22.1. Физиологическая незрелость печени

Физиологическая незрелость печени в перинатальном периоде обусловлена становлением ее функциональных систем, что оказывает влияние на метаболизм и клиренс потенциально токсичных эндогенных и экзогенных соединений. Основными причинами этих изменений являются:

• низкая концентрация цитохрома Р450 в печени младенцев (клиренс препаратов, зависимый от цитохрома Р450 у детей старшего возраста выше, чем у взрослых);
• низкая активность аминопирин N-деметилазы и анилин р-гидроксилазы (снижается клиренс некоторых препаратов и билирубина, что приводит к быстрому достижению в крови токсичных концентраций этих соединений);
• низкие уровни глутатион-пероксидазы и глутатион-S-трансферазы (потенциальная уязвимость к повреждению оксидантами).

Физиологическая незрелость печени также характеризуется изменением концентрации и состава желчных кислот.

Физиологическая желтуха. У 30% новорожденных развивается желтуха в течение первой недели жизни. Младенцы, которых кормят грудью, имеют более высокий риск развития желтухи, чем младенцы, которые получают искусственное вскармливание. Эту желтуху рассматривают как вариант нормы и называют “физиологической желтухой”.

Она возникает на второй - третий день после рождения и самостоятельно исчезает без осложнений обычно к концу недели. Физиологическая желтуха отражает переход клиренса и метаболизма неконъюгированного билирубина от матери к младенцу.

Рассматриваются следующие причины этой желтухи:

• повышенная продукция билирубина, обусловленная большей массой эритроцитов у младенцев и более коротким периодом полураспада, по сравнению с эритроцитами взрослых;
• неэффективное связывание белков сыворотки с билирубином;
• задержка формирования конъюгационной системы печени (остается недоказанной и вряд ли может являться единственной причиной).

Признаки, позволяющие предположить патологическую желтуху:

• гипербилирубинемия, сохраняющаяся более 14 дней возраста;
• концентрация общего билирубина сыворотки крови > 15мг/дл;
• концентрация прямого билирубина > 2мг/дл.

Гипербилирубинемия. Изменения на любом этапе метаболизма билирубина могут вызывать желтуху, превышающую физиологическую. Потенциальные изменения в этапах метаболизма билирубина представлены на рис. 22.1.

Рис. 22.1. Этапы метаболизма билирубина

1.Увеличение продукции билирубина. Происходит при увеличении освобождения гема из эритроцитов. Это может быть обусловлено: гемолизом - вследствие резус несовместимости, АВ0 несовместимости или других вариантов несовместимости групп крови матери и плода; повышенной хрупкостью эритроцитов при врожденных дефектах (сфероцитоз, элиптоцитоз, полицитемия, ферментативные дефекты эритроцитов - недостаток глюкозо-6-фосфат дегидрогеназы, пируваткиназы, гексокиназы); внутренней гематомой.

2. Сниженный захват билирубина гепатоцитом. Может быть вызван гипотиреозом (тироксин необходим для нормальной функции плазматической мембраны) или гестагенами, которые нарушают проникновение билирубина через мембрану гепатоцитов. Уменьшение содержания билирубина, связанного с белками сыворотки, также приводит к снижению его захвата гепатоцитами. Это происходит при гипоальбуминемии, генерализованной гипопротеинемии или нарушении соотношения протеинов крови, вызванном сульфаниламидами, салицилатами, гепарином и кофеином.

3. Нарушение внутриклеточного связывания или выделения билирубина из гепатоцита. Встречается редко и включает дефицит или изменение активности глутатион S-трансферазы, которая первично связывает билирубин с белком.

Синдром Ротора представляет собой нарушение экскреторной функции гепатоцита (постмикросомальная желтуха) и характеризуется прямой и непрямой гипербилирубинемией без гемолиза и изменения активности ферментов печени. Происходит увеличение уровня копропорфиринов в моче, особенно копропорфирина III. Гистологическая картина печени не изменена. Лечение не показано. Течение заболевания обычно доброкачественное.

