14.2. Лечение

Ввиду того, что причина, ведущая к развитию ПБЦ, остается неизвестной, проведение этиотропного лечения не представляется возможным.

Целью патогенетической терапии служит замедление прогрессирования заболевания, увеличение продолжительности и повышение качества жизни больных. На сегодняшний день наиболее эффективным средством считается урсодеоксихоловая кислота (урсосан), рассматривающаяся в качестве препарата выбора при установленном диагнозе ПБЦ.

Применение иммуносупрессивных препаратов дает неоднозначные результаты.

Патогенетическое лечение (табл. 14.1).

Таблица 14.1. Лекарственные препараты, используемые в лечении первичного билиарного цирроза печени

Урсодеоксихолевая кислота (урсосан). Из всего арсенала лекарственных препаратов, применяемых для патогенетического лечения ПБЦ, УДХК представляется наиболее эффективным. Влияние УДХК на течение ПБЦ оценено в ряде развернутых рандомизированных исследованиях, в большинстве из которых доза препарата составляла 13-15 мг на кг веса в сутки. Результаты почти всех исследований, а также их суммирование выявили повышение продолжительности жизни больных без выполнения трансплантации печени (Heathcote E.J. et al., 1995; Poupon R.E., 1999; Miloshevski M. et al., 2000; рис.12). Вместе с тем, другие исследователи скептически оценивают влияние УДХК на выживаемость больных ПБЦ и предотвращение осложнений цирроза (Papatheodoridis G.V. et al, 2000). Практически единодушным остается мнение о более низкой эффективности препарата на 4-й (цирротической) стадии заболевания.

Механизмы действия УДХК окончательно не изучены. Наиболее вероятным представляется цитопротективный и холеретический эффект вследствие вытеснения пула токсических гидрофобных желчных кислот за счет конкурентного захвата рецепторами желчных кислот в подвздошной кишке. Цитопротективное влияние на клетки билиарного эпителия реализуется в предотвращении выхода цитохрома С из митохондрий, что, в свою очередь, блокирует активацию каспаз и апоптоз холангиоцитов (Gores G.J., 2000). Помимо этого, УДХК обладает иммуномодулирующим действием, уменьшая экспрессию молекул HLA на клетках билиарного эпителия и снижая продукцию провоспалительных цитокинов (ИЛ-1, ИЛ-6, ИФН-g ).

УДХК (урсосан)- безопасный препарат, практически не имеющий побочного действия. Возможно некоторое послабление стула. Общепринятой дозировкой считается 13-15 мг на кг веса в сутки. Имеются отдельные указания на усиление эффекта при использовании повышенных доз, что требует подтверждения в дополнительных исследованиях. Курс лечения должен быть длительным – не менее 1-2 лет. Резистентность к терапии УДХК требует тщательного исключения дополнительных причин поражения печени, и в первую очередь перекрестного синдрома АИГ/ПБЦ (Poupon R.E., 2000).

Кортикостероиды. Не влияют на течение заболевания, ускоряют развитие остеопороза. Усиленная резорбция костной ткани важнее преходящего улучшения биохимических показателей, поэтому использование кортикостероидов нежелательно.

Азатиоприн. Имеет ограниченную эффективность. Он безопасен, но не способен улучшить биохимические показатели или гистологическую картину.

D-пеницилламин. Является препаратом, выводящим медь с мочой, обладает некоторым противовоспалительным эффектом. Неэффективен в терапии ПБЦ. Более чем у четверти больных развиваются серьезные побочные эффекты.

Хлорамбуцил. По данным пилотных исследований по применению препарата коротким курсом, показано положительное влияние на уровень билирубина, альбумина, IgM и IgG, уменьшение выраженности воспалительного процесса в печени. Однако, миелотоксичность препарата, риск развития некурабельной лейкемии при продолжительном использовании ограничивают его длительное применение.

Колхицин. Проведено пять двойных слепых исследований перорального приема колхицина по 0,6 мг х 2 раза в день. В трех работах колхицин сравнивали с плацебо, в одной - с плацебо и УДХК, в другой - с метотрексатом. В одном исследовании был отмечен положительный эффект в отношении изменения уровня билирубина, альбумина, ЩФ, холестерина, АЛТ, АСТ и увеличения выживаемости.

В двух исследованиях зафиксировано снижение уровней АЛТ, АСТ, ЩФ. Монотерапия колхицином оказалась менее эффективной в отношении улучшения биохимических показателей, чем сочетание колхицина с УДХК или метотрексатом.

У 10% больных развилась диарея, что потребовало уменьшения дозы препарата до 0,6 мг через день. Терапия колхицином не оказывала влияния на выраженность клинических проявлений и гистологическую картину печени. Мета-анализ первых трех опубликованных работ показал, что колхицин уменьшает смертность от печеночной недостаточности. По-видимому, препарат замедляет уровень прогрессирования заболевания. В настоящее время монотерапия колхицином не может считаться средством выбора для лечения ПБЦ.

Циклоспорин. Предварительные данные об улучшении биохимических показателей, уменьшении симптомов и стабилизации гистологической картины печени не были подтверждены в ходе шестилетнего мультицентрового европейского исследования, в которое было включено 349 пациентов с ПБЦ. Циклоспорин уступал азатиоприну по влиянию на выживаемость. Применение циклоспорина ограничивается его нефротоксичностью и гипертензивным эффектом. В настоящее время препарат не используется как средство монотерапии ПБЦ.

