Циторецептор

Амбоце́птор ambocéptor [греч. ambo (amphi) с двух сторон + лат. capěre; céptum хватать + суффикс -(t)or производитель действия] – лизин (антитело) с двумя специфическими (гаптоформными) группами биохимической связи, одна из которых предназначена для связи с антигеном, другая – с комплементом. Интегри́ны integrínа [лат. integráre восстанавливать] – семейство мембранных белков-рецепторов для белковых молекул внеклеточного матрикса – фибронектина, ламинина и др. Типы циторецепторов: -осуществляющие контроль за функцией ионных каналов (Н-холино-, ГАМК-А и глутаматные рецепторы); -сопряжённые с эффектором через систему G-белок-вторичный посредник или G-белок-ионный канал (рецепторы для многих гормонов, М-холино-, адренорецепторов); -осуществляющие прямой контроль за функцией эффекторного фермента; непосредственно связанные с тирозинкиназой; регулируют фосфорилирование белков (рецептор для инсулина, ряда факторов роста); -контролирующие транскрипцию ДНК – растворимые цитозольные или ядерные белки (рецепторы для стероидных и тиреоидных гормонов). Циторецепторы номинуют по названию тех веществ, с которыми они реагируют (ВОЗ,1966). Международная номенклатура типов и подтипов циторецепторов (ВОЗ,1966; Харкевич Д.А.,2002): -аденозиновые (А): А1, А2А, А2В, А3; -адреналовые α1: α1А, α1В, α1С; α2: α2А, α2В, α2С; β: β1, β2, β3; -ангиотензиновые (АТ): АТ1, АТ2, АТ3, АТ4; -(ацетил)холиновые М: М1, М2, М3, М4; Нм, Нн; -брадикининовые (В): В1, В2; -ванилоидные (капсаициновые): VR или TRPV1,2,3,4; -ГАМК (GABA или GB): ГАМК-А, ГАМК-В (ГАМК-B1, ГАМК-B2), ГАМК-С; -гистаминовые (Н): Н1, Н2, Н3, Н4; -глутаматные: AMPA, NMDA; -дофаминовые (D): D1, D2, D3, D4, D5; -имидазолиновые (I): I1, I2; -лейкотриеновые (LT): CysLT-R (CysLT1, CysLT2), LTB4 (BLT1, BLT2); -опиоидные (опиатные): μ, δ, κ; -прогестероновые (PR); -простаноидные: DP, FP, IP, TP, EP1, EP2, EP3,ЕР4; -пуриновые (Р): Р1-тип (или аденозиновые - А-рецепторы), Р2: Р2X, P2y, P2Z, P2T, P2U; -ПНУП: ANPA, ANPB; -серотониновые (5-HT): 5-HT1(A-F), 5-HT2(A-C), 5-HT3, 5-HT4, 5-HT5(A-B), 5-HT6, 5-HT7; -холецистокининовые: ССКА, ССКВ; -нейропептидные (Y): Y1, Y2; -эстрогеновые (ER). Постоянно растёт количество вновь выявляемых циторецепторов. В последнее время выделены циторецепторы внутриядерных каспаз, ФНО-α, циторецепторы к адгезивным молекулам, семействам VICAM, ICAM и др. Аденозиновые рецепторы – рецептор, неспецифическим антагонистом которого является аденозин (Р1-рецепторы). Адренорецепторы - циторецептор, связывающий катехоламины; биохимическая структура клеток, взаимодействующая с адренергическим медиатором. Активация адренорецепторов сопровождается повышением концентрации внутри клеток ионов кальция и циклического аденозинмонофосфата (цАМФ). Амер. фармаколог Алквист Р.П. (Ahlquist R.P.) высказал (1948) гипотезу о двух типах адренорецепторов: -α-рецепторах, наиболее чувствительных к норадреналину; -β-рецепторах, наиболее чувствительных к изопропилнорадреналину (изадрину). В настоящее время известны α1,2 и β1,2,3-адренорецепторы. В предстательной железе выявлены подтипы рецепторов α1А, α1В, α1D. Через них опосредуется стимулирующее действие катехоламинов на липолиз, термогенез, а также высвобождение оксида азота из эндотелиальных клеток и, как следствие, - опосредованная цГМФ вазодилатация, в том числе в кавернозной ткани полового члена. Альфа-адренорецепторы приблизительно одинаково реагируют на адреналин и норадреналин. На постсинаптической мембране сосудов α1-рецепторов больше, чем β1-рецепторов, поэтому, выходящий из пресинаптической мембраны, норадреналин вызывает эффекты возбуждения α1-рецепторов, т.