4. Неэффективная конъюгация билирубина в гепатоците. Внутри гепатоцита билирубин конъюгируется с глюкуроновой кислотой с помощью уридиндифосфат глюкуронилтрансферазы (УДФ-ГТ), и образуется моно или диглюкуронид билирубина. Снижение активности УДФ-ГТ наблюдается при синдроме Жильбера, приводя к повышению уровня сывороточного билирубина, особенно во время стресса или вирусного заболевания. Синдром Криглера-Найяра характеризуется почти полным отсутствием УДФ-ГТ, ведущим к некомпенсированной неконъюгированной гипербилирубинемии и тяжелым неврологическими нарушениям вследствие ядерной желтухи.

Гемохроматоз новорожденных, дефицит альфа₁-антитрипсина, болезнь Волмана, болезнь Ниманна-Пика и муковисцидоз могут вызывать гипербилирубинемию у новорожденных, вероятно вследствие вторичного поражения гепатоцитов (см. ниже).

5. Изменения секреции билирубина через каналикулярную мембрану в билиарный тракт. Конъюгированный билирубин (диглюкуронид) экскретируется в канальцы с помощью белка-переносчика. Изменение функции этого протеина, как считается, является причиной синдрома Дабина-Джонсона. У таких пациентов наблюдается повышение содержания копропорфирина I в моче. Биопсия печени обнаруживает только характерные меланиноподобные пигменты, которые откладываются в клетках печени. Благодаря доброкачественному течению этой патологии лечение обычно не требуется.

6. Структурные аномалии билиарного дерева. Нарушают дренаж желчи из канальцев в 12-ти перстную кишку, вызывая рефлюкс билирубина в систему кровообращения. Встречается несколько вариантов аномалий.

Внепеченочная билиарная атрезия (БА). Характеризуется воспалением и фиброзом внепеченочного билиарного тракта, приводя к частичной или полной облитерации внепеченочных желчных протоков. БА обычно проявляется холестазом (конъюгированная гипербилирубинемия) между второй и шестой неделями после рождения. При биопсии печени обнаруживают фиброз и пролиферацию желчных протоков. БА может сочетаться примерно в 15% случаев с сердечными аномалиями, полиспленизмом, мальротацией или situs inversus, но в большинстве случаев бывает изолированной. Этиология неизвестна. При этой аномалии прибегают к портоэнтеростомии, которая позволяет проводить дренаж желчи прямо из печени в кишку, что часто замедляет прогрессирование заболевания. Радикальным методом лечения этой патологии является ортотопическая трансплантация печени.

Внутрипеченочный холестаз.Может быть связан с такими врожденными гистологическими изменениями как уменьшение числа межлобулярных желчных протоков, которое рассчитывается по соотношению их количества с количеством портальных трактов. В норме это соотношение равно 0,9 - 1,8, показатели < 0,5 характеризуют обеднение межлобулярных желчных протоков. Эта патология может быть составляющей синдрома Алажиля, и в этом случае сочетаться со стенозом легочной артерии, изменениями позвонков и характерным стулом. Лечение симптоматическое, особое внимание уделяется диетотерапии и борьбе с кожным зудом. Эффективным и безопасным средством является урсодеоксихоловая кислота (урсосан) в дозе 10-15 мг/кг/сут. В некоторых случаях показана трансплантация печени.

Кисты холедоха, кистозное расширение билиарного дерева.Могут быть исключительно внепеченочными или включать расширение внутрипеченочных желчных протоков. Этиология этих изменений неизвестна. Она наиболее распространена в Восточной Азии, на долю Японии приходится более 50% описанных случаев. Большинство пациентов - это младенцы с абдоминальной болью, желтухой и иногда с пальпируемым образованием в брюшной полости. Диагноз может быть поставлен с помощью ультразвукового исследования (УЗИ), компьютерного томографического сканирования (КТ), или эндоскопической ретроградной холангиопанкреатографии (ЭРХПГ). Лечение хирургическое, предпочтение отдается иссечению расширенного сегмента, нежели созданию обходного шунтирования или дренажа, так как последние ведут к увеличению частоты образования злокачественных опухолей из эпителия кист.

