2.1.3.5.2. Транквилизаторы (анксиолитики)

Транквилизаторы - успокаивающие средства, способные устранять страх, тревогу, эмоциональное напряжение. Как правило, обладают центральным миорелаксантным и противосудорожным эффектами. В отличие от нейролептиков не имеют антипсихотической активности, практически не влияют на вегетативную нервную систему (кроме амизила), не дают экстрапирамидных расстройств. Применяются они при невротических состояниях, для снятия эмоционального напряжения, тревоги, для устранения невротических реакций при гипертонической болезни, ИБС, язвенной болезни желудка, кожных заболеваниях: препараты часто используют в анестезиологии для медикаментозной подготовки больных-к различного рода болезненным манипуляциям, в том числе и у врача-стоматолога.

Транквилизаторы по химическому строению делят на:

1) производные бензодиазепина: хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) , диазепам (сибазон, седуксен, реланиум), феназепам, оксазепам (нозепам, тазепам), медазепам (мезапам, рудотель), мидазолам (дормикум),

2) препараты разных химических групп: мепротан, бенактизин (амизил), фенибут, мебикар, бензоклидин (оксилидин).

Механизм действия транквилизаторов связан с угнетением структур мозга (лимбической системы, гипоталамуса, ретикулярной формации ствола мозга, таламических ядер), ответственных за регуляцию эмоциональных реакций. В настоящее время хорошо изучен механизм действия производных бензодиазепина.

В мозге были найдены "бензодиазепиновые" рецепторы, тесно связанные с рецепторами g-аминомасляной кислоты (ГАМК). ГАМК - универсальный тормозной нейромедиатор, реализующий свои функции через открытие в мембране нейрона каналов для иона хлора. Возбуждение бензодиазепиновых рецепторов активирует ГАМК- рецепторы, что способствует раскрытию хлорных каналов и торможению нейронов центральной нервной системы. Бензодиазепины усиливают ГАМКергическое торможение на всех уровнях ЦНС.

Выделено несколько подтипов бензодиазепиновых рецепторов, расположенных на мембране нейронов структур мозга, регулирующих эмоциональное состояние человека (лимбическая система, гипоталамус, ядра таламуса, спинной мозг). Поэтому бензодиазепины обладают разносторонней активностью: анксиолитической ("противотревожной" - снятие страха, тревоги, напряжения), седативной, гипнотической, миорелаксантной и противосудорожной.

Анксиолитическое действие связано в основном с влиянием препаратов на бензодиазепиновые рецепторы миндалевидного комплекса лимбической системы. Этот эффект присущ всем препаратам, но особенно - феназепаму, диазепаму (сибазон, седуксен), хлордиазепоксиду (хлозепид, элениум).

Седативный (успокаивающий) эффект связан с действием препаратов на другой тип бензодиазепиновых рецепторов, локализованных в ретикулярной формации ствола мозга, неспецифических ядрах таламуса. Наиболее выражен этот эффект у феназепама, диазепама, лоразепама, но мало проявляется у мезапама, мидазолама. Седация усиливается с увеличением дозы препаратов и при длительном лечении. Тип рецепторов, локализованных в гиппокампе, обеспечивает противосудорожный эффект бензодиазепинов. Диазепам, клоназепам, нитразепам являются ведущими средствами противосудорожной терапии. Через свои рецепторы вставочных нейронов спинного мозга бензодиазепины снижают тонус скелетной мускулатуры, их относят к центральным миорелаксантам (в отличие от курареподобных средств - тубокурарин и другие - периферического действия, блокирующих нервно-мышечные синапсы). Умеренное миорелаксантное действие бензодиазепинов является положительным свойством, так как снижает настороженность, тревогу, помогает снять нервное беспокойство, как правило, сопровождающееся мышечным напряжением. Миорелаксация хорошо выражена у диазепама (сибазона, седуксена), слабо проявляется у оксазепама, медазепама. Вместе с тем глубокая миорелаксация не всегда желательна, поскольку может помешать инициативности, вниманию, принятию активных решений.

Гипнотический эффект обусловливает быстрое наступление сна, увеличивает его продолжительность и удлиняет действие средств, угнетающих центральную нервную систему. Наиболее выраженным снотворным эффектом обладают нитразепам, диазепам, феназепам.

Учитывая локализацию и функциональную значимость бензодиазепиновых рецепторов, в дальнейшем, вероятно, удастся создать вещества с высокоизбирательным действием на определенный тип рецепторов с меньшим количеством осложнений. Седативный, анксиолитический, снотворный эффекты транквилизаторов способствуют потенцированию и пролонгированию действия наркотических анальгетиков, общих и местных анестетиков; поэтому они широко используется в анестезиологической практике.

