Антикоагулянты непрямого действия

Антикоагулянты естественные первичные: -α2-макроглобулин; -витамин-К-зависимые гликопротеины С и S; -тромбомодулин - поверхностный белок эндотелиоцитов; -серпины  serine protease inhibitor (англ.) – ингибиторы сериновых протеаз: антитромбин III, гепариновый кофактор II, протеаза нексин-1, С1-ингибитор, 1- антитрипсин, α2-антиплазмин, ингибитор активатора плазминогена; -кунины – белки, гомологичные апротинину: ингибиторы пути тканевого фактора (ИПТФ). Антикоагулянты естественные вторичные: -антитромбин I; -метафакторы Va и XIa; -продукты деградации протромбина и фибрина. Антикоагулянты непрямого действия лекарственные: -I поколение – монокумарины: варфарин-кумадин, маркумар, синкумар; -II поколение – дикумарины: дикумарин-дикумарол, пелентан, неодикумарин; -III поколение – индандионы: фенилин, омефин, дипаксин-дифенандион. Антагонисты антикоагулянтов непрямого действия – витамин К1 и его синтетический аналог викасол. Варфари́н Warfarin [ англ. аббревиатуры WARF  Wisconsin Alumni Research Foundation + окончание -arin, указывающее на связь с кумарином] – монокумарин; известен как крысиный яд. Впервые у человека применён в 1948 г. для лечения инфаркта миокарда. В настоящее время занимает четвёртое место в мире среди выписываемых сердечно-сосудистых препаратов и 11-ое – среди всех назначаемых препаратов. В РФ как лекарственное средство зарегистрирован только в 2002 году. Варфарин - ингибитор эпоксидредуктазы и, тем самым, синтеза витамина К, но в первую очередь понижает уровень эндогенных противосвёртывающих факторов – протеинов С и S, ещё не успевая затронуть факторы свёртывания. Этим объясняется пародоксальный рост коагуляции с массивными тромбозами и некрозами кожи и даже гангреной конечностей при приеме препарата; тератогенен. Метаболизм варфарина тормозят метронидазол, макролидные антибиотики. Эффекты варфарина потенцируют лихорадка, алкоголь, дисбактериоз, аспирин, амиодарон, витамин Е, клопидогрель, тиклопидин, НПВС, симвастатин и др. Кумари́ны cumarina [лат. cumarina  лат. Coumarouna odorata Кумаруна душистая  cumaru (из яз. индейцев долины Ориноко) бобы] – природные соединения с запахом прелого сена, содержащие в своей основе бензопиран; производные циклинированной ортооксикоричной кислоты (кумарин, изокумарин, дигидрокумарин, гликозиды кумарина). Кумарины обладают антикоагулянтными, спазмолитическими, фотосенсибилизирующими, противопротозойными и противоопухолевыми свойствами. Содержатся в траве полыни, донника; цветках, семенах и плодах конского каштана, плодах амми большой, листьях вишни и др.

Международное нормализованное отношение (МНО) [англ. Ínternational Nórmalized Rátio, INR] – показатель, позволяющий учесть различия характеристик используемого тромбопластина при оценке АЧТВ. МНО = [ПВ пациента/нормальное среднее значение ПВ] х ISI, где ПВ – протромбиновое время, ISI – международный идекс используемой конкретной партии тромбопластина. В норме (по Квику) ПВ у взрослых = 11-15 сек, у новорождённых = 13-18 сек. МНО измеряют со второго дня лечения непрямыми антикоагулянтами. Референтный интервал МНО = 1,0-1,1; оптимальный у лиц с венозными тромбами, клапанными пороками сердца, тромбоэмболиями лёгочной артерии - 2,0-3,0 и ≥ 3,0 ≤ 4,5 у больных с искусственными клапанами сердца, рецидивирующими тромбозами. При МНО > 4,5 вводят викасол, этамзилат, свежемороженую плазму. Время рекальцификации плазмы – время от момента добавления раствора кальция к плазме до начала образования сгустка крови. Нормативные значения: 60-150 секунд в плазме богатой тромбоцитами и 80-240 секунд в плазме обеднённой тромбоцитами. Укорочение времени рекальцификации клинического значения не имеет; удлинение происходит в присутствии циркулирующих антикоагулянтов, дефиците факторов свёртывания крови II, V, VII, VIII, IX, X, XI, XII, а также при гипофибринемии, тромбоцитопении, снижении 3-го тромбоцитарного фактора (фосфолипидного компонента тромбоцитов).

В 1939-1941 гг. амер. биохимик из Висконсина Линк К.П. с сотр. (Link K.Р. et al.) выделил из заплесневелого («сладкого») клевера дикумарин. Применение непрямых антикоагулянтов у больных инфарктом миокарда в 1960-1970 гг. сопровождалось резким ростом синдрома Дресслера (аутоиммунным повреждением сердца и плевры). Дресслер Уильям (Dressler William,1890-1969) – амер. врач.