7. Изменения энтерогепатической циркуляции. Приводят к увеличению реабсорбции билирубина из кишки. Это может происходить при интестинальной обструкции различной этиологии, или при изменении бактериальной флоры кишки после терапии антибиотиками.

Осложнения, обусловленные гипербилирубинемией:

1. Неконъюгированная гипербилирубинемия:

• ядерная желтуха, получившая название из-за окрашивания базальных ганглиев билирубином, приводит к тяжелым неврологическим проявлениям, включая судороги;

2. Конъюгированная гипербилирубинемия (холестаз):

• недостаточность питания и дефицит жирорастворимых витаминов вследствие мальабсорбции жира;
• не корригируемый кожный зуд;
• ксантоматоз вследствие изменения метаболизма холестерина.

Лечение неконъюгированной гипербилирубинемии:

• обменная трансфузия двойного объема. Уменьшает риск ядерной желтухи у новорожденных путем быстрого снижения концентрации билирубина в сыворотке крови;
• фототерапия. Фотоизомеризация билирубина до полярного соединения позволяет его экскрецию с мочой;
• ускорение метаболизма билирубина. Может быть достигнуто путем введения фенобарбитала - индуктора микросомальных ферментов.

Лечение холестаза:

• хирургическая коррекция анатомических аномалий;
• урсодеоксихолевая кислота (урсосан). Используется с целью усиления тока желчи (см. главу 14);
• в отдельных случаях может быть необходима трансплантация печени.

Гепатомегалия. Гепатомегалия может иметь различную этиологию, включая венозный застой, жировую инфильтрацию или появление структур, не характерных для ткани печени.

Инфильтрация при воспалении и пролиферация клеток Купфера.Вирусный гепатит (см. гл. 3 и 4) представлен ’’мягкой’’ гепатомегалией вследствие воспаления. Гистологическая картина аутоиммунного гепатита включает массивную воспалительную инфильтрацию, которая приводит к гепатомегалии. Ювенильный ревматоидный артрит может также быть представлен перипортальным воспалительным инфильтратом и гиперплазией клеток Купфера. В последних двух случаях при лечении противовоспалительными препаратами, гепатомегалия разрешается по мере рассасывания инфильтрата.

Фиброз. Врожденный фиброз печени может проявляться гепато- и спленомегалией вследствие развития портальной гипертензии. Заболевания, сопровождающиеся инфильтрацией ткани печени, приводят к фиброзу. По мере того как фиброзный субстрат замещает гепатоциты, идет процесс “сморщивания” печени.

Венозный застой. Сердечно-сосудистая недостаточность приводит к венозному застою в печени, что проявляется гепатомегалией.

Накопление метаболических субстанций. Накопление жира. Вызывает гепатомегалию при многих нарушениях метаболизма, наиболее часто это ожирение, неправильное питание и сахарный диабет (см. главу 7).

Сахарный диабет (СД) может вызывать гепатомегалию вследствие неадекватной инсулинотерапии. Синдром Мориака развивается у детейс трудно контролируемым СД, и характеризуется замедлением роста, выраженной гепатомегалией, избирательным ожирением (лицо, живот) и гипогенитализмом. Гепатомегалия в этом случае обусловлена массивным отложением гликогена. Этот синдром, как правило, не сопровождается существенным изменением показателей функциональных печеночных тестов (ПФТ) и разрешается на фоне адекватного гликемического контроля. В результате излишнего введения инсулина возникает эффект Сомоджи, что может привести к накоплению жира в печени.

