1.2.2. Механизмы действия лекарств

При взаимодействии лекарственных соединений с биосубстратом (его называют мишенью, рецептором) возникают многочисленные эффекты, так как при этом запускаются изменения биохимических и физиологических реакций во многих органах и системах. Однако все их можно свести к нескольким типовым механизмам взаимодействия лекарства и рецептора.

1. Лекарственный препарат (ксенобиотик), имея структурное сходство с метаболитом (например, медиатором), взаимодействует с рецептором, вызывает его возбуждение, имитируя действие медиатора. Препарат называют агонистом. Например, пилокарпин оказывает на М-холинорецепторы такое же действие, как эндогенный ацетилхолин. Мезатон, возбуждая адренорецепторы, действует подобно норадреналину. Быстрота и прочность связывания лекарств с определенными рецепторами обусловливается его структурой и обозначается термином аффинитет.

2. Лекарственный препарат, взаимодействуя с рецептором, не воспроизводит эффекта метаболита, но и не дает возможности метаболиту связываться с рецептором. Лекарство называют антагонистом. Например, атропин связывается с М-холинорецепторами, прекращает доступ ацетилхолина к ним, в результате действие медиатора проявиться не может. Этот эффект может использоваться в тех случаях, когда функция органа повышается из-за чрезмерной активности парасимпатической иннервации (например, при повышенном слюноотделении, препятствующем проведению операций полости рта).

3. Лекарственные препараты, действуя на рецепторы, могут сочетать свойства и агонистов, и антагонистов, в таком случае их называют агонистами-антагонистам и (частичными агонистами, частичными антагонистами). Например, налорфин является частичным антагонистом наркотического анальгетика морфина. Он снимает угнетающее влияние морфина на дыхательный центр, мало изменяя остальные его эффекты.

4. При взаимодействии с аллостерическим центром фермента лекарство вызывает конформационные изменения в структуре рецептора, в том числе и активного центра, изменяя его чувствительность к метаболитам - модулирующий эффект. Например, действие транквилизаторов бензодиазепинового ряда объясняют аллостерическим повышением чувствительности тормозных рецепторов в мембране нейронов к их медиатору - g-аминомасляной кислоте (ГАМК).

5. Лекарственные препараты могут оказывать влияние на проницаемость клеточных мембран, в результате изменяется метаболизм клетки. Например, местные анестетики, снижая проницаемость мембраны чувствительного нервного волокна для ионов натрия и калия, препятствуют образованию потенциала действия, генерации и проведению болевого импульса, вызывают местную потерю чувствительности, то есть анестезию. Изменение проницаемости мембран является основой действия сердечных гликозидов, инсулина, мочегонных и других веществ. При некоторых заболеваниях (например, при остром воспалении) проницаемость мембран значительно повышается и развивается отек тканей. Ослабить или предупредить его можно препаратами, уменьшающими проницаемость мембран, например, гормонами коры надпочечников - глюкокортикоидами, витамином С и др.

6. Действие лекарственных препаратов может реализовываться за счет освобождения метаболитов от связи с белком или другими субстратами, активации или инактивации ферментов. Например, медиаторы аллергии образуют депо в тучных клетках, где они находятся в связанном неактивном состоянии. При аллергических реакциях проницаемость мембраны тучной клетки для ионов кальция увеличивается и происходит выброс в кровь свободных медиаторов аллергии. Адреналин, эфедрин и некоторые другие препараты уменьшают проницаемость мембраны тучной клетки для кальция и тем самым препятствуют развитию аллергической реакции. Повышение активности микросомальных ферментов печени, например, фенобарбиталом, может усиливать метаболизм лекарственных препаратов, применяемых совместно с ним, в связи с чем действие препаратов снижается, и дозы их приходится увеличивать. Действие метаболитов организма, например, нейромедиаторов, можно усилить, снижая активность ферментов, разрушающих эти медиаторы. Так, антихолинэстеразные средства, блокируя холинэстеразу, способствуют стабилизации эндогенного ацетилхолина и усиливают его действие.

Вышеперечисленные варианты не исчерпывают все возможности взаимодействия лекарства с биоструктурами. Не для всех лекарств выявлен механизм действия, не всегда полностью раскрыта роль различных рецепторов в восприятии и распространении клеткой информации.