Пенициллины

Бензилпенициллин – хим. производное 6-амино-пенициллановой кислоты; циклический дипептид (L-цистеина и D-валина) – биосинтетический пенициллин. Бензилпенициллин как свободная органическая кислота крайне неустойчивое соединение, поэтому его применяют в виде солей, которые в сухом виде довольно устойчивы при хранении. Бициллин-1 (бензатин бензилпенициллин) имеет меньшую биодоступность, чем импортные ретарпен и экстенциллин. Механизм действия пенициллинов: необратимо связываются с пенициллинсвязывающими белками (ПСБ), нарушают синтез пептидогликана (муреина), на долю которого приходится до 90% массы стенок грамположительных и до 10% массы стенок грамотрицательных микробов. ПСБ – группа ферментов в клеточной стенке бактерий; обеспечивают поперечную сшивку полисахаридных цепей пептидогликана. Фармакодинамический эффект пенициллинов: бактерицидный. Дозу полусинтетических пенициллинов принято выражать не в международных, а в весовых единицах (мг, г). Полусинтетический «антистафилококковый» пенициллин оксациллин при приёме per os имеет низкую биодоступность, и, следовательно, низкую эффективность. Антисинегнойный (антипсевдомонадный) карбенициллин высоко эффективен, но значительно более нейротоксичен, чем другие пенициллины. Низкая токсичность пенициллина для животных и человека объясняется тем, что в их клетках нет соединения, подобного муреину. Механизм развития устойчивости к пенициллинам: -выработка -лактамаз и пенициллиназ (из группы -лактамаз); -модификация мишени (клеточной стенки микробов); -синтез микробами новых ПСБ; -нарушение (уменьшение) проницаемости клеточной стенки микробов для -лактамов. Пенициллины полусинтетические – пенициллины, получаемые химическим путём при ацилировании 6-АПК, которая, в свою очередь, получается при энзиматическом расщеплении бензилпенициллина или феноксиметилпенициллина пенициллазой микроорганизмов: -аминопенициллины (широкого спектра действия): ампицилин, пивампицилин, талампицилин, бакампицилин, амоксициллин; -карбоксипенициллины (антисинегнойние): карбенициллин, карфециллин, тикарциллин; -уреидопенициллины (антисинегнойние): пиперациллин, азлоциллин, мезлоциллин; -изоксазолпенициллины (антистафилококковые): оксациллин, клоксациллин, флуксоксациллин (не влияют на MRSА- стафилококки); -амидинопенициллины (действуют на грамотрицательные энтеробактерии, но не активны в просвете кишечника): амдиноциллин, пивамдиноциллин, бакамдиноциллин, ацидоциллин. Стандарты пенициллина и способы выражения активности антибиотика: -первый международный (биологический) стандарт пенициллина (Aбрахам Э.П. и др.,1941): 1 международная единица (МЕ) или единица действия (ЕД) равна количеству антибиотика, которое даёт зону угнетения золотистого стафилококка в чашке Петри ≈ 24 мм или полностью задерживает его рост в 50 мл бульона, ≈ 0,6 мкг смеси чистых натриевых солей бензилпенициллина и n-оксибензилпенициллина в соотношении 99,75:0,25; -второй международный стандарт (Комитет экспертов по биологии ВОЗ,1952): 1мг чистой натриевой соли бензилпенициллина = 1667 ЕД.

В основе структуры пенициллинов лежит 6-аминопенициллановая кислота (6-АПК). Родоначальником всех пенициллинов является бензилпенициллин (пенициллин), открывший эру антибиотикотерапии. Впервые способность Penicillium glaucum подавлять рост бактерий доказал (1872) Листер Джозеф (Lister Joseph,1827-1912). Флеминг Александр (Fleming Alexander,1881-1955), установил (1929) подавление роста микробов в гнойной ране при смачивании её фильтратом питательной среды, на которой росла плесень Penicillium notatum, но сначала не оценил этот факт по достоинству. В 1940 г. Абрахам Эдвард Пенли (Abraham Еdward Рenly,1913-1999), Чейн Эрнст Борис (Chain Ernst Boris,1906-1970) (выпускник Берлинского университета, сотрудник Оксфордского университета), австрал. Флори М.Е. (сотрудник Оксфордского университета) получили значительное количество «пенициллина и дали ему название «пенициллин G» (бензилпенициллин G). В 1941 г. Флеминг А. впервые применил пенициллин в клинических условиях. Промышленный выпуск пенициллина был осуществлён в США в 1943 г., но лишь к 1949 г. появилось достаточное количество пенициллина и он стал доступным для широкого применения. В 1945 г. Вудворд Роберт Бёрнс (Woodward Robert Burns,1917-1979), Нобелевский лауреат (1965) и Робинсон Роберт (Robinson Robert,1886-1975), Нобелевский лауреат (1947), расшифровали структуру пенициллина. В 1957 г. Чейн Эрнст Борис (Chain Ernst Boris,1906-1970) получил первый синтетический пенициллин. В СССР создание технологии промышленного получения пенициллина (1942) связано с акад. АМН СССР Ермольевой Зинаидой Виссарионовной (1898-1974) и её сотрудницей Балезиной Тамарой Иосифовной (род. 1913, по др. данным - 1898).