Нарушение окисления жирных кислот. Развивается при дефиците ацил-КоА-дегидрогеназ средне- и длинноцепочечных жирных кислот. Характеризуется гепатомегалией, гипогликемией и повышенными уровнями аминотрансфераз в крови. Эти дефекты приводят к неспособности утилизировать жир, который откладывается в печени. Эпизодам декомпенсации, характеризующимся летаргией и тяжелой гипогликемией, часто предшествуют другие детские заболевания (воспаление среднего уха или острый гастроэнтерит). Такие эпизоды быстро разрешаются при восполнении жидкости и глюкозы. Диагноз предполагается по аномальному профилю органических кислот в моче. Низкое соотношение кетоновых тел и дикарбоксиловой кислоты означает неспособность метаболизировать накопленные жиры. При повышенной фракции ацилкарнитина, общий карнитин сыворотки остается низким.

Галактоземия. Развивается как следствие генетически обусловленного дефицита галактозо-1-фосфатуридилтрансферазы. Обычно проявляется в течение первых нескольких дней жизни, наследуется по аутосомно-рецессивному типу. Такой дефицит ведет к накоплению галактозо-1-фосфата, обладающего цитотоксическим действием. Без терапии эти младенцы погибают, в том числе, от печеночной недостаточности. Лечение состоит в исключении из диеты лактозы (расщепляется на глюкозу и галактозу) и галактозы.

Дефекты окислительного фосфорилирования, как при синдроме Олперса, приводят к глубокому лактатацидозу. Этот дефект проявляется увеличением соотношения лактат/пируват и повышением концентрации 3-гидроксибутирата. Эти нарушения обычно представлены неврологическими заболеваниями, судорогами, миопатией и прогрессирующей печеночной недостаточностью. При лечении судорог любой этиологии часто бывает трудно дифференцировать гепатотоксические побочные эффекты противосудорожных препаратов от синдрома Олперса.

Синдром Рейе(см. ниже) может проявляться быстро увеличивающейся печенью вследствие накопления триглицеридов и гипертрофии гладкого эндоплазматического ретикулума. Лечение симптоматическое.

Болезнь накопления эфиров холестерина (БНЭХ) и болезнь Волмана (семейный висцеральный ксантоматоз). Основным биохимическим дефектом выступает недостаточность лизосомальной кислой липазы, что приводит к внутриклеточному накоплению триглицеридов и эфиров холестерина.

Болезнь Волмана проявляется в первые недели жизни. Накопление липидов происходит не только в гепатоцитах, но в клетках других органов, в том числе страдают эпителиоциты кишки. Данная патология характеризуется лихорадкой, рвотой, диареей со стеатореей, неврологической симптоматикой. Как правило, заболевание заканчивается летальным исходом к концу первого года жизни. Лечение заключается, главным образом, в парентеральном питании. Клетки костного мозга также подвержены поражению и может быть показана трансплантация костного мозга для нормализации эритропоэза.

БНЭХ – патология, в основе которой лежат изменения, подобные таковым при болезни Волмана. Течение доброкачественное и много лет единственным клиническим симптомом служит гепатомегалия, появляющаяся уже в раннем детском возрасте и медленно прогрессирующая. Показатели ПФТ не изменены. Прогноз относительно благоприятный. Специфического лечения нет.

Болезни накопления гликогена (гликогенозы) тип I и тип IV (см. главу 18).Проявляются гепатомегалией вследствие накопления гликогена в гепатоцитах. При гликогенозе I типа (болезнь Гирке) активность глюкозо-6-фосфатазы отсутствует или снижена, что нарушает глюконеогенез и приводит к накоплению гликогена в гепатоцитах. Структура гликогена остается нормальной. У пациентов развивается гипогликемия даже после коротких периодов голодания, сопровождающаяся лактатацидозом, гиперурикемией, гипофосфатемией и гиперлипидемией. Лечение включает диету с высоким содержанием крахмала, частое кормление, обеспечивающее постоянный источник глюкозы. У таких пациентов часто развиваются печеночные аденомы.