Метотрексат. В одном из пилотных исследований показано, что пероральный прием низких доз метотрексата способствует уменьшению выраженности симптомов, снижению уровней биохимических показателей и улучшению гистологической картины печени. Однако, у 15% больных развивается интерстициальный пневмонит, что чаще, чем у других больных, принимающих метотрексат: при ревматоидном артрите (3-5%), псориазе и опухолях. Пневмонит подвергается обратному развитию после прекращения лечения и назначения кортикостероидов.

При сравнении эффективности комбинации УДХК + метотрексат и монотерапии УДХК у больных ПБЦ дополнительного положительного эффекта метотрексата не отмечено.

Применение метотрексата у пациентов с отсутствием биохимического ответа на прием УДХК оказывается эффективным. У части больных ПБЦ с прецирротическими стадиями в ответ на монотерапию метотрексатом либо на комбинированную терапию метотрексат + УДХК + колхицин наблюдается уменьшение выраженности симптомов, улучшение биохимических тестов и, что важно, улучшение гистологической картины печени. Последние данные позволяют предположить, что ПБЦ можно успешно лечить комбинацией этих лекарств, достигая ремиссии заболевания. Важен индивидуальный подбор препарата и его дозы при динамическом контроле за печеночными пробами и гистологической картиной печени. Лечебная тактика ПБЦ на разных стадиях заболевания показана на схеме 14.2.

Схема 14.2. Лечебная тактика ПБЦ на разных стадиях заболевания

Купирование симптомов хронического холестаза. Средства, применяемые для купирования кожного зуда.

Холестирамин - неабсорбируемая смола, облегчающая зуд более чем у 90% больных. Доза составляет обычно 4 г. х 3 раза в день, лучше во время приема пищи. В зависимости от тяжести холестаза зуд уменьшается через 1-4 дня от начала лечения.

Антигистаминные средства редко помогают на ранних стадиях заболевания при несильном зуде. Их действие, вероятно, обусловлено индукцией сна.

Гидрохлорид колестипола (смола аммония) эффективен как холестирамин, может использоваться у больных, которые не могут принимать холестирамин из-за его вкусовых качеств.

Другие противозудные средства (приводятся в порядке предпочтительного использования): уросодеоксихолевая кислота (УДХК), фенобарбитал, преднизолон, циметидин, рифампицин, метилтестостерон, налоксон (антагонист опиатов, его использование основано на недавно полученных данных о связи зуда с опиоидергической нейротрансмиссией), фототерапия ультрафиолетовыми лучами, плазмаферез (почти всегда эффективный, но неудобный и дорогой метод).

Лечение мальабсорбции. Мальабсорбция жирорастворимых витаминов соответствует тяжести холестаза. Следует измерять уровень витаминов А, D, Е и К у больных ПБЦ с желтухой и лечить пациентов с низким уровнем витаминов.

Витамины назначают перорально, раздельно с холестриамином, так как последний может связывать и подавлять их абсорбцию. Витамин К назначается внутрь по 5 мг в день, витамин А - 10.000-25.000 ед. в день, витамин Е - 400-1000 единиц в день, 25-ОН витамин D - 20 мкг х 3 раза в неделю с контролем его уровня через несколько недель. Необходим дополнительный прием кальция.

Лечение стеатореи предусматривает диету с низким содержанием жира, обогащенную триглицеридами со средней длиной цепи (ТСЦ) для поддержания адекватного поступления калорий. Ежедневная доза составляет 60 мл масла с ТСЦ. У некоторых больных ПБЦ с синдромом Шегрена развивается внешнесекреторная недостаточность поджелудочной железы. Она оценивается при помощи бентиромидного теста и корригируется заместительной ферментной терапией.

Лечение остеопороза. Назначается витамин D, кальций, кальцитонин, УДХК, однако это лечение не достаточно эффективно. Установлено, что после трансплантации печени плотность костей увеличивается, но улучшение редко наблюдается в течение первого года после пересадки. В течение первых 6 месяцев плотность костей обычно уменьшается из-за постельного режима и терапии кортикостероидами.

У больных ПБЦ может развиваться железодефицитная анемия, отражающая скрытые кровопотери из желудочно-кишечного тракта. Для выявления варикозно расширенных вен пищевода и портальной гипертензионной гастропатии необходима эзофагогастродуоденоскопия.

Заключение. Отсутствие единого подхода к терапии ПБЦ служит отражением неполного понимания патогенеза заболевания. Несмотря на отсутствие однозначных доказательств, что лекарственная терапия влияет на естественное течение ПБЦ, индекс эффективность/риск при использовании УДХК, метотрексата и колхицина выше, чем при альтернативном подходе - без лечения (с направлением в конечном итоге на трансплантацию печени). В настоящее время проводятся исследования, оценивающие эффективность различных комбинаций УДХК, колхицина, метотрексата, и циклоспорина, такролимуса.

Трансплантация печени. Трансплантация печени показана больным с последней стадией ПБЦ. Последняя стадия определяется как цирроз, осложнившийся кровотечением из варикозно-расширенных вен пищевода и желудка, рефрактерным асцитом, печеночной энцефалопатией, тяжелым остеопорозом со спонтанными переломами костей, кахексией, уровнем сывороточного альбумина ниже 2,8 г/дл, уровнем сывороточного билирубина выше 10 мг/дл.

Однолетняя выживаемость после трансплантации печени у больных ПБЦ составляет 85-90%. При проведении адекватной иммуносупрессивной терапии рецидивы заболевания после трансплантации развиваются редко.