Применение транквилизаторов:

1) неврозы, неврозоподобные состояния, психосоматические нарушения (при гипертонической болезни, стенокардии, аритмиях, язвенной болезни, кожных заболеваниях), сопровождающиеся раздражительностью, зудом и т.д.;

2) премедикация и атаральгезия (в сочетании с наркотическими анальгетиками и другими средствами) в анестезиологии;

3) предупреждение и снятие судорожного статуса - диазепам, клоназепам, феназепам, нитразепам;

4) спастические состояния скелетной мускулатуры (при поражениях головного и спинного мозга), гиперкинезия; 5) абстиненция при алкоголизме и наркомании.

Бензодиазепины отличаются по фармакокинетическим характеристикам. Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид (хлозепид, элениум) имеют высокую растворимость в жирах, поэтому быстро и хорошо всасываются, в отличие от оксазепама (нозепам, тазепам), который малорастворим в жирах. Большинство транквилизаторов, разрушаясь (окисляясь) в печени, образуют активные метаболиты. Таким метаболитом, общим для многих бензодиазепинов (хлордиазепоксид, диазепам), является десметил-диазепам, циркулирующий в организме более 65 ч. Его образование обусловливает, особенно при многократном применении, кумуляцию препарата. пролонгирование эффекта и явления последействия. Некоторые транквилизаторы дают неактивные метаболиты (конъюгаты), такие препараты (мидазолам) действуют коротко и без явлений последействия. К бензодиазепинам при частом применении развивается привыкание и лекарственная зависимость (психическая и физическая). Длительный прием ведет к снижению краткосрочной памяти, процессов восприятия, способности переработки информации и принятия решений; возможна сонливость, головокружение, нарушение половой потенции, заторможенность. Транквилизаторы нельзя назначать водителям транспорта, диспетчерам и другим лицам, которые по роду своей деятельности должны обладать быстрой реакций. После многократного применения часто возникает "синдром отмены" (нарушение сна, раздражительность, иногда судороги). Транквилизаторы не совместимы с алкоголем, который потенцирует их действие. Иногда возникает парадоксальная реакция (возбуждение, агрессия).

Диазепам (сибазон, седуксен), хлордиазепоксид (хлозепид) широко используются для снятия страха, волнения, напряжения, усиления действия болеутоляющих средств, повышения выносливости к боли. Сибазон, при хорошо выраженном седативном, снотворном мышечно-релаксирующем и противосудорожном действии, практически не влияет на сердечно-сосудистую

систему, дыхание и широко используется для "сбалансированной анестезии" (атаральгезии) в сочетании с мощными анальгетиками, нейролептиками и закисью азота. Вызывает ретроградную амнезию.

В последние годы широко используют отечественный транквилизатор феназепам с выраженным успокаивающим, анксиолитическим и миорелаксантным эффектами.

Мидазолам (дормикум) действует коротко, обладает анксиолитическим, успокаивающим, миорелаксантным и противосудорожным свойствами. В печени конъюгирует с глюкуроновой кислотой (не дает активных метаболитов) и быстро выделяется. Назначают при бессоннице, особенно при нарушениях засыпания.

Мидазолам широко применяется в анестезиологии для премедикации. особенно в стоматологии. Хорошо переносится, но может вызвать амнезию, сонливость.

Мепротан (производное пропандиола) - один из первых транквилизаторов, но ввиду малой активности, развития привыкания и лекарственной зависимости в настоящее время почти не применяется.

Бенактизин (амизил) - производное дифенилметана - центральный М-холиноблокатор, обладает выраженной анксиолитической. психоседативной, противосудорожной активностью, подавляет кашлевой рефлекс. Достаточно также выражено местноанестезирующее и периферическое холинолитическое действие (уменьшает секрецию, расслабляет гладкую мускулатуру, снимает вагусный эффект на сердце, расширяет зрачок). Усиливает действие наркотических анальгетиков, наркозных, снотворных и местноанестезирующих средств; применяется также для лечения неврозов, экстрапирамидных расстройств, как спазмолитическое средство (при язвенной болезни желудка, спастических коликах и т.д.), для расширения зрачка (при исследовании глазного дна). Побочные эффекты амизила в основном связаны с его периферической М-холинолитической активностью (тахикардия, сухость полости рта, расширение зрачка, светобоязнь, атония кишечника).

Мебикар обладает транквилизирующим действием без миорелаксации и снижения работоспособности, усиливает эффект снотворных; может использоваться для снятия страха, волнения, напряжения.

Фенибут (фенильное производное ГАМК) хорошо проходит гематоэнцефалический барьер, обладает успокаивающим (без миорелаксации) действием, снимает страх, тревогу, улучшает сон, усиливает эффект наркозных и снотворных препаратов. Его особенностью является антигипоксическое влияние на метаболические и энергетические процессы в центральной нервной системе с повышением синтеза белка. Может использоваться для премедикации перед хирургическим вмешательством, а также в комплексной терапии многих хронических заболеваний полости рта, сопровождающихся изменением эмоционального статуса.