е. сужение сосудов. Стимуляция пресинаптических α2-рецепторов усиливает обратное депонирование медиатора, а стимуляция пресинаптических β2-рецепторов, наоборот, усиливает высвобождение норадреналина в синаптическую щель. Бета-адренорецепторы более чувствительны к адреналину, чем α-рецепторы; наиболее чувствительны к изопропилнорадреналину (изадрину). Бета1–адренорецепторы находятся преимущественно в сердце и сосудах; бета2 – в бронхах, желудочно-кишечном тракте; бета3 – на мембранах адипоцитов коричневой жировой ткани, в миокарде и эндотелиальных клетках сосудов. Бета3-рецепторы стали изучаться относительно недавно. Англ. фармаколог сэр Блэк Джеймс Уайт (Black James Whyte,1924-2010), амер. фармацевтический химик Элайон Гертруда Белл (Elion Gertruda Bell,1918-1999), амер. биохимик Хитчингс Джордж Герберт (Hitchings Georg Herbert,1905-1998) – Нобелевские лауреаты (1988) «за открытия, касающиеся важных принципов лекарственной терапии», разработку основ синтеза блокаторов адренергических и гистаминовых рецепторов (Блэк Дж.У.) и блокаторов синтеза нуклеиновых кислот (Элайон Г.Б. и Хитчингс Дж.Г.). Ангиотензиновые рецепторы – G-белоксопряжённые циторецепторы, общим лигандом которых является ангиотензин II. Установлено несколько подтипов ангиотензиновых рецепторов: АТ1, АТ2, АТ3, АТ4. У человека идентифицированы и изучены подтипы АТ1 и АТ2. АТ1 рецепторы локализуются преимущественно в гладких мышцах, сердце, печени, коре надпочечников, почках, лёгких, некоторых областях мозга. Большинство эффектов ангиотензина II опосредуется АТ1 рецепторами: -вазоконстрикция артерий и артериол почечных клубочков; -усиление реабсорбции натрия в проксимальных почечных канальцах; -секреция вазопрессина и эндотелина-1; -высвобождение ренина; -усиление высвобождение норадреналина из симпатических нервных окончаний; -пролиферация гладкомышечных клеток сосудов, кардиомиоцитов; -высвобождение пролактина; -ингибирование ростовых факторов. АТ2 рецепторы широко представлены в почках, в тканях мозга в период эмбрионального развития. В постнатальном периоде их концентрация падает. Стимуляция АТ2-рецепторов увеличивает выработку оксида азота как через брадикинин-зависимый, так и брадикинин-независимый механизмы, вызывает вазодилатацию, угнетает рост кардиомиоцитов и др. Эффекты воздействия на АТ2 рецепторы изучены недостаточно. Селективная блокада АТ1-рецепторов стимулирует АТ2-рецепторы. Функции АТ3-рецепторов до конца не изучены. Рецепторы АТ4 участвуют в выделении ингибитора активатора плазминогена. Ацетилхолиновые рецепторы (холинорецепторы, холинэргические рецепторы) – рецепторы клеточных мембран вегетативных ганглиев и внутренних органов, лигандом которого является ацетилхолин. Холинорецепторы состоят из нескольких субъединиц; имеют гибкую молекулу; обладают неодинаковым сродством к разным фармакологическим веществам. На этом основании выделяют М- (мускариновые) и Н- (никотиновые) холинорецепторы. Наиболее изучены никотиновые холинорецепторы. Ацетилхолиновый никотиновый рецептор является одновременно и ионным каналом, т.е. относится к группе рецепторов-каналоформеров, куда входят также ГАМК-рецепторы, глициновые и серотониновые 5НТ3 рецепторы. Ацетилхолиновый мускариновый рецептор относится к классу серпентиновых рецепторов, осуществляющих передачу сигнала через гетеротриммерные G-белки. М-холинорецепторы (mACh-R) возбуждаются помимо ацетилхолина мускарином (ядом мухомора); блокируются атропином. М1-холинорецепторы локализуются в подслизистой оболочке желудка, в вегетативных парасимпатических ганглиях, в ЦНС; контролируют процесс нейротрансмиссии. Примером селективного стимулятора М1-холинорецепторов является пирензепин. М2-холинорецепторы расположены на окончаниях постганглионарных нервных волокон, в мембранах париетальных клеток желудка, в сердце; контролируют высвобождение ацетилхолина в синаптическую щель. Селективным стимулятором М2-холинорецепторов служит бетанехол. М3- холинорецепторы локализуются в гладких мышцах, экзокринных железах. Выделены, но изучены недостаточно М4- и М5-холинорецепторы. На постсинаптической мембране в нервно-мышечном синапсе расположено до 100 миллионов холинорецепторов, из них функционируют 40-99%. В холинергическом