты, по которым эффективность препарата, оцениваемая по HBeAg сероконверсии, колебалась от 0% до 55%. Для улучшения эффекта действия использовались более продолжительные курсы лечения и комбинации ARA -AMP с ИФ-a , что существенно не изменило результат, но привело к развитию побочных действий – нейротоксичности.

Новые достижения в разработке антивирусных агентов. Несколько новых направлений применения антивирусных агентов исследовано in vitro и на животных моделях. Например, их селективное действие на печень. Конъюгация антивирусных агентов в лиганды, которые селективно захватываются печенью, может позволить уменьшить дозы и побочные действия этих препаратов. В частности, исследовалась конъюгация ARA -AMP с лактозаминированным человеческим сывороточным альбумином, изготовленным из липосом, содержащих фосфатидил дидеоксинуклеотиды или ламивудин. В результате доза ARA –AMP может быть уменьшена и снижена его токсичность.

Противосмысловые олигонуклеотиды. Транскрипция и трансляция HBV DNA и HBV RNA могут быть прерваны противосмысловыми молекулами или рибозимами, которые комплементарны матрицам DNA или RNA. Эти молекулы могут быть получены путем изменения молекулы или вектора DNA . Эффективность этих препаратов изучена в нескольких пилотных исследований на животных, на людях подобные исследования не проводились.

Неспецифическая иммуномодуляция. Неспецифические для HBV иммуномодуляторы мало эффективны в лечении этой инфекции.

Тимозин - белковый препарат, получаемый из тимуса и способный стимулировать функцию Т-клеток. Пилотные исследования показали его эффективность в лечении хронической HBV инфекции, однако, эти данные не подтвердились в двойных слепых клинических испытаниях.

Левамизол действует как стимулятор Т-клеток. Проведенные исследования не показали его эффективности как в качестве монотерапии, так и при комбинированном лечении ХГВ.

Интерлейкин-2 (ИЛ-2). У пациентов с ХГВ нарушена продукция интерлейкина-2. Однако, по результатам клинических исследований низкие и нетоксичные дозы ИЛ-2 оказывают незначительный терапевтический эффект. Увеличение дозы подавляет репликацию HBV , но приводит к появлению побочных действий. Комбинация ИЛ-2 с ИФ-a не повышает эффективность монотерапии ИФ-a .

Интерлейкин-12 (ИЛ-12). ИЛ-12 один из основных цитокинов, способствующих дифференцировке Th1 (T-helper) и подавляющих функцию Th2. ИЛ-12 стимулирует продукцию ИФ-g периферическими мононуклеарными клетками и повышает цитотоксичность естественных киллеров и антигенспецифическую пролиферацию цитотоксичных лимфоцитов. ИЛ-12 играет ключевую роль в иммунном клиренсе внутриклеточных патогенов. Изменения уровней эндогенного ИЛ-12 впервые было отмечено у больных ХГВ на фоне лечения ИФ-a . Исследование этого феномена показало, что значительное повышение продукции эндогенного ИЛ-12 происходит у больных с сероконверсией HBeAg в анти-HBe. Был исследован временной курс иммунологических событий, происходящих при клиренсе HBV у этих больных и выявлено, что пик продукции ИЛ-12 либо предшествует, либо совпадает со временем HBe-сероконверсии. Сывороточные уровни эндогенного ИЛ-12 и ответ вирусоспецифичных Т-хелперов мониторировались у 33 больных, инфицированных HBV и получающих лечение ИФ-a . Проводилась корреляция этих показателей со временем пика АЛТ и временем сероконверсии HBeAg в анти-НВе. Результаты показали, что стимуляция продукции ИЛ-12 происходила после пика подъема АЛТ. Полученные результаты четко свидетельствуют о роли ИЛ-12 в клиренсе HBV-инфекции. Требуются дальнейшие исследования для детализации этих данных.

HBV-специфическая иммуномодуляция. В течение последних лет было открыто несколько специфических для HBV иммуномодуляторов. Некоторые из них представляются перспективными.
DNA-вакцинация подразумевает введение плазмидной DNA, которая способна экспрессировать протеины вируса in situ. Это стимулирует Т- (увеличивается продукция как хелперов, так и цитотоксических Т-лимфоцитов) и В-клеточный ответ. Результаты проведенных исследований показатели, что эта форма вакцинации приводит к HBs-сероконверсии. В настоящее время уже получены результаты DNA –вакцинации в виде уменьшения HBsAg- носителей и снижения частоты ГЦК.

Новая генерация HBV-вакцин содержит Pre S /S эпитопы, их эффективность в настоящее время исследуется. Предполагается, что Pre S/S HBV-вакцины будут приводить к более быстрой серопротекции посредством использования меньших доз, чем общепринятые в настоящее время вакцины.