Гликогеноз IV типа (болезнь Андерсена) - редкое заболевание, обусловленное недостатком амило-1,4,1,6-трансглюкозидазы, проявляющееся у младенцев гепатоспленомегалией и задержкой прибавки веса. Как и при гликогенозе I типа, дефект глюконеогенеза ведет к накоплению гликогена, но при этой патологии уже аномального. Лечение состоит в пересадке печени.

Болезнь Гоше (см. главу 18).Заболевание с аутосомно-рецессивным типом наследования. Характеризуется накоплением сфинголипида, в результате недостатка лизосомного фермента глюкоцереброзидазы, ответственного за разрушение сфинголипида. Выделяют 3 типа заболевания. Тип I обычно проявляется гепатоспленомегалией, анемией, поражением кожи и слизистых оболочек, патологическими переломами, течение хроническое без неврологической клиники. Тип II также проявляется гепатоспленомегалией, но имеет неврологические признаки (умственная отсталость, судороги, псевдобульбарный синдром). Летальный исход часто наступает в возрасте до 2 лет. При типе III гепатоспленомегалия сочетается с поздним началом неврологических признаков.

Болезнь Ниманна-Пика. Характеризуется отложением сфингомиелина и холестерина в клетках ретикулогистиоцитарной системы многих органов, включая печень. Это объясняют генетически обусловленным снижением активности сфингомиелиназы. В пунктатах селезенки, печени, лимфатических узлов и костного мозга находят характерные “пенистые клетки”.

Дефицит альфа₁-антитрипсина (см. главу 18). Проявляется гепатомегалией вследствие внутриклеточных накоплений аномальных молекул альфа₁-антитрипсина вдоль эндоплазматического ретикулума. Поражение печени развивается у лиц с фенотипом PiZZ. Оно в большинстве случаев проявляется клинически уже в первые четыре месяца жизни. Лечение симптоматическое, иногда показана трансплантация печени.

Болезни накопления меди (см. главу 17). Болезнь Вильсона (Вильсона-Коновалова) (БВ) - генетическое заболевание, приводящее к перегрузке организма медью. Аномальный ген располагается на 13-ой хромосоме. Частота носителей гена в гетерозиготном состоянии 1 на 90. Дефектная экскреция меди приводит к излишнему накоплению ее в печени с последующим отложением в центральной нервной системе и других органах. Заболевание проявляется в возрасте старше 6 лет, в половине случаев до 15 лет. Раннее проявление обычно связано с симптомами поражения печени, позднее - имеет неврологическую или психиатрическую клинику.

БВ диагностируется по снижению уровня церулоплазмина в сыворотке < 20 мг/дл, увеличению меди в печени > 250мкг/г и меди в моче > 100мкг/24ч. Биопсия печени обнаруживает стеатоз в раннем периоде, по мере прогрессирования процесса развивается фиброз, некрозы и в последующем цирроз. Обнаружение характерного окрашивания печени медью может быть полезным для диагностики, но не специфично, и отсутствие такой окраски не исключает БВ.

Без лечения развивается летальный исход вследствие печеночной недостаточности. В лечении применяется D-пеницилламин и триентин - вещества, которые увеличивают экскрецию меди с мочой. Так же используется цинк, который блокирует кишечную абсорбцию меди. Некоторые случаи БВ манифестируют фульминантной печеночной недостаточностью (ФПН), и единственным эффективным лечением в этой ситуации служит трансплантация печени.

Индийский детский цирроз – болезнь, связанная с накопления меди, наблюдается у маленьких детей. Этиология неизвестна, предполагается излишнее поглощение меди, а так же дефекты в экскреции меди. Проявляется раньше, чем при БВ печеночной недостаточностью, быстро ведущей к смерти в течение нескольких недель - месяцев. У детей наблюдаются анорексия и раздражительность, а развитие гепатомегалии и желтухи следует как вторичное проявление болезни печени. Содержание меди в печени этих больных часто более 1000мкг/г. Накопление меди подавляет транспорт внутриклеточных протеинов, приводя к отеку гепатоцитов. Эта болезнь часто заканчивается летальным исходом в возрасте до 4 лет. Лечение такое же, как и при БВ.