синапсе на гладкой мышце находится около 1,8 миллиона М2-холинорецепторов, резервными являются 90-98%. Н-холинорецепторы (nACh-R) возбуждаются помимо ацетилхолина никотином, но блокируются большими дозами никотина; блокируются ганглиоблокаторами, миорелаксантами. Н-холинорецепторы избирательно возбуждаются только после блокады М-холинорецепторов. Возбуждение пресинаптических М-холинорецепторов тормозит, возбуждение Н-холинорецепторов – стимулирует высвобождение ацетилхолина. Н-холинорецепторы разделяют на нейрональные (Нн) и мышечные (Нм); включают в себя 5 белковых субъединиц (две альфа-субъединицы (α), а также β, γ, δ), окружающих ионный (натриевый, калиевый) канал и проходящих через всю толщу липидной мембраны (Харкевич Д.А.,2002). Оба типа Н-холинорецепторов стимулируют токи Na+, K+ и Ca+, но Нн состоят из α3 и β2-субъединиц, а Нм – из α1, β1, ε и δ-субъединиц. Ацетилхолин взаимодействует с α-субъединицами, что приводит к открытию канала и деполяризации постсинаптической мембраны. Альфа-суюъединица холинорецеторов имеет 7, а бета-субъединица – 4 изоформы. Бензодиазепиновые рецепторы – cпециализированные рецепторные белки мембран нейроцитов, селективно связывающие бензодиазепины. Бензодиазепиновые рецепторы входят в состав ГАМК-рецепторов, связанных с хлорными каналами. Лиганды бензодиазепиновых рецепторов - продукты деградации АТФ – аденозин, инозин, гипоксантин. Бензодиазепиновые рецепторы локализованы,главным образом, на постсинаптических мембранах нейроцитов лимбической системы, гиппокампа, гипоталамуса и коры головного мозга. Их там в 5 раз больше, чем в стволовых структурах. Брадикининовые рецепторы – В1 и В2 (ранее ВК1 и ВК2) – рецепторы, агонистами которых являются брадикинин, каллидин и Т-кинин; опосредуют сокращение или расслабление гладкомышечных клеток, синтез коллагена, повышение сосудистой проницаемости, новообразование капилляров, а также синтез NO, цитопротекторное и кардиопротекторное действие. Блокатор В-рецепторов – пиридинолкарбамат (пармидин, ангинин, продектин). Стимулирует В-рецепторы квинаприл. Вазопрессиновые рецепторы – рецепторы, опосредующие действие антидиуретического гормона: вазопрессин-индуцированную вазоконстрикцию (рецепторы V1a) и всасывание воды в почках (рецепторы V2). Ванилоидные (капсаициновые) рецепторы (VR или TRPV1,2,3,4  англ. Transient Receptor Potential Vanilloid) – интеграторы ноцицептивных стимулов; нейрорецепторы, локализованные на большинстве афферентных тонких немиелизированных С-волокнах, частично на тонких миелизированных А-дельта волокнах (подтип VR1) и в ЦНС (подтип VR2); реагируют на болевые стимулы, температуру выше +2оС, ниже +25оС и рН меньше 7,0; «интеграторы» ноцицептивных и воспалительных стимулов. Клонированы в 1997 г. Связывание с VR вызывает повышение проводимости неселективных ионных каналов (кальция, магния, калия, натрия), повышению внутриклеточного кальция и выделению нейромедиаторов и нейромодуляторов типа энкефалинов, субстанции Р и др. Эндогенные лиганды ванилоидных рецепторов – анандамид и его аналоги. Эводиамин – агонист ванилоидных рецепторов. Капсаицин и ресининферотоксин обратимо блокируют ванилоидные рецепторы афферентных С-волокон нервной системы. См. тж. Алгоген: трансмиттер боли; Ванилоиды.

Циторецепторами могут быть осевшие на поверхности клеток антитела. Боковые цепи циторецепторов, циркулирующих в крови, образуют титоксины (антитела). В каждой клетке предполагается наличие от 100 до 100 000 (102-105) циторецепторов.

Циторецепторы отличаются строением и типом передачи сигнала. Концепцию циторецепторов предложили в начале XX в. нем. врач, Нобелевский лауреат (1908) Эрлих Пауль (1854-1915) и англ. физиолог Лэнгли Джон Ньюпорт (1852-1926). «Лекарства не могут действовать, пока не свяжутся с рецепторами» (Эрлих Пауль). Англ. фармаколог Кларк Альфред Джозеф (Clark Alfred Joseph,1885-1941) сформулировал (1926-1937) основы рецепторной теории действия ЛС.