Недавно были получены сведения о возможности применения таких вакцин в лечебных целях у лиц с ХГВ. Первые исследования проведены в Европе и Восточной Азии, в настоящее изучение этой области продолжается.

Новые направления в лечении ХГВ. Основной прогресс в лечении ХГВ достигнут в течение последних пяти лет, большую помощь в этом процессе оказал успех в изучении ВИЧ-инфекции. Стало понятно, что монотерапия одним антивирусным агентом или ИФ-a недостаточно эффективна. В настоящее время исследуются возможности комбинированной терапии, что преследует определенные цели: уменьшение лекарственной резистентности и снижение частоты мутаций вируса. Основной вопрос заключается в том, какие препараты необходимо комбинировать: ИФ и антивирусные агенты, два антивирусных агента, дополнительное использование иммуномодуляторов и т.д. Серьезное теоретическое обоснование имеет комбинация, как минимум, двух аналогов нуклеозидов, так как каждый из них имеет свой путь активации в трифосфатную форму, следовательно, возникает успешная конкуренция различных деоксинуклеозидных трифосфатов за воздействие на HBV ДНК полимеразу. Например, комбинация ламивудина и фамцикловира может иметь дополнительное синергичное действие. Эта теоретическая гипотеза должна найти практическое подтверждение. Однако, в данном случае возникает проблема дополнительной токсичности и перекрестной резистентности.

Идеальная комбинация лекарственных препаратов должна обладать следующими качествами:

• суммирующие или синергичные эффекты на все виды HBV DNA,
• воздействие на вирус при его как печеночной, так и внепеченочной локализации;
• предотвращение или удлинение периода развития лекарственной резистентности;
• отсутствие дополнительной токсичности;
• безопасность и легкость в применении.

Лекарственная резистентность и развитие мутантных форм вируса.

Основные проблемы в лечении хронического гепатита В связаны с мутациями вируса во время курса противовирусной терапии, развитием лекарственной резистентности и наличием экстрапеченочных резервуаров вирусной инфекции в человеческом организме.

Во время лечения ИФ-a выявлено частое и быстрое появление прекоровых мутаций. Монотерапия ламивудином и фамцикловиром также приводит к появлению HBV-мутантов, резистентных к данным препаратам, что впервые было обнаружено при лечении пациентов, подвергшихся трансплантации печени. Появление лекарственно резистентных мутантов при лечении хронического гепатита В не было неожиданностью, так как подробный феномен наблюдался уже у больных, инфицированных ВИЧ и вирусом простого герпеса. Клинически данный феномен совпадает по времени с повышением уровня АЛТ и HBV DNA в сыворотке крови. Молекулярный анализ вирусной ДНК, полученной из сыворотки леченных ламивудином и фамцикловиром больных, показал, что мутации расположены в гене ДНК-полимеразы. В случае резистентности к ламивудину мутации обнаружены в каталитическом домене С (YMDD) и представляют собой замену метионина (М) в аминокислотной последовательности 550 на изолейцин (I) или валин (V). В результате проведенного в Азии мультицентрового исследования сообщено о мутациях M550V или M550I у 14% больных, леченных ламивудином в дозе 100 мг в сутки в течение 12 месяцев. По данным Honkoup et al. в Европе резистентность к ламивудину составляет 30%. Мутации в результате лечения фамцикловиром имеют другую локализацию (домен В) и представляют собой замену валина на лейцин в аминокислотной позиции 519 (V519L) и лейцина на метионин в позиции 526 (L526M).

HBV обладает способностью размножаться не только в гепатоцитах, но и в других клетках. Экстрапеченочные резервуары инфекции могут быть источником реактивации или обострения заболевания после успешной лекарственной эрадикации вируса в печени или его естественного иммунного клиренса. В эксперименте на животной модели было показано, что лечение ламивудином и фамцикловиром приводило к успешной эрадикации вируса в печени и оказывало минимальный эффект на его репликацию во внепеченочных областях (клетки Лангерганса и клетки билиарного тракта). Следует обратить внимание на лимфоидный компартмент организма, который представляет собой одну из основных зон для обратного рассеивания вируса в гепатоциты даже во время противовирусного лечения.

С целью предотвращения лекарственной резистентности необходимо соблюдать следующие принципы:

• усиление антивирусной терапии - назначение самых высоких доз наиболее сильных препаратов;
• усиление генетических барьеров к резистентности – комбинированная терапия, действующая на разные звенья патологического процесса.

Единственный способ предотвращения резистентности - это полное подавление репликации вируса.

Ни один из ныне существующих препаратов нельзя считать идеальным противовирусным агентом из-за неспособности блокировать репликацию вируса во всех типах инфицированных клеток и подавлять образование и процессинг всех типов вирусной ДНК. Это вызывает необходимость применения комбинированной терапии.

Вакцинация против ХГВ описана в главе 3.