Ингибитор ангиотензин-превращающего фермента

РАС (ренин-ангиотензиновую систему) блокируют ИАПФ, БРА и прямые ингибиторы ренина. АПФ (ангиотензин-превращающий фермент) ferméntum angiotensinconversórum [лат. ferméntum закваска] – дипептидилкарбоксипептидаза, катализатор превращения ангиотензина I в ангиотензин II. АПФ имеет ММ = 140-170 кДа; является трансмембранной эндопептидазой эндотелия сосудов и секретируется этими клетками в растворимой форме в кровь и ткани. ИАПФ: -тормозят секрецию альдостерона и вазопрессина; -предупреждают деградацию брадикинина; снижают синтез норадреналина, аргинин-вазопрессина, эндотелина-1; -уменьшают высвобождение антидиуретического гормона; -повышают чувствительность периферических тканей к инсулину; -повышают синтез ЛПВП; -оказывают противовоспалительное действие. Блокирование АПФ способствует накоплению в крови одного из субстратов для синтеза АПФ - отрицательного регулятора гемопоэза N-ацетил-лизил-пролина. Этот эффект определяет способность ИАПФ вызывать нерезкую панцитопению. Использование ИАПФ и БРА активирует синтез АТ II и альдостерона без соответствующего увеличения брадикинина. Это определяет развитие «феномена ускользания» (escape phenomenon) антигипертензивного и органопротективного эффектов при длительном применении этих препаратов.

История создания ИАПФ начинается с 1960 г., когда бразилец Феррейро Сержио (Ferreiro Sergio) открыл в яде бразильской змеи жарараки (Bóthrops Jararáca) вещество, резко снижающее артериальное давление. В 1965 г. он установил, что это вещество оказывает брадикининоподобное действие и назвал его «брадикининпотенцирующим фактором». В 1968 г. Бэкл Ю.С. (Bakhle Y.S.) установил, что яд жарараки ингибирует превращение ангиотензина I в ангиотензин II. В 1970 г. Ферейро С. установил, что вещество в составе яда жарараки снижающее АД является пентапептидом. В 1971-1973 гг. аргентинцы Кушман Дэвид (Cushman David) и Ондетти Мигель (Ondetti Miguel) синтезировали нонапептид, первый ингибитор АПФ - тепротид. В 1975 г. они «сократили» молекулу тепротида в 9 раз и получили вещество (меркапто-метилпропионил-пролин), названное каптоприлом. Результаты клинического испытания каптоприла были опубликованы в 1979 г. С 1991 г. каптоприл производится в РФ под названием капотен. Опи Л. (Opie L.) разделил (1994) ИАПФ на классы: I – липофильные, II – пролекарства, III – гидрофильные, циркулирующие в крови вне связи с белками и выводящиеся почками в неизменном виде. Каптоприл, эналаприл – производные аминокислоты пролина, её производного пирролидина. Эналаприл гидролизуется в организме до каптоприла. ИАПФ второй генерации эналаприл и лизиноприл появились в 1980 году. Затем был создан фозиноприл. В настоящее время используют около 30 препаратов-брендов ИАПФ (в РФ – 13). Количество ИАПФ-дженериков во много раз больше. ИАПФ содержащие сульфгидрильную группу: каптоприл, беназеприл, зофеноприл, пивалоприл, алацеприл. ИАПФ содержащие карбоксильную группу: эналаприл, периндоприл, рамиприл, цилазаприл, квинаприл, лизиноприл, трандолаприл, спираприл, моэксиприл. ИАПФ содержащие фосфорильную группу: фозиноприл.