2.1.2.1.1.3. Средства, стимулирующие М- и Н-холинорецепторы (М-, Н-холиномиметики)

В эту группу входят препараты прямого действия - ацетилхолин и карбахолин (уксусный и карбаминовый эфиры холина) и непрямого - антихолинэстеразные средства.

Ацетилхолин очень быстро разрушается холинэстеразой и как лекарственное средство практически не применяется. Карбахолин более стоек (не гидролизуется истинной холинэстеразой). Его иногда используют для снижения внутриглазного давления (глаукома).

Широкое применение в медицинской практике находят антихолинэстеразные средства. Структурно похожие на ацетилхолин, эти препараты связываются с холинэстеразой. Образующийся комплекс либо медленно диссоциирует (обратимая ингибиция), либо не способен к диссоциации (необратимая ингибиция). В обоих вариантах происходит накопление эндогенного ацетилхолина (последний не гидролизуется холинэстеразой), поэтому во всех (М- и Н-) холинергических синапсах медиатор и обусловливает эффекты антихолинэстеразных средств. Возбуждение М-холинорецепторов - приводит к сужению зрачка, понижению внутриглазного давления, спазму аккомодации, повышению сократительной функции гладкой мускулатуры желудочно-кишечного тракта, бронхов, матки, мочевого пузыря, увеличению секреции желез (слюнных, пищеварительных, потовых и т.д.), урежению сердечного ритма.

Возбуждение Н-холинорецепторов приводит к облегчению проведения нервного импульса к скелетной мускулатуре и к усилению ее сократимости.

Силу и продолжительность действия антихолинэстеразных средств определяет прочность их связи с ферментом. Обратимые ингибиторы вызывают временное угнетение холинэстеразы. К ним относятся физостигмина салицилат, галантамина гидробромид (соединение третичного азота) - хорошо всасываются в желудочно-кишечном тракте, проникают через гематоэнцефалический барьер и действуют на центральную нервную систему; неостигмина метилсульфат (прозерин), амбенония хлорид (оксазил) четвертичные азотсодержащие вещества, плохо резорбирующиеся при энтеральном введении и действующие в основном периферически.

Необратимые ингибиторы - армин, фосфакол и др. (фосфорорганические соединения (ФОС) связывают холинэстеразу прочно (ковалентно). Холинэстеразная активность синапсов восстанавливается только после биосинтеза новых молекул фермента.

В медицинской практике применяется армин для лечения глаукомы. Другие соединения ФОС используются в качестве инсектицидных средств.

Антихолинэстеразные средства назначают:

1) для лечения глаукомы (кроме галантамина, который вызывает местное раздражающее действие);

2) для лечения послеоперационной атонии кишечника и мочевого пузыря; с этой целью лучше применять не проникающие в центральную систему прозерин, оксазил (четвертичные амины);

3) для лечения миастении (слабость скелетной и мимической мускулатуры в связи с нарушением нервно-мышечной передачи), вялых параличей, парезов, невритов, полиневритов;

4) при мышечных параличах, связанных с нарушением деятельности головного и спинного мозга, например, после травм, инсультов, полиомиелита; в этих случаях используют галантамин (третичный амин), проникающий в центральную нервную систему;

5) при передозировке антидеполяризующих (недеполяризующих) миорелаксантов; чаще применяется прозерин, как препарат периферического и более короткого действия.

При передозировке (отравлении) антихолинэстеразных средств развивается бронхоспазм, гиперсекреция желез, брадикардия, понос, могут возникнуть клонические судороги, сменяющиеся периодами тремора.

Обычно при этом назначают М-холиноблокаторы (атропин вводят внутривенно в больших дозах 2-4 мл 0,1% раствора). При отравлении ФОС, кроме М-холиноблокаторов, применяют реактиваторы холинэстеразы тримедоксима бромид (дипироксим) и изонитрозин - оксимы (соединения, содержащие оксимную группировку). Оксимы реагируют с ацилом фосфорной кислоты ФОС и высвобождают фермент холинэстеразу, восстанавливая ("реактивируя") его активность.