2.12.3. Синтетические антибактериальные средства

Первые синтетические, избирательно действующие антибактериальные средства появились раньше, чем антибиотики. Их создание - заслуга великого немецкого ученого, химика по профессии, Пауля Эрлиха. Изучая окрашивание различных животных тканей, он обнаружил, что определенные красители окрашивают только какую-то одну ткань. Это привело его к выводу, что должны быть и такие красители, которые будут избирательно окрашивать только микроорганизмы, убивая их, и не затрагивая при этом другие ткани. Если их найти, откроется новый путь борьбы с инфекциями - больному введут лекарство, отыскивающее среди человеческих микробные клетки и поражающее их.

В результате многолетней работы П. Эрлих получил-таки вещество, убивающее микроорганизмы при сравнительно малой токсичности, то есть при слабом влиянии на клетки организма. Им оказалось 606-е (из числа испытанных) соединение - производное мышьяка. Назвали его сальварсан, от латинского сальваре - спасать и арсеникум - мышьяк. Оно обладало выраженной активностью против трипаносомы, возбудителя сонной болезни. Это было не только рождение нового препарата, это было рождение химиотерапии.

В 1906 году немецкие ученые Шаудин и Гофман открыли возбудителя сифилиса - бледную спирохету (трепонему), названную "бледным чудовищем". Испытание сальварсана на кроликах зараженных сифилисом, снова приносит успех, препарат убивал спирохет и излечивал кроликов. За эти выдающиеся достижения в 1908 году П. Эрлиху была вручена Нобелевская премия.

Интересна история создания сульфаниламидных средств (сульфаниламидов).

В 1932 году акционерное общество по производству красителей И.Г. Фарбен Индустри запатентовало новый краситель пронтозил (в СССР он известен под названием красный стрептоцид). Одновременно немецкому ученому Г. Домагку, возглавлявшему одну из лабораторий фармацевтического концерна Байер, было поручено проверить это вещество на наличие антибактериальной активности. Результат оказался ошеломляющим. Мыши, зараженные стрептококками - возбудителями тяжелых ангин, воспаления легких, горячки рожениц, не погибали, даже если им вводили 10-кратную, смертельную дозу микробов. Так случилось, что первое испытание своего препарата на людях Домагк провел на собственной дочери. Девочка уколола палец и с заражением крови попала в больницу. Все старания врачей были безуспешными, девочка умирала, и Домагк встал перед страшным выбором. Он выбрал пронтозил и спас своего ребенка. В феврале 1935 года Домагк опубликовал статью "Вклад в химиотерапию бактериальных инфекций", чуть позже сделал доклад на Королевском медицинском обществе в Англии. Открытие было по достоинству оценено, и в 1939 году ученый получил Нобелевскую премию.

Дальнейшее развитие история пронтозила получила в институте Пастера во Франции. Было установлено, что пронтозил не действует на микроорганизмы в пробирке, а активность приобретает в организме, где из него образуется сульфаниламид (в нашей стране известен как белый стрептоцид). Именно сульфаниламид способен избирательно поражать микроорганизмы, именно он спас дочь Домагка и мог бы спасти десятки тысяч больных, если бы врачи знали о нем, о его чудодейственных свойствах. Но... знали о нем только химики, причем уже почти 20 лет. В 1908 году венский студент П. Гельмо в поисках исходных соединений для создания устойчивых красителей синтезировал сульфаниламид. И никто не догадывался, что началась новая эпоха в лечении бактериальных инфекций.

Белый стрептоцид стал родоначальником многочисленной группы химиопрепаратов, названных сульфаниламидами. В настоящее время имеется мощный и разнообразный арсенал антибактериальных сульфаниламидных средств, однако интерес к ним постепенно падает, о чем мы скажем немного позже.

Сульфаниламидные препараты действуют бактериостатически, то есть останавливают рост и развитие болезнетворных бактерий. В чем же заключается механизм их действия? Для роста клеток, в том числе бактериальных, необходима фолиевая кислота, которая участвует в образовании нуклеиновых кислот (РНК и ДНК). Многие бактерии синтезируют собственную фолиевую кислоту из парааминобензойной кислоты (ПАБК). Сульфаниламиды по своей структуре настолько сходны с ПАБК, что поглощаются бактериями. В то же время настолько отличаются от нее, что не дают возможности произвести синтез фолиевой кислоты (рисунок 2.12.2). В результате такого "обмана" бактерии остаются без фолиевой кислоты и перестают размножаться. Человек, в отличие от бактерий, не синтезирует фолиевую кислоту, а использует готовую, поступающую с пищей. Поэтому его клетки сульфаниламидами не повреждаются.

