Антикоагулянты прямого действия

Антикоагулянты прямого действия лекарственные: -антитромбин III; -гатраны - прямые ингибиторы тромбина: дабигатран, бивалирудин; -ксабаны – ингибиторы фактора Xa: дарексабан, апиксабан, идоксабан и др.; -гепарин (нефракционированный); -низкомолекулярные гепарины: фраксипарин, эноксипарин (клексан), натрия гидроцитрат; -гирудин (рекомбинантный препарат лепирудин); -пентасахариды: фондапаринукс (арикстра) и др. Активированное частичное (парциальное) тромбопластиновое время (АЧТВ или АПТВ) – показатель дефицита факторов, принимающих участие во внутреннем механизме свёртывании крови; оценка АЧТВ - основной способ контроля терапии гепарином. АЧТВ – время образования сгустка крови в лишенной тромбоцитов цитратной крови после добавления к ней каолина (белая глина), кефалина (эритрофосфатида) и хлорида кальция. Оптимальное АЧТВ - от 25 до 40 (25-50) секунд. Дозы гепарина должны увеличивать АЧТВ в ≥ 1,5≤2,5 раза. Антитромбин III antithrombínum III [греч. ant(i)- против + thrómbos сгусток] – инактиватор тромбина (плазмина); гликопротеин в α2-глобулиновой фракции плазмы; концентрация в плазме 0,15-0,18 мг/мл (210-300 мг/л по данным радиальной иммунодиффузии; 84-116% по Бишевскому К.М.), период полувыведения - около 3-х часов; определяет 75-90% всей спонтанной антикоагулянтной активности. Активность антитромбина III определяют по способности исследуеиой плазмы инактивировать в течение определённого времени вводимый извне тромбин. Бивалирудин Bivalirudín (ангиомакс, ангиокс) – прямой ингибитор тромбина; действует только на тромбин (как на прямой, так и связанный). Специальных антидотов к бивалирудину нет, однако препарат имеет очень короткий период полувыведения (35-40 мин) и побочные эффекты быстро проходят самостоятельно. Гепарин heparín [греч. hépar (ípar) печень] – нефракционированный гепарин (НФГ) - кислый мукополисахарид (мукоитинполисерная кислота) с ММ от 4 до 40 кДа; синтезируется в базофилах крови и тучных клетках; содержится в большом количестве в печени и лёгких; кофактор антитромбина III, антикоагулянт прямого действия; связывает гистамин и нейтральные протеазы гранул мастоцитов, усиливая тем самым эффекты антигистаминных препаратов. НФГ повышает фибринолитическую активность крови за счет образования комплекса с антиплазмином; блокирует тромбин. Соединяясь с антитромбином III, увеличивает активность последнего в 1000-2000 раз. Вызывает также эффекты: гипогликемический, гипохолестеринемический, антиангинальный, анальгезирующий, противовоспалительный, иммунодепрессивный, диуретический; уменьшает связь тироксина с белками крови.

В медицине гепарин дозируется в ЕД (1 ЕД = 0,0077 г). Правильнее говорить о гепаринах – гликозаминогликанах, различающихся по молекулярной массе и состоящих из сульфатированных остатков D-глюкозамина и D-глюкуроновой кислоты. ММ нефракционированного стандартного гепарина варьирует от 4 до 40 (с наибольшим содержанием фракции 15) кДа. В последние годы получены препараты высокоочищенных - низкомолекулярных гепаринов (ММ ≤ 6 кДа): фраксипарин, клексан и др. Гепариновый кофактор II – серпин с ММ около 66 кДа; ингибирует тромбин в присутствии гепарина или других мукополисахаридов, преимущественно дерматан-сульфата; не ингибирует плазмин. Гируди́н hirudínum [ лат. hirúdо пиявка] – антикоагулянт прямого быстрого действия; белок, вырабатываемый слюнными железами медицинской пиявки (Hirudo medicinalis); сильный специфичный ингибитор тромбина; препятствует образованию и отложению нитей фибрина; инактивирует в тромбах связанный с фибрином тромбин; не активен в отношении трипсина и плазмина. Действие не зависит от АТ III. Существует несколько близкородственных вариантов гирудина (HV1, HV2, HV3). Наиболее изучен HV1, представляющий собой белок с ММ ≈ 7000Да, состоящий из 65 аминокислотных остатков. Гирудин рекомбинантный (лепирудин, дезирудин) с одной отсутствующей сульфогруппой по антикоагулянтной активности превосходит гепарин. Низкомолекулярные (фракционированные) гепарины (НМГ) heparína humilomoleculária [лат. humilis низкий + molécula небольшая масса] – фракции стандартного гепарина с ММ от 1 до 10 кДа (в среднем ≈ 5 кДа; у синтетического фондапарина - 1728 Да): надропарин (фраксипарин), далтепарин (фрагмин), логипарин, эноксапарин (клексан), цертопарин. Ревипарин натрий (кливарин) в РФ снят с регистрации. НМГ получают методом ферментативной деполимеризации стандартного гепарина с помощью бактериальной гепариназы. Противосвертывающий эффект НМГ обусловлен, главным образом, ингибированием фактора Ха, хотя сохранена угнетающая способность и по отношению к тромбину. Фондапаринукс натрия – синтетический сульфатированный пентасахарид; образует, как и гепарин, комплекс с антитромбином III, катализирует селективную инактивацию фактора свёртывания крови Xa; в отличие от гепарина, не затрагивает другие факторы свёртывания крови, не вызывает тромбоцитопении. Почти не связывается с белками крови и эндотелием; не метаболизируется в печени; выводится преимущественно почками. Вводится до 8-го дня болезни или выписки из стационара 1 раз/сут под кожу живота (в дозе 2,5 мг). Пик концентрации в крови наступает через 1-3 ч после инъекции. Период полувыведения – от 17 ч у молодых лиц до 21 ч у пожилых лиц. Синоним (полный) Арикстра. Фрагмин – далтепарин натрия - фракция стандартного гепарина, обладающая наибольшей антикоагулянтной активностью. Имеет достаточно длительный период полураспада, что позволяет применять его в виде однократной подкожной инъекции. ВОЗ рекомендовала фрагмин в качестве международного стандарта при оценке лечебного эффекта и безопасности антикоагулянтов нового поколения. Синоним (полный) Далтепарин натрия. Эноксапарин натрия - фракционированный гепарин с ММ 4500 Да. В 2006 г. Агенство по контролю побочных реакций лекарств сообщило о 46 случаях смерти больных (с 1997 по 2006 гг.) при применении эноксапарина. Рекомендована особая осторожность его применения при хронических болезнях почек.

Впервые гепарин выделен в 1916 году студентом медиком МакЛином Джеем (Maclean Jay,1890-1957) из печени собак. В 1918 г. его учитель амер. проф.-физиолог Хауэлл Уильям Генри (Howell William Henry,1860-1945) и Холт Э. (Holt E.) дали этому веществу название «гепарин или проантитромбин».

Антиагреганты; Терапия: гирудотерапия; Фибринолитик.