Внедрение недорогих и достаточно эффективных сульфаниламидов, казалось, навсегда решило проблему лечения инфекционных заболеваний. Однако этого не случилось. В чем же причина? У сульфаниламидов есть два существенных недостатка. Во-первых, ограниченный спектр действия, который к тому же постоянно сужается из-за развития устойчивых форм микроорганизмов. Повальное увлечение сульфаниламидами привело к тому, что даже среди поначалу чувствительных к ним бактерий появляются устойчивые особи, последующие поколения которых не поддаются лечению этими лекарствами. Вторая причина - побочные действия, число которых увеличивалось по мере расширения применения сульфаниламидов. Наиболее серьезными побочными реакциями являются аллергические, которые проявляются сыпью, лихорадочным состоянием и рядом других осложнений. Кроме того, применение сульфаниламидов может привести к изменению качества и количества мочи. Возможны также нарушения клеточного состава крови, кроветворения, угнетение функции центральной нервной системы, тошнота, рвота, диарея.

Эти недостатки стали причиной снижения популярности сульфаниламидов. Постепенно их стали вытеснять более эффективные и менее токсичные антибиотики. Вместе с тем, сульфаниламидные препараты до сих пор находят применение при инфекциях дыхательных путей, инфекциях желудочно-кишечного и мочеполового тракта, при раневых инфекциях и других заболеваниях. Препараты на основе серебряных солей сульфаниламидов хорошо помогают при пролежнях, ожогах, глубоких ранах и трофических язвах.

Таблица 2.12.17. Сульфаниламидные средства

Для повышения активности и уменьшения побочных действий сульфаниламиды применяют в комбинации с другими антибактериальными средствами. Самой известной такой комбинацией является ко-тримоксазол - сочетание сульфаметоксазола и триметоприма в соотношении 5:1. Сочетание этих двух антибактериальных лекарств позволяет, во-первых, уменьшить дозу каждого из них и, во-вторых, расширить спектр действия препарата за счет второго компонента.

Таблица 2.12.18. Препараты ко-тримоксазола

Сравнительно новой группой синтетических противомикробных средств являются фторхинолоны. Оксихинолины и хинолоны первого поколения (налидиксовая кислота, оксолиновая кислота, нитроксолин, циноксацин) очень быстро выводятся из организма почками, поэтому практически лишены системного антибактериального действия. Их основным показанием к применению являются инфекции мочевыводящих путей. Первый препарат этой группы - налидиксовая кислота - применяется с 1963 года.

Впоследствии на основе налидиксовой кислоты были получены новые синтетические производные, содержащие фтор. Эти соединения назвали фторхинолоны. Они обладают бактерицидной активностью в отношении большого количества грамположительных и грамотрицательных бактерий, механизм которой заключается в блокировании синтеза бактериальной ДНК, необходимой для размножения бактерий. Эти средства применяют при инфекциях мочевыводящих путей, инфекциях костей, суставов и мягких тканей, инфекциях дыхательных путей, при поносе инфекционной природы, а также при болезнях, передающихся половым путем (гонорея, хламидиоз и другие). Фторхинолоны имеют низкую токсичность, но могут вызывать тошноту, рвоту, понос, головную боль, бессонницу, повышать чувствительность к ультрафиолетовым лучам, нарушать образование и функционирование хрящевой ткани.

Таблица 2.12.19. Фторхинолоны

Помимо сульфаниламидов, хинолонов и фторхинолонов имеется ряд других синтетических противомикробных средств, механизм действия которых до конца не выяснен. Многие из них относятся к группе так называемых имидазолов. Они содержат в молекуле общую для всех этих соединений группировку (имидазольное кольцо) и в их принятых названиях присутствует корень "азол" - метронидазол, тинидазол, клотримазол, орнидазол, секнидазол. Характерной особенностью этих соединений является сочетание антибактериального и противогрибкового действия с активностью в отношении простейших. Поэтому по преобладанию какого-либо действия некоторые лекарства этой группы можно отнести к антибактериальным, другие - к противогрибковым, а третьи - к противопротозойным.

В отдельную группу выделяют также синтетические противотуберкулезные средства - аминосалициловая кислота, изониазид, этамбутол, этионамид, пиразинамид и другие. Они избирательно останавливают рост туберкулезных палочек и мало или совсем не влияют на развитие других микроорганизмов.

Таблица 2.12.20. Другие синтетические